4/18/2012

1

Hôïp chaát dò voøng

1. ðịnh nghĩa

những hợp chất vòng ñược tạo thành không những do các

nguyên tử carbon mà còn có các nguyên tố khác như N, O, S,

B, Al, Si, P, Au, Cu, … nhưng phổ biến và quan trọng hơn là

các dị tố N, O, S.

2. Phân loại

- Dị vòng không thơm: no hoặc chưa no

- Dị vòng thơm : cấu trúc ñiện tử phù hợp Huckel (4n+2) eЛ.

Dị vòng 5,6,7 cạnh 1 dị tố Dị vòng 5,6,7 cạnh 2 dị tố

* furan, thiophen, pyrrol …

* ngưng tụ với benzen: benzofuran

* 2 dị tố giống nhau: pyrazol ...

* 2 dị tố khác nhau: oxazol, thiazol.

* Ngưng tụ với benzen: benzothiazol.

4/18/2012

2

3. Danh pháp

3.1. Danh pháp thông thường

xuất phát từ nguồn gốc và tính chất của hợp chất.

không phản ánh cấu trúc phân tử nhưng trở thành phổ biến như

1 quy ước của hệ thống danh pháp IUPAC.

N

H

O SN

N

H

N

N

H

N

H

NNO

Pyrrol Furan Thiofen Pyrazol Imidazol Furazan Pyrroldin

N NN

N

N

N

N

O NH

NH

HN

O

HN

Pyridin Pyridazin Pyrimidin Pyrazin -Pyran Piperidin Piperazin Morpholin

N

H

N HN

N

H

N

N N

N

H

N

Indol Isoindol Indazol Purin Indolizin

NN

N

N

N

NN

NN

Quinolin Isoquinolin Quinazolin Pteridin Quinolizin

NH

N

NN

O

Chroman

NH

S

Carbazol Phenazin Phenothiazin Phenanthridin

α

4/18/2012

3

3.2. Danh pháp hệ thống- Danh pháp Hantzsh-Widman

* Tiếp ñầu ngữ các dị tố: Oxy : Oxa

Lưu hùynh: Thia

Nitơ: Aza

* Tên phần thân các vòng ñơn:

Tên dị vòng = tiếp ñầu ngữ (dị tố) + thân (khung, ñộ lớn vòng)

ðộ lớn

của vòng

Vòng không có N Vòng có N

Vòng chưa no Vòng no Vòng chưa no Vòng no

3

4

5

6

7

8

iren

et

ol

in

epin

ocin

iran

etan

olan

inan

epan

ocan

irin

et

ol

in

epin

ocin

iridin

etidin

olidin

perhydro

perhydro

perhydro

Nguyên tắc ñánh số:

- nhiều dị tố: ñánh số ưu tiên theo thứ tự O > S > N > P

- ñánh số vòng từ dị tố sao cho tổng số vị trí nhỏ nhất.

* Khi vòng có số nối ñôi cực ñại ñược no hóa dần thì vị trí nguyên tố bão hòa ñược gọi với tiếp ñầu ngữ H kèm theo tên

của dị vòng chưa no (với số nối ñôi cực ñại) tương ứng.

S O

N

N

SNN

NO

O

O NH

1

2

43

1

31

2

Thieren Oxiran 1,3-Diazet 1,2-Oxazetidin

1,3-Dioxolan 1,2,4-Triazin Thiepan

1

HN

O

N

1H-Azirin 2H-1,3-Oxazin

N

3H-Azepin

1

2

3

4/18/2012

4

3.3. Danh pháp hệ thống vòng ngưng tụ

Nguyên tắc gọi tên:

* Thành phần thứ 2: là tiếp ñầu ngữ của thành phần cơ sở

Tên = tên dị vòng + “o” Một số ngoại lệ về tiếp ñầu ngữ

Ví dụ: pyrazin → pyrazino

pyrrol → pyrrolo

thiazol → thiazolo

oxazol → oxazolo

Tên dị vòng Tiếp ñầu ngữ

Furan

Imidazol

Isoquinolin

Pyridin

Quinolin

Thiophen

Furo

Imidazo

Isoquino

Pyrido

Quino

Thieno

N

N

Pyrrolo[1,2-a]pyrimidin

Thành phần thứ 2 Thành phần cơ sở

* Thành phần cơ sở:

Chọn theo thứ tự sau:

- Chọn dị vòng chứa nitơ (nếu không có N thì theo thứ tự)

- Chọn vòng ngưng tụ có nhiều vòng hoặc vòng lớn hơn.

- Chọn vòng có nhiều dị tố và ưu tiên theo thứ tự.

- Các vòng cùng dị tố và ñộ lớn thì ưu tiên cách ñánh số nhỏ hơn.

Ví dụ:

N

ON

N

ON

N

Imidazo Oxazol

1

23

ba

+

Imidazo[2,1-b]oxazol

NN

NN

N

NN

+

Imidazo[1,5-b]pyridazin Imidazo Pyridazin

12

3

45

a

b

N

HNO

NN

HNO

N

Oxazol Pyrazolo

1

23

b

a+

1H -Pyrazolo[4,3-d]oxazol

c

d4

N

NN

NN

NN

N

+

Pyrazino[2,3-d]pyridazin Pyridazin Pyrazino

a

b c

d

1

2

34

5

4/18/2012

5

ðánh số trên dị vòng ngưng tụ

- Xuất phát từ nguyên tử cạnh nguyên tử ñầu cầu theo chiều sao

cho các dị tố có số nhỏ nhất.

