diabetes mellitus...2013/11/13 · diabetes mellitus definiciója •d.m. a szervezet generalizált...
TRANSCRIPT
Diabetes Mellitus
Metabolikus szindroma,
A szénhidrát anyagcsere
kórélettana
Előzetes alapismeretek
• Ismert hogy glukóz koncentrációjától függő mennyiségü inzulint liberál a β sejtekből, ami eljut az inzulin receptorokhoz és ott a
• glukóz transzportereket aktiválja (elsősorban a
• GLUT4-et).
• A vér glukóz koncentráció függő mértékben irreverzibilisen glikozilál fehérjéket (Amadori reació)
• Szükséges alapismeretek
GLUKÓZ METABOLIZMUSRA
HATÓ LEGFONTOSABB
HORMONOK 1.Inzulin
2.Glukagon
3.Somatomedinek (pl.ILGF-2)
4.Glukokokortikoidok
5.Adrenalin
6.Inkretinek (l.később)
7.Amylin (l.később)
8.Somatostatimok
Diabetes mellitus
definiciója
• D.M. a szervezet generalizált
progressziv betegsége, amelyet
jellemez az emelkedett vércukor
szint valamint az orális cukor-
terhelést követő magas vércukor
szint és az elégtelen inzulin hatás
A Diabetes Mellitus klasszifikációja
• Két alapvető típusba sorolható a D.M. sokféle fajtája.
• I.typusu diabetes mellitus
• Insulin Dependens Diabetes
• Mellitus (IDDM)
• II. type diabetes mellitus
• Non inzulin dependens diabetes
• mellitus (NIDDM)
• III. ? Alzheimer betegség
A különböző diabetes mellitus
betegségek klinikai tűnetei:
• Polydypsia (szomjuság és ivás)
• Polyuria
• Kábaság és aluszékonyság
• Polyphagia (evés)
• Szájszárazság
• Tendencia a bőr infekciókra és oralis candidiasisra
• Hajlam a gyulladásokra
• Fáradtság
• Testsúlycsökkenés
• Sérülések lassú gyógyulása
• A laboratoriumban::
• EMELKEDETT VÉR- ÉS VIZELET CUKOR SZINT
• MICROALBUMINURIA (GYAKRAN)
• Hgb1AC EMELKEDETT A VÉRBEN
A DIABETES TŰNETEK
MEGJELENÉSÉNEK MECHANIZMUSAI I.
• 1. Glukóz a sejteken belül szorbittá redukálódik (aldoreductase). Szorbit nem tud kidiffundálni Következményei:
• Cellularis duzzadás(megnőtt ozmózis)
• - a szemlencsében: cataracta
• -a Schwann sejtek és a neuronok vezetése csökken: neuropátia
• (Hozzájárul a myelin glycosilálása is.)
•
•
A DIABETESES TŰNETEK
KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSAI II..
• Extracellularis hiperglikemia – hiperozmolaritás. Következményei:
• - Vérsejtek, így a limfociták is, zsugorodnak
• csökken a limfociták aktivitása, így – tendencia lesz a fertőzésekre (a bőrön is)
• - glucosuria (ha a filtrátum glucose koncentrációja meghaladja a tubulusok glukoz Tm-jét
• -A vizelet glukóz ozmózis nyomása sok vizet visz magával:fokozott diurézis.Emiatt szomjúság, ivás
A DIABETESES TŰNETEK
KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSAI III.
• A zsírsav metabolizmus inzulin hiányban a májban megváltozik és a kisebb kapacitásu β oxidáció dominál. Következmények:
• -zsírmáj kialakulás
• - VLDL képződés növekszik
• - a β oxidáció termékei felszaporodnak (acet-ecetsav, β oxivajsav,
• aceton) acidózishoz vezet. Keton testek – ketoacidózis.
• Következményei:
• intracellularis H/K csere, K kiáramlás, teljes test K és Mg hiány
• Kussmaul típusu eröltetett légzés
• - protein katabolizmus + lipid + Mg and P vesztés izom gyengeséghez és testsúly csökkenéshez vezet
A DIABETESES TŰNETEK
KIALAKULÁSA IV.
