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di Gloria Bedini matricola S57268
Professor Alberto Clivio
Anno accademico 2010-2011
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANOFACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE in BIOCHIMICA CLINICA
INFLAMMOSOMA NLRP3: INFLAMMOSOMA NLRP3: IL BUONO, IL BRUTTO & IL BUONO, IL BRUTTO &
IL CATTIVOIL CATTIVO
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UNA PICCOLA INTRODUZIONE…UNA PICCOLA INTRODUZIONE…
NEL PATHWAY DI NEL PATHWAY DI SEGNALAZIONE DEL SISTEMA SEGNALAZIONE DEL SISTEMA
IMMUNITARIO INNATOIMMUNITARIO INNATO
il riconoscimento delle molecole è legato a recettori di membrana direttamente codificati dal genoma
PRRsPRRs = TLR, NLRs e RLHs sono vere e proprie sentinelle nei confronti di segnali di pericolo extra/intra-cellulari PAMPs: LPS (TLR4), frammenti peptidoglicano (NOD1); DAMPs (molecole rilasciate da cellule necrotiche)
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INLFAMMOSOMA NLRP3: INLFAMMOSOMA NLRP3: STRUTTURASTRUTTURA
complesso di attivazione delle caspasi
CIAS1 gene NALP3, CRYOPYRINA intracellulare INFLAMMOSOMAINFLAMMOSOMA
NALP3 è mantenuto inattivo nel citoplasma e può essere attivato da diversi agenti patogeni (ex RNA batterico, LRR domain) o molecole associate (ATP, NACHT domain)
NALP3 contiene ripetizioni C-term ricche in leu utilizzate come sensori riconoscimento componenti patogene
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THE GOOD, …THE GOOD, …
5 proteine adattatrici dell’inflammosoma, rispondendo a stimoli differenti, portano all’attivazione di IL-1: NLRP1, NLRC4, NLRP3, AIM2, RIG-I;
maggiormente caratterizzato:
NLRP3 NLRP3
Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1
attivato da numerosi stimoli, necessita di un efflusso di K+ per la sua piena attivazione. Le ROS di origine mitocondriale sono inoltre ulteriori attivatori di questo recettore. Inibizione data da POPs, serpine, IL-1Ra
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mutazioni missenso nel gene CIAS1gene CIAS1 (NACHT (NACHT
domain)domain) portano a forme aberranti di NLRP3 : MWS, NOMID/CINCA;
sostituzioni nucleotidiche o
mutazioni missenso gene MEFVgene MEFV portano ad una forma prematura della proteina PYRIN
regolatrice dell’attivazione di IL-1
(inibitore IL-1/ caspasi): FMF
secrezione abnorme di IL-1(forma matura) in assenza di qualsiasi
stimolo esterno
…
… T
HE B
AD
: mala
ttie
TH
E B
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: mala
ttie
monogenich
e a
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monogenich
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mato
rie …
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mato
rie …
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… … THE UGLY: malattie THE UGLY: malattie legate all’attività di legate all’attività di
NLRP3NLRP3l’inflammosoma NLRP3 emerge sempre più come sensore capace di captare segnali di stress cellulare e metaboliti considerati pericolosi dal
nostro organismo: è implicato nello sviluppo di malattie quali
1. GOTTAGOTTA malattia auto-infiammatoria causata dalla deposizione in vari tessuti di cristalli di monosodio urato (MSU), capaci di attivare direttamente NLRP3. L’acido urico è normalmente prodotto alla fine del pathway di degradazione delle purine; la iper-produzione di tale molecola rappresenta il principale fattore di rischio della gotta.
2. DIABETE DI TIPO IIDIABETE DI TIPO II IL-1 potrebbe giocare un ruolo fondamentale nella perdita di massa delle celle del pancreas durante il corso del diabete di tipo II; il relativo bilancio fra IL-1 e l’endogeno IL-1Ra potrebbe regolare il processo di infiammazione che accompagna questo tipo di malattia. E’ stato dimostrato che pazienti che ricevono antagonisti di IL-1 aumentano il controllo della glicemia e della massa delle cellule . Inoltre, molti marcatori del diabete sono attivatori di NLRP3 (acidi grassi saturi).
3. OBESITA’ indotta dalla resistenza all’insulinaOBESITA’ indotta dalla resistenza all’insulina NLRP3 inflammosoma è un importante regolatore della differenziazione degli adipocoti e della sensibilità all’insulina.
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4. CANCROCANCRO IL-1, come la citochina pro-infiammatoria TNF, è spesso associata alla progressione tumorale. E’ stato dimostrato che linee cellulari tumorali trattate con IL-1 presentano una diminuzione nella crescita e spesso sono soggette al fenomeno di regressione. NRLP3 inflammosoma, ed il successivo innesco delle cellule T da parte di IL-1, rappresentano passaggi critici per l’eradicazione immunologica dei tumori a seguito del trattamento chemioterapico. Alti livelli di IL-1 nel micro-ambiente tumorale spesso correlano con prognosi infausta; questa citochina è secreta sia dalle cellule del sistema immunitario innato che dalle cellule tumorali aumentati livelli di invasione e crescita cellulare sono dettati dunque da questa condizione. Inoltre, anche alcuni oncogeni come Ras inducono l’espressione di IL-1.
SNPs in CIAS1, che portano ad un aumento nell’espressione della proteina NRLP3, sono indice di suscettibilità alla malattia di Crohn; questa struttura potrebbe quindi giocare un ruolo protettivo nelle malattie infiammatorie dell’intestino.
malattia di Alzheimer
malaria
suscettibilità ipertensione
altre patologie
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