- Nếu không thỏa mãn thì dị tố ưu tiên ñược ñánh số bé nhất.

Ví dụ:

N

HNO

NN

HNO

N

Oxazol Pyrazolo

1

23

b

a+

1H -Pyrazolo[4,3-d]oxazol

c

d4

N

NN

NN

NN

N

+

Pyrazino[2,3-d]pyridazin Pyridazin Pyrazino

a

b c

d

12

341

2

345

6

78

1

2

34

5

6

N

N

N

N

N

N

NN

N+

Imidazo[1,2-b]-1,2,4-triazin Imidazo 1,2,4-triazin

1

2

3

4

5 a

b

12

345

6

7 8

5

4H-Imidazo[4,5-d]thiazol

Imidazo[2,1-b]thiazol

Furo[3,4-c]cinnolin

5H-Pyrido[2,3-d]-o-oxazin

4/18/2012

6

3.4. Danh pháp thế

Xem hợp chất dị vòng là các hydrocarbon trong ñó 1 hay nhiều

nguyên tử carbon ñược thay thế bởi các nguyên tố khác.

N N

NO

12

3

45

6

7

Azabenzen 1,3-Diazabenzen 7-Oxabicyclo[2,2,1]-2,5-heptadien

Hôïp chaát dò voøng 5 caïnh 1 dò toáCác dị vòng 5 cạnh 1 dị tố thông dụng

Xét Pyrrol

ðôi ñiện tử tự do trên N tham gia liên hợp 4n + 2 = 6 e → thơm

ðôi ñiện tử không linh ñộng → không có tính base, có tính acid

Năng lượng thơm hóa Furan 16,2 kcal.mol-1

Pyrrol 21,6 kcal.mol-1

Thiophen: 29,1 kcal.mol-1

Benzen 35,9 kcal.mol-1

Tính thơm: Furan < Pyrrol < Thiophen < Benzen

O NH

S

Furan PyrrolThiophen

4/18/2012

7

Furan, Pyrrol, Thiophen không thể hiện tính chất của ether,

amin và sulfur.

Các dị vòng thơm 5 cạnh thể hiện tính chất hydrocarbon thơm

- thế ái ñiện tử: NO2 hóa, SO3H hóa, X2 hóa, Fiedel-Crafts …

Thế ái ñiện tử vào dị vòng thơm 5 cạnh: ưu tiên vị trí 2.

Mỗi dị vòng thơm có những ñiều kiện phản ứng thế ái ñiện tử

khác nhau.

Khả năng thế ái ñiện tử theo thứ tự

pyrrol > furan > thiophen > benzen

X

X

X

E+

E

H

E

H

X

X

E

H

E

H

X

E

H

X

E

X E

Furan

Chất lỏng không màu, ts 31oC, không tan/ H2O, tan

tốt/alcol, ether.

1. Tổng hợp

Dehydrat hóa 1,4-dicarbonyl

Ngưng tụ α-halogenoceton với β-cetoester

2. Tính chất hóa học

Tính thơm yếu, thể hiện tính chất của 1,3-dien.

C

O O

C R'R C

OH OH

C R'R

OR'R + 2H2O

C

Cl

OR

OC

COOC2H5

R'

+

OR'

COOC2H5R

+ H2O + HCl

O1

2

34

5 α

βα’

β’

4/18/2012

8

O+ 2H2

xt

O

O O

O

O

+ O

O

O

O

- H y d r o h o ùa t a ï o T H F ( t e t r a h y d r o f u r a n )

- P h a ûn ö ù n g D i e l s - A ld e r

- P h a ûn ö ù n g t h e á a ùi ñ i e än t ö û

O

Pyridin. SO3

CH3COONa

HgCl2

O Cl

O NO2

O SO3H

O COCH3

O HgCl

+ HCl

+ CH3COOH

+ Pyridin

+ CH3COOH

+ HCl

Cl2

CH3COONO2

(CH 3CO)2O

3. Dẫn xuất của furan

* Furfural: furan-2-aldehyd

- Hóa tính

ðịnh tính anilin

* Một số thuốc có chứa furan

(C5H8O4)nH2O, H

+ CHO

(CHOH)3

CH2OH

-3H2O

O CHO

O CHO

HNO3, H2SO4

(CH3CO)2O

KOH (ñ ñ)

H2N-HN-C-NH2

O (S)

O CHOO2N

O CH2OH O COOH

O CH=N-HN-C-NH2

O (S)

+

Ph-NH2

O CHO

+O

NH2 CHOPh+ PhNH2, + HCl

-H2O

PhN N

H

H OH Ph

Cl

O CH=NO2N NH

O

O

O CH=NNHCONH2O2N

Nitrofurantoin Nitrofurazon

4/18/2012

9

PyrrolChất lỏng, ts 130 oC, ít tan /H2O, tan tốt trong

alcol, benzen, ether, mùi giống như CHCl3.

Cặp ñiện tử tham gia liên hợp nhân thơm → tính base giảm.

Khi bị mất proton H+, pyrrol bền hơn do cộng hưởng → tính acid.

1. Tổng hợp vòng pyrrol

- Phương pháp Knorr

- Từ acetylen, aldehyd formic và amoniac (amin bậc 1)

N N N N N N

C

O O

C R'R C

OH OH

C R'R

NR'R + 2H2O

HN

H

R"

R"

N

H

HC CH + 2HCHOCu2Cl2

HOH2C-C C-CH2OHNH3, p

N

H

α

β

αβ

2. Hóa tính

- Tính acid-base: pyrrol có tính acid yếu.