• A fehérjék posttranslationalis glikozilaciojának a mértéke
• (Amadori reakció) a szérum glukóz koncentrációtól függ. Magasvércukorszint következményei:
• - vaszkularis sérülések
• - a membrana basalis glikozilaciója
• nől a kollagen depozicio
• -adipokinek stimulálják a kötőszövet képzést
• A két mechanizmus következménye:
• -mikroangiopathiák:
• - a szemben retinopathia
• - a vesében glomerulosclerosis (Kimmelstiel-
• Wilson betegség) – proteinuria, veseelégtelenség, renin release.
DIABETESES TŰNETEK
KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSAI V.
Az emelkedett ozmózis nyomás és diurézis
a vér viszkozitás növekedéséhez vezet.
• Elevated osmotic pressure and diuresis
• leads to the rise in the viscosity of blood.
• Simultanously elevated clotting factors V.
• A VIII. faktor és a fibrinogén koncentráció
• növekedése thrombozist, makroangio-
pátiát okoz, és strokehoz és myocardialis
infarktushoz vezet.
A diabetes néhány tűnetének
kialakulási mechanizmusa
A diabetes mellitus
epidemiológiája • A világon jelenleg a diabeteses páciensek
számát 200 milliónak gondolják. Nagy százalékuk nem is tud a betegségéről.Magyarországon az ismert
• diabeteszesek száma kb 0.8 M
• Kisebb régiókban nagy különbségek vannak a diabetes frekvenciában, ami
• a táplálkozással, környezeti és genetikai hatásokkal is összefügg.
I. Típusú diabetes mellitus
• Régi név:
• IDDM (insulin dependens DM)
• juvenilis DM
Jellemzi az inzulin szintézis- teljes- vagy ritkán csaknem teljes hiánya a pankreászban
Tipikus esetben az inzulin receptorok érzékenysége változatlan.
I.Típusu diabetes klasszifikálása
• 1 Immun mediált d.m-
• 2, Idiopathikus d.m.
• 3. Béta sejtek genetikai zavara
• 4. Az exocrin pancreas betegségei
• 5. ?Alzheimer betegség (disszociálja az inzulin
receptorokat az agy sejtektől)
I. típusu diabetes mellitus
néhány altípusa • A. Immun mediált d.m. • Sejt medált autoimmun beta sejtell destrukció markerei
• ICA (szigetsejt ellenesll autoantitestek)
• cytomegalovirus homologia
• rubeolavirus homologia
• bovin serum albumin homologia
• IAA (antiinsulin autoantitestek)
• GAD65 (autoantitestek a glutaminsav dekarboxiláz ellen)
• IA-2 (autoantiztestek a tirozin ellen
• ICA 512 tirozinfoszfatáz analogia egy kazein fehérje fragmentumnal
• HLA types
• DQA and DQB gének
• DRB gén
• DR/DQ allelek
• B. Idiopathiás d.m
• Örölött d.m.
• Nincs autoimmun marker
• Nincs összefüggés a HLA típusokkal
Diabetes mellitus .I. típus.
Az I. típusu d.m. rizikóját növelő
klinikai faktorok
• A. Korai expozicio
• 1. Tehéntej 6 hónapos kor előtt
• (antigén fragmentumok)
• 2.Nitrozamin
• 3. Terhesség alatti infekciók (Echovirus,
• Coxsackie)
• B. Késői expozició
• Gyors növekedés a pubertás időszakában
Gén defektek és inzulin
metabolizmus
• A.) 12 kromoszóma HNF-1a (MODY3)
• 7 kromoszóm glucokinase (MODY 2)
• 20 kromoszóma HNF-4a (MODY-1)
• B.) Az inzulin kötés genetikai hibája
• a.) A type insulin rezisztencia
• b.) Mások (Rabson szindróma,
Lipoatrófiás diabethes etc)
II. Típusú Diabetes Mellitus
• Régi név: non-insulindependens diabetes
mellitus (NIDDM)
• Jellemzője: beta sejt termel Inzulint, de
• a mennyisége és/vagy a hatásossága nem
elegendő (downregulált receptorok).