- Phản ứng thế ái ñiện tử

Như furan, thiophen phản ứng thế ái ñiện tử chủ yếu xảy ra ở vị trí 2, có thể nitro hóa bằng HNO3/ (CH3CO)2O, sulfonic hóa

bằng SO3/ pyridin …

N

H

KOH

RMgBr

N

K

N

MgBr

-H2O

-RH

N

K

CO2

RCOCl

to, p N

H

N

C

COOK

R O

to

N

H

C

O

R

4/18/2012

10

- Phản ứng cộng: dễ tham gia

N

H

SO2Cl2

HCON(CH3)2

CHCl3 , 3KOH

[C6H5N N]+Cl

-

I2/KI

POCl3

N

H

Cl

N

H

CHO

N

H

CHO

N

H

N=N-C6H5

N

H

I

II

I

+ HN(CH3)2

+ 3KCl + 2H2O

+ HCl

+ SO2 + HCl

+ HI

N

H

2[H]

N

H

2[H]

N

H

3-pyrrolin pyrrolidin

* Benzopyrol (Indol)

Indol có thể ñược tổng hợp theo nhiều cách

Các hợp chất có chứa nhân indol

NH

N

R2

R1ZnCl2

-NH3NH

R2

R1

Indomethacin

NH

CH2CHCOOH

NH

CH2CH2NH2

NH2

Tryptophan Serotonin

Melatonin

4/18/2012

11

Thiophen

Chất lỏng, ts 84 oC, có mùi nhẹ giống benzen,

không tan/ H2O, hỗn hòa với phần lớn DM hữu cơ.

1. Tổng hợp thiophen

- hợp chất 1,4-dicarbonyl

- β-clorovinylcarbonyl ngưng tụ với ester của acid thioglycolic.

Sα

β

α

β

C

O O

C R'R C

OH OH

C R'R

SR'R + 2H2O

H2S

C

Cl

CR1

SH

COOC2H5

+

SCOOC2H5

R2

+ H2O + HCl

CHO

R2

R1

2. Tính chất hóa học

Có tính thơm mạnh hơn furan và pyrrol.

Tham gia phản ứng thế ái ñiện tử nhưng chậm hơn so với

furan và nhanh hơn benzen.

hydro hóa có xúc tác tạo thiolan

S

NBS

HNO3/(CH3CO)2O

RCOCl/AlCl3

S

S

S

S

Br

NO2

SO3H

COR

H2SO4

S S S

2[H] 2[H]

4/18/2012

12

Dẫn chất có chứa nhân thiophen: Benzo[b]thiophen

ứng dụng trong công nghệ chất dẻo và lưu hóa cao su.

S

Sertaconazol

ZileutonRaloxifen

* Các dị vòng 5 cạnh furan, pyrrol và thiophen có thể chuyển hóa

lẫn nhau.

S

NH

ONH3

H2O

H2S NH3H2OH2S

4/18/2012

13

Dò voøng 6 caïnh 1 dò toá1. Pyridin

1. Cấu tạo: Pyridin (azin) là chất lỏng có

mùi khó chịu, ts 115 oC, tan tốt trong nước

và các dung môi hữu cơ, là dung môi cho

nhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ.

N góp thêm 1 ñiện tử tạo hệ thống vòng thơm theo Huckel.

N còn dư ñôi ñiện tử tự do, nên có tính base.

N là nhóm thế loại II (hạ hoạt), nên phản ứng thế ái ñiện tử (SE)

khó xảy ra (3,5) và phản ứng ái nhân (SN) dễ xảy ra (2,4,6)

N N N N N2

4

6

N N1

2

3

4

5

6 α

β

γ

α’

β’

2. ðiều chế

- Pyridin có trong nhựa than ñá (khoảng 0,1%)

- trùng hợp với acetylen và acid cyanhydric

- ngưng tụ từ aldehyd chưa no với NH3

- ngưng tụ β-cetoester với aldehyd và NH3-phản ứng Hantzsch

2CH2=CH-CHO + NH3-2H2O N

CH3

R

C2H5OOC

R

COOC2H5

O O

NH3

CHO

+-3H2O, -2[H]

N

R'

R R-2C2H5OH, -2CO2

R'

CH

CH

CH

CH

H CN

+

N

4/18/2012

14

Amlodipin Felodipin

Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-

1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-

dicarboxylat

3-Ethyl 5-methyl 2-(2-aminoethoxy

methyl)-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-

6-methylpyridin-3,5-dicarboxylat

3. Tính chất hóa học

3.1. Tính base: có tính base yếu

4-dimethylaminopyridin (DMAP) làm xúc tác (base) trong các phản ứng lập thể.

N

N N

CH3

I-

Pyridin clohydrat

N

H

Cl-

N-methylpyridinium iodid

N

NCH3H3C

H+

N

NCH3H3C

N

NCH3H3C

H H

4/18/2012

15

3.2. Phản ứng thế ái ñiện tử SE

- chậm và khó hơn so với benzen (vì N hạ hoạt)

- phản ứng sẽ thế ở vị trí 3 và 5

- không tham gia phản ứng Friedel-Crafts (alkyl, acyl hóa)

- halogen (clor, brom, iod) hóa pyridin ở 300 oC sẽ cho hỗn hợp

mono và di-halogeno

N

H2SO4 + KNO3

300 oC

H2SO4 + SO3

230 oC

300 oC

N

NO2

N

SO3H

N

Br

+ H2O

+ H2O

+ HBrBr2

3.3. Phản ứng thế ái nhân (SN)

- phản ứng thế xảy ra ở vị trí 2, 4 và 6.

- Các dẫn xuất pyridin cũng dễ tham gia phản ứng thế ái nhân

N

NaNH2

C4H9Li

N NH2

N C4H9

+ NaH

+ LiH

N Br

N

Cl

NH3

180-200 oC

CH3ONa

N NH2

N

OCH3

+ HBr

+ NaCl

N Cl

OH-, H2O

N OH+ Cl-

4/18/2012

16

3.4. Phản ứng oxi hóa

N

N

N

N

CH3

CH3

CH3

H2O2 30%

CH3COOH

3[O]

3[O]

3[O]

N

N

N

N

COOH

COOH

COOH

O

+ H2O

+ H2O

+ H2O

+ H2O

N

O

H2SO4N

O

NO2

HNO3

α-Picolin

β-Picolin

γ-Picolin

Acid picolic

Acid nicotinic

Acid isonicotinic

N-oxyd pyridin

3.5. Phản ứng khử

- có thể bằng H2, xúc tác, hay Na/C2H5OH, LiAlH4

* Một số chất chứa nhân pyridin

N

O

R

a

N

R

a = H2/ Ni h ay Fe/ H+ hay PCl3

N

b

NH

b

NH

b

NH

b = H2/Pd hoaëc Na/C2H5OH

N

C

O

N(CH3)2

N

CNH-NH2O

Vitamin PPDimethylnicotinamid

Isoniazid, RimifonIsonicotinhydrazid

N

OH

CH3

CH2OH

HOH2C

Vitamn B6

Pyridoxin

N

Nicotin

N

CH3

N

OCOCH

CH2OH

C6H5

CH3

Atropin

4/18/2012

17

Quinolin- benzo[b]pyridin

Quinolin là chất lỏng, ts 238 oC có trong nhựa than

ñá. Tính chất gần giống naphthalen và pyridin.

1. Tổng hợp:

- Phương pháp Skraup

- Phương pháp Friedlander

NH2

CH2OH

CHOH

CH2OH

+ + C6H5NO2

H2SO4, FeSO4

N+ C6H5NH2 + H2O

NH2

CHOCH3

CHO

+-H2O

N

CHO

CH

CH3 -H2O

N

N1 2

3

45

6

7

8

2. Hóa tính

- Phản ứng thế ái ñiện tử: giống như naphthalen, ở vị trí 5,8.

- Phản ứng thế ái nhân giống như pyridin, ở vị trí 2,4

8-hydroxyquinolin dùng trong phân tích hữu cơ cũng như tách

các ion kim loại như Al3+, Mg2+, Zn2+.

N

HNO3

H2SO4

SO3

NaNH2

H2SO4

N

NO2

N

SO3H

N NH2

8

8

2

N

NO

OM

N

O H

4/18/2012

18

3. Các alkaloid có chứa quinolin

N

N

N

Cl

NH

H3CO

NH

CHCH2CH2CH2N(C2H5)2

CHCH2CH2CH2N(C2H5)2H3C

H3C

H3CO

HO

HN

CH=CH2

H

Cloroquin

Quinin

Plasmoquin

Isoquinolin- benzo[c]pyridin

Chất lỏng, ts 243 oC mùi hăng giống với mùi của

hỗn hợp dầu hồi và benzen, hầu như không tan

trong nước, tan trong acid loãng, hỗn hòa với nhiều

dung môi hữu cơ. Tính base mạnh hơn quinolin.

1. Tổng hợp

- ðóng vòng của base Schiff trong H+ rồi khử hóa

- ðóng vòng amid trong H+

NNH2

RCHO

-H2OHC

N

R

HCl

NH

R

-4H

R

Pd

NHO

CH3

P2O5

t o N

CH3

Pd

N

CH3

N

1

2

3

45

6

7

8

4/18/2012

19

Các alkaloid có chứa khung isoquinolin

N

CH2

OCH3

OCH3

H3CO

H3CON

CH2

OCH3

OCH3

H3CO

H3CO CH3

N

HC

OCH3

OCH3

CH3

O

O

H3COO

Papaverin Laudanosin Narcotin

BerberinMorphin

2. Pyran

Pyran có 2 dạng: α-pyran và γ-pyran, cả 2

không có tính thơm. Trong thiên nhiên tồn

tại chủ yếu dưới dạng α-pyron, γ-pyron, α-

benzopyron (coumarin), γ-benzopyron.

* α-Pyran: thường gặp ở dạng

tổng hợp coumarin

Chất có chứa nhân coumarin

O O OO O

CHO

OH

(CH3CO)2O

CH3COONaO O

O O

OH

CHCH2COCH3

C6H5

Warfarin

OO

α-Pyran γ-Pyran

2H-pyran 4H-pyran

α

γ

α-Pyron α-Chromen Coumarin (2H-benzopyran-2-on)

4/18/2012

20

* γ-Pyran:

Các flavon và flavonol thường có hoạt tính sinh học.

O

O

OH

OH

OH

OH

HO

Quercetin

O

O

OH

OH

OH

HO

Kaempferol

O O O

O O O

O

O

OH

γ-Pyron γ-Chromon Flavon Flavonol

Epigallocatechin gallat

Dò voøng 5 caïnh nhieàu dò toáCác dị vòng 5 cạnh 2 dị tố

* Oxazol

1. Tổng hợp

- Ngưng tụ α-bromoceton với amid

- Ngưng tụ nitrilmandelic với aldehyd thơm

NO

NNH

NS

N

O

N

S

N

NH

Oxazol Isoxazol Thiazol Isothiazol Imidazol Pyrazol

1

2

34

5

1 1 11 1

22222

33333 44444

55555

CC6H5

H2C

O

Br

NH

CHHO

CC6H5

HC

OH

Br+ N

O

C6H5

4-Phenyloxazol

C6H5 CH

C N

OHCH C6H5

O

+N

O C6H5C6H5

2,5-Diphenyloxazol

4/18/2012

21

* Thiazol: chất lỏng không màu, ts 117 oC

- Ngưng tụ cloroacetaldehyd với thioformamid

Thiazol có trong cấu trúc một số hoạt chất sau:

HC

H2C

O

Cl

NH2

CHS

+

N

S

Thiazol

HC

H2C

O

Cl

NH2

CS

+

N

S

2-AminothiazolNH2

NH2

N

S NH SO2 NH2

Sulfathiazol

N

S

H3C

HOH2CH2C N

N

NH2

H

CH3

2Cl-

N

S

CH2OH

COOHO

N

HMeON

N

SH2N

Cefotaxim

Vitamin B1 (thiamin)

N

S CH3

COOH

ROCHN

O

CH3

Penicillin

* Imidazol

- ðun nóng glyoxal (dicarbonyl) với NH3 và aldehyd

- Ngưng tụ α-aminonitril với aldehyd thơm

Imidazol có liên kết hydro liên phân tử nên ts cao.

Một số dược phẩm có nhân imidazol

CR

C

O

O

N

NH

R

R

NH3

NH3

CH R'O+ +R R'

-3H2O

C6H5 CH

C N

NH2

CH

C6H5

O+

N

NH

C6H5C6H5

NNH NHN NHN NHN

HN N

CH2SHCH2CH2NHCNHCH3H3C

N C N

HN

NH3CO

S

O

N

OCH3

H3C CH3

Losec (Omeprazol)Tagamet (Cimetidin)Metronidazol

N

N CH3

CH2CH2OH

O2N

N

NCl

Clotrimazol

4/18/2012

22

* Pyrazol

- Ngưng tụ dẫn xuất của hydrazin với 1,3-dicarbonyl

- Cộng hợp diazoalkan với alkyn

Khung 5-pyrazolon là khung cơ bản của một số thuốc hạ nhiệt

OO

R

R

HNNH2

R'

N

N

R'

R

R

+

C C RR

N NCHR' N NCHR'

N

N

H

R'

RR

N

N

H

O N

N

C6H5

O

CH3

N

N

C6H5

O

CH3(H3C)2N

CH3 CH3

5-Pyrazolon Antipyrin Pyramidon

N

N

CF3

SO 2NH2

H3C

Celecoxib

Dò voøng 6 caïnh nhieàu dò toá

Một số hợp chất dị vòng 6 cạnh 2 dị tố

Hợp chất dị vòng thơm 6 cạnh chứa 2, 3, 4 nguyên tử N là các

diazin, triainz, tetrazin. Các chất quan trọng là pyridazin,

pyrimidin, pyrazin. Các benzodiazin là cinnolin, quinazolin,

quinoxalin.

Các dị vòng chứa O, N và S, N thường không thơm.

NN

HN

S

N

N

N

N

S

HN

O

O

NN

N

N

N

N

O

O

1,2-Diazin

Pyridazin

1,3-Diazin

Pyrimidin

1,4-Diazin

Pyrazin 1,4-Thiazin Phenothiazin

Cinnolin Quinazolin Quinoxalin 1,4-dioxan 1,4-dioxin

4/18/2012

23

Hôïp chaát dò voøng 2 dò toá Nitô

1. Pyridazin: chất lỏng, ts 207 oC, là một base yếu.

- Tổng hợp pyridazin

- Một số hoạt chất có nhân pyridazin

OO

R

R

H2N-NH2

-H2O NN

R

R

NN

1,2-Diazin

Pyridazin

NN

HN

H3C

N

O

NN

NH2

O

NO2

Minaprin Nifurprazin

2. Pyrimidin: chất rắn, tnc 22,5 oC, ts 124 oC, là base yếu.

Tổng hợp:

- Ngưng tụ ure (thioure) với 1,3-dicarbonyl

- Từ malonat và ure

Dẫn xuất của pyrimidin là acid barbituric

R=R’= C2H5 : Veronal

R = C2H5, R’ = C6H5 : Luminal

Pyrimidin có trong cấu trúc của các acid nucleic

N

N

1,3-DiazinPyrimidin

CO

OC

R

RH2N

C

NH2

S+

N

N

N

NH

S

R

R

R

R SH

-H2O

NH

NH

O

O O N

N

N

N

OH

HO OH

POCl3

N

N

Cl

Cl Cl

6H (Zn)+

H2NCOOC2H5

H2C

COOC2H5 H2N

C O-2C2H5OH

C

C

C NH

C

NH

R'

RO

O

O

N

N

OH

OH N

N

OH

OH N

N

NH2

OH

H3C

Uracil Thymin Cytosin

4/18/2012

24

3. Pyrazin:

Tổng hợp

- Ngưng tụ 2 phân tử α-aminoceton

- Ngưng tụ 1,2-diamino và 1,2-dicarbonyl

Khử hóa pyrazin ñược piperazin thuốc trị giun.

N

N

1,4-Diazin

Pyrazin

C

NH2

O

OC

H2NR

R

+N

NR

R

-2H-2H2O

N

NR

R

NH2

NH2

O

O

R

+N

N

R

-2H-2H2O

N

N

R

R R R

N

N 6H

NH

HN

Pyrazin Piperazin

N

NNH2

O

Pyrazinamid

Hôïp chaát dò voøng chöùa 2 dò toá N vaø SPhenothiazin

Tổng hợp

Các hoạt chất chứa phenothiazin

S

HN

S

HN

1

2

34

56

7

8

9 10

HN

S

HNAlCl3 hay I2

+ S

S

N

N(CH3)2(H3C)2N

Br-

Xanh metylen

S

N

R10

-CH2CHN(CH3)2

CH3

-CH2CH2CH2N(CH3)2

NN CH2CH2C

O

O

O

-CH2CHCH2N(CH3)2

CH3

Hoạt chất Công dụng R

Alimemazin Kháng histamin

Fenoverin Chống co thắt

Promazin An thần, chống nôn

PromethazinKháng histamin an

thần

4/18/2012

25

Hôïp chaát dò voøng 7 caïnh

Các hợp chất dị vòng 7 cạnh có dị tố N, O và S ñơn giản.

Các chất ứng dụng trong dược phẩm

NH

O S

1H-azepin Oxepin Thiepin

N

N

O

NH3CCH3

CH3

Dibenzepin

N

N

H3C

Cl

O

Diazepam

N

N

Cl

HN CH3

O

Clordiazepoxid

N

HN

O2N

O

Nitrazepam Oxazepam

N

HN

Cl

O

OH

chống trầm cảm

an thần, thuốc ngủ

an thần

an thần, chống co giật

an thần

Hôïp chaát dò voøng ngöng tuïPurin: Imidazo[5,4-d]pyrimidin

Purin là khung dị vòng ngưng tụ cơ bản của nhiều

hợp chất trong thiên nhiên

Một số alkaloid có nhân purin

N

N NH

N

2

3

15

6

48

9

7

N

N NH

N N

N NH

N N

N NH

N N

N NH

N

OH

HO OH

OH

HO

NH2 OH

H2N

Acid uric Xanthin Adenin Guanin

2,6,8-trihydroxypurin 2,6-dihydroxypurin 6-aminopurin 2-amino-6-hydroxypurin

HN

N N

N

O

O

CH3

N

N N

N

O

O

CH3

N

N NH

N

O

O

CH3

CH3 CH3H3CH3C

Theobromin Cafein Theophylin

3,7-dimethylxanthin 1,3,7-trimethylxanthin 1,3-dimethylxanthin

4/18/2012

26

Acid nucleic

1. ðịnh nghĩa

Acid nucleic là polyester của

acid phosphoric (H3PO4)

ñường pentose (D-(-)-ribose và D-(-)-2-Deoxyribose)

base hữu cơ (purin và pyrinmidin).

ðường

Base hữu cơ

+

ðường

Base hữu cơ

H3PO4ðường

Base hữu cơ

Phosphat

Nhiềunucleotid

Acid

nucleic

nucleosid nucleotid

4/18/2012

27

1. Phần ñường: trong acid nucleic là pentose

ðường trong ARN (Acid RiboNucleic) là D-ribose

ðường trong ADN (Acid DeoxyriboNucleic) là D-2’-deoxyribose.

CHO

H OH

H OH

CH2OH

H OH

CHO

H H

H OH

CH2OH

H OH

O OHHOH2C

OH OH

O OHHOH2C

OH

1'

3'2'

4'

5'

1'

2'3'

4'

5'

1'

2'

5'

1'

2'

5'

D-Ribose D-2'-Deoxyribose

2. Phần base hữu cơ

Có 4 base hữu cơ khác nhau trong nucleotid.

Hai có nhân purin (adenin và guanin)

Hai có nhân pyrimidin (cytosin và thymin)

Adenin, guanin, thymin và cytosin xuất hiện trong ADN,

nhưng trong ARN thymin ñược thay bằng uracil.

N

N NH

N

NH2

Adenin Guanin

HN

N NH

N

O

H2N

HN

NH

HN

NH

N

NH

O O

OOO

NH2

CH3

UracilThyminCytosin

4/18/2012

28

3. Cấu tạo nucleosid

Liên kết nucleosid tạo thành do C1 của ribose và N3 của pyrimidin.

Liên kết nucleosid tạo thành do C1 của ribose và N9 của purin.

N

NO

NH2

OHOH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

N

N N

N

NH2

OHOH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

HN

N N

N

O

H2N

OHOH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

HN

NO

O

OHOH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

Adenosin Guanosin

Cytidin Uridin

OH OH

OHOH

HN

NO

O

OHOH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

CH3

Thymidin

3

9

3 3

9

4. Cấu tạo nucleotid

Tên và cấu trúc của 4 deoxyribosenucleotid

N

NO

NH2

OO=POH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

N

N N

N

NH2

OH

OH

OO=POH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

HN

N N

N

O

OH

OH

H2N

OO=POH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

OH

OH

HN

NO

O

OO=POH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

OH

OH

CH3

2'-Deoxyadenosin 5'-phosphat 2'-Deoxyguanosin 5'-phosphat

2'-Deoxycytidin 5'-phosphat 2'-Deoxythymidin 5'-phosphat

4/18/2012

29

Tên và cấu trúc của 4 ribonucleotid

N

NO

NH2

OO=POH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

N

N N

N

NH2

OH

OH

OO=POH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

HN

N N

N

O

OH

OH

H2N

OO=POH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

OH

OH

HN

NO

O

OO=POH2C

OH

3'

1'

2'

4'5'

OH

OH

Adenosin 5'-phosphat Guanosin 5'-phosphat

Cytidin 5'-phosphat Uridin 5'-phosphat

OH OH

OHOH

5. Cấu tạo acid nucleic

Các nucleotid liên kết với nhau trong ADN và ARN bằng liên

kết ester phosphat giữa nhóm 5’-phosphat trên 1 nucleotid với

nhóm 3’-hydroxy của 1 nucleotid khác.

Kết thúc bằng một ñầu 3’-hydroxy tự do và 5’-phosphat tự do.

Phosph

atðườn

g

Base hữu

cơ

5

’

Phosph

atðườn

g

Base hữu

cơPhosph

atðườn

g

Base hữu

cơ3’

OO=POH2C

O

3'

1'

5'

OH

OO=POH2C

O

3'

1'

5'

OH

OO=POH2C

O

3'

1'

5'

OH

Base

Base

Base

4/18/2012

30

TERPENTERPENTERPENTERPEN

Ñònh nghóa & phaân loaïi

• Hydrocarbon chưa no có công thức chung (C5H8)n

• Tạo thành bằng các ñơn vị isopren liên kết với nhau ở dạng

mạch thẳng hay vòng theo nguyên tắc cộng hợp ñầu ñuôi.

nC5H8 (C5H8)n

H2C C CH

CH3

CH2n CH2 C CH

CH3

CH2

n

+

ñaàu ñuoâi ñ aà u ñ uoâi

Isopren Monoterpen

4/18/2012

31

Phân loại terpen dựa trên giá trị n:

n = 1 Hemiterpen C5H8

n = 2 Monoterpen (C5H8)2

n = 3 Sesquiterpen (C5H8)3

n = 4 Diterpen (C5H8)4

n = 6 Triterpen (C5H8)6

n = 8 Tetraterpen (C5H8)8

n = n Polyterpen (C5H8)n

Terpen trong thiên nhiên chủ yếu trong tinh dầu.

Trong tinh dầu, terpen có thêm các dẫn xuất có oxy như alcol, aldehyd, ceton và acid, gọi chung là terpenoid.

Terpenoid cấu tạo: không vòng, ñơn vòng, ña vòng.

Monoterpen (CMonoterpen (CMonoterpen (CMonoterpen (C5555HHHH8888))))2222

Có 3 loại monoterpen:

- không vòng (có 3 liên kết ñôi)

- 1 vòng (có 2 liên kết ñôi)

- 2 vòng (có 1 liên kết ñôi)

1. Monoterpen không vòng:

1

2

3

4

56

78

1

2

3

4

56

78

7-Methyl-3-methylen-1,6-octadienββββ-Myrcen

3,7-Dimethyl-1,3,7-octatrienαααα-Ocimen

4/18/2012

32

Các dẫn xuất có oxy của monoterpen không vòng

2

34

56

78

CH2OH

1

CH2OH

CH2OHOH

Geraniol Nerol Linalol Citronellol

CHO CHO

CHO

Geranial, Citral a Neral, Citral b Citronellal

Thành phần chủ yếu trong tinh dầu: hoa hồng, cam, chanh, sả, …

Citral, citronellal có nhiều trong tinh dầu sả, bạch ñàn …

CHOCHO

H3C CH3C

O

-H2O

O H+ O

- H+

O

O O

Citral A

αααα-Ionon ββββ-Ionon

Quy trình tổng hợp ionon từ citral a (geranial)

4/18/2012

33

Monoterpen 1 vòngMonoterpen 1 vòngMonoterpen 1 vòngMonoterpen 1 vòng

Monoterpen 1 vòng có khung p-cymen hoặc p-mentan, nói chung

là mentadien.

26

7

8

345

1

910

p-Mentan

Limonen αααα-Terpinen ββββ-Terpinen γγγγ-Terpinen

Một số monoterpen 1 vòng

Các dẫn xuất của monoterpen 1 vòng

* Alcol vòng no

* Alcol vòng có 1 liên kết ñôi

OH

OHOH

OH

O

Menthol Carvomenthol cis-1,8-Terpin 1,8-Cineol

OH

αααα-Terpineol ββββ-Terpineol γγγγ-Terpineol

OH

OH

4/18/2012

34

Monoterpen 2 vòngCấu tạo cơ bản của monoterpen 2 vòng có các loại vòng sau:

� Caran

� Thuyan

� Pinan

� Camphan

� Iso-Camphan

� Fenchan

� Iso-Bornilan

Trong ñó 2 dãy pinan và camphan là có nhiều ứng dụng nhất.

Caran Thuyan Pinan Camphan iso-Camphan Fenchan iso-Bornilan

Nhóm pinan:

Pinen: thành phần chủ yếu của tinh dầu thông. α-Pinen chiếm 65-

90%, β-pinen chiếm 5-20%.

Nhóm camphan:

αααα -Pinen ββββ -Pinen

O

CH3H3C

CH3

O

OH

CH3H3C

CH3

OH

Camphor Borneol

CH3H3C

CH2SO3H

O

CH2SO3HH3C

CH3

O

Acid 10-camphorsulfonic Acid 8-camphorsulfonic

4/18/2012

35

Sesquiterpen (CSesquiterpen (CSesquiterpen (CSesquiterpen (C5555HHHH8888))))3333

Guaiazulen

Khung azulen có màu xanh hay tím.

Một hợp chất azulen tiêu biểu là guaiazulen, dẫn xuất oxy của

chúng là guaiol

Azulen Guaiazulen Guaiol

OH

Diterpen (CDiterpen (CDiterpen (CDiterpen (C5555HHHH8888))))4444Có 2 loại: không vòng và vòng

Diterpen không vòng

Phytol: CTPT C20H40O, là một phần cấu trúc của vitamin E và K.

H3C∗ ∗ CH2OH

CH3 CH3 CH3 CH3

12

3711

16

Phytol [(2E),(7R,11R)-3,7,11,15-tetramethyl-2-hexadecenol]

O

O

CH3

CH3

CH3 CH3 CH3 CH3

Vitamin K1 (2-methy-3-phytyl-1,4-naphthoquinon)

O

CH3

HO

H3C

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3 CH3

αααα -Tocopherol

4/18/2012

36

Tetraterpen (CTetraterpen (CTetraterpen (CTetraterpen (C5555HHHH8888))))8888

Carotenoid: chất màu thực vật hay ñộng vật có màu vàng hay

vàng cam. Carotenoid kết hợp với H2SO4 ññ và dd SbCl3trong CHCl3 tạo màu xanh ñậm (phản ứng Carr-Price).

* Caroten

ββββ -Caroten

∗

αααα -Caroten

γγγγ -Caroten

* Licopen

* Vitamin A

Licopen

CH2OH

Vitamin A1

CH2OH

Vitamin A2

4/18/2012

37

PolyterpenPolyterpenPolyterpenPolyterpen

Cao su thiên nhiên

Cao su tổng hợp

* Cao su Buna: Buna N, Buna S

* Cao su Butyl

* Neopren

* Cao su silicon

SteroidSteroidSteroidSteroid

4/18/2012

38

* Steroid là nhóm hợp chất có cấu trúc tương tự nhau có trong

ñộng vật và thực vật.

* Steroid gồm các loại hợp chất như sterol vitamin D, acid mật,

các hormon sinh dục, hormon tuyến thượng thận, …

1

23

4

5

6

7

8 9

10

CH3

Hydrocarbon Diels

R

12

3

4

5

67

8

9

10

1112

13

14 15

1617

Cyclopentanoperhydrophenanthren

A B

CD

* ðánh số trên khung steroid

* Cấu hình, danh pháp và cấu dạng của khung steroid

Khung steroid no có nguồn gốc thiên nhiên chia làm 2 dãy:

Trên khung Cholestan

CH3

CH3

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14 15

16

17

18

19

20

21 22

23

2425

26

27

4/18/2012

39

CH3

RCH3

H

H

H H

H

CH3

RCH3

H

H

H H

H

CH3

HH

H

H

CH3 R

12

3 5

8910

13

14

17

R

H

CH3

H

H

H

CH3

2

1

3

5

8910

13

14

17

ee

aa

ββββ

ααααββββ

αααα

123 5

8

9

10

1314

17

Cholestan Coprostan

A/B trans A/B cis

B/C trans B/C trans

C/D trans C/D trans

Dãy 5α (normal) Dãy 5β (allo)

Một số steroid thường gặp:

CH3

CH3

H

HO

H H

H

Cholesterol

CH3

HO

Vitamin D3

O

HO

H

HO

HHO

Testosteron αααα -Estradiol

O

H

Cortisol

HOO

HO

HO

CH3

CH3COOH

HO

H

Acid cholicH

HO

OH

4/18/2012

40

Cholesterol

- Có trong mật, dầu gan cá, não và cột sống.

- Có vai trò quan trọng trong hình thành cấu

trúc tế bào và kích thích tố.

- ðược chuyên chở bởi LDL tới tế bào và

HDL về gan ñể chuyển hóa.

CH3

CH3

H

HO

H H

H

Cholesterol

56

8910

1317

14

* Phản ứng màu ñặc trưng của cholesterol:

- Cholesterol/CHCl3 + H2SO4 → màu ñỏ (phản ứng Salkowski)

- Cholesterol/CHCl3 + hh (CH3CO)2O/H2SO4 → màu xanh lá.

CholesterolH2, Pt

CholestanolCr2O3 Cholestanon

Zn-Hg/HClCholestan

Ergosterol

- Là tiền vitamin D, sẽ chuyển hóa thành vitamin D dưới tác

dụng của ánh sáng.

CH3

HO

CH3

56

8

7

22

23

Ergosterol

H

4/18/2012

41

Vitamin D

- Chuyển hóa calci và phosphor giúp tạo xương.

CH3

HO

CH3

56

8

7

Ergosterol

H

as

CH3

58 H

asHO

CH3

H

OH

CH2

Pre-ergoscalcifeol

Ergoscalciferol (Vit D2)

CH3

HO

Vitamin D3

23

22

CH3

HO

23

22

Vitamin D4

Acid mật

- Do túi mật tiết ra, giúp chất béo thấm ñược vào ruột.

CH3

CH3COOH

12

34

56

7

89

10

1112

13

14 15

1617

18

19

20

21 22

23

Acid cholanicH

Tên acid mật Vị trí nhóm OH

Acid cholic

Acid deoxycholic

Acid lithocholic

Acid chenodeoxycholic

Acid hyodeoxycholic

3α, 7α, 12α3α, 12α

3α3α, 7α3α, 6α

4/18/2012

42

Các hormon- Các chất do tuyến nội tiết tạo ra, có các tác dụng sinh học khác nhau.

CH3

Khung estran

18

19

Estrogen

CH3

Khung androstan

Androgen

CH3

18

19

CH3

Khung pregnan

ProgestagenMineralocorticoid

Glucocorticoid

CH3

1820

21

α-estradiol β-estradiol testosteron X=H: mineralocorticoid

X=OH: glucocorticoid

HO

HO H

HO

H OH

O

OH

O

HO

OH

O

X

11 17

21