• Eleinte downregulált inzulin receptorok,
• majd kimerült inzulin termelés
Type II. Diabetes mellitus
klasszifikálása és altípusai • 1. Metabolikus szindroma
• 2. Latens diabetes felnőtteken (LADA),
• II. D.M. immun markerei később válnak pozitívvá
• 3. Genetikai eredetű II. Típusu D.M.
• 4. II. típusu D.M. primer hiperlipemiában
• 5. MODY: autosomal dominán familiaris előfordulás • 1.) Chr. 20 2.) Chr.7 (glucokinase ) leginkább Indiában .
3.) Chr 12 (nuclear factor6)
6. Az exokrin pancreas betegségei
7. A terhességi diabetes legtöbb fajtája: (GDM)
Diabetes mellitus Type II
A diabetes mellitus Type2-t
befolyásoló faktorok
• 1. Genetikai faktorok pima indianok
• 2. Környezeti faktorok
• fizikai, munka, táplálkozás: Indiai faluk
• 3. Metabolikus szindroma. Adypocytokinek
• Equilibrium az adipokinek and adiponectinek
közt
• 4. Enteralis faktorok: incretin (a bélből)
Metabolic X szindroma
(metabolikus szindróma)
• Szimultán folyamatok a metabolikus szindrómában (egyszerre legalább 3 tünete)
• Elhízás (abdominal type) – őv hossz növekedés
• Magas vérnyomás
• II. typusu diabetes
• Érbetegségek, atherosclerosis
• Különböző gyulladásos betegségek (mint a Crohn betegség)
• Véralvadási defect, trombozis hajlam
• Megnőtt rizikó a kardiovascularis betegségekre (myocardialis infarctus)
Hasi elhízás metabolikus
szindrómában
Metabolikus X szindróma
Az inzulin érzékenységre direkt
ható adipo-hormonok
• A. Adipokinek: Inzulin érzékenységet csökkentő hormonok
• Desnutrin
• TNF
• IL-6
• B. A.Inzulin érzékenységet növelő hormonok*
• (adiponektinek) • Omertin
• Visfatin
• Leptin
• MSH receptorok számos adiponektin hatást mediálnak
Adiponektin, visfatin,leptin,amylin I.
• 1.Adiponectin. 244 aminosav
• Gén: Kr3 p27. Két formája: globularis. és Non-globular .
• Receptorok: (G prot. Mediált) ADIPOR 1 Kr 1q32
• ADIPOR 2 Kr 12p13
• Inverzen korrelál a hasi zsírszövettel. Fokozza a zsír katabolizmust és az
• inzulin eérzékenységet
• Aminosav szekvenciája hasonlit a komplement 1q-ra
• szferikus strukturája a TNFα
• Agyban a hatása különálló, de additiv a leptinhez
• 2.Leptin 16 kd
• Gén: Kr7 127(human)
• Receptor(s): LEPR Kr 4 101, MSH receptor? Receptora közös a ghrelinnel és a CCK-l: az MSH receptor,ami kiválaszt transzmitterként neuropeptid- y-t
• Főként adipociták szintetizálják. Átjut a véragygáton és a MSH receptorokhoz kötödik.
• 3.Amylin
• β-sejtek termelik. Type 2 diabetesben feltételezik a hatását. (l. következő ábrát)
Visfatin,incretinek
• 3.Visfatin • Szinonímák: Prebeta colony-enhancing factor, NAMPT
• Nicotinamid-foszforibozil-transzferáz, hatása: NAD szintézis
• Locus: Kr. 7q22.2
• V. mennyisége megnő a zsírszövetben az elhízás kialakulásakor.
• Inzulin-mimetikus hatása van
• 4.Incretinek
• Vékonybél epithel szekretálja. • 2 legfontosabb (vagy legjobban ismert) incretin :
• a. GIP = gastric inhibitory peptide or glucosedependent insulinotropic
• peptide és a
• b.GLP glucagone like peptide-1
• Fő hatásuk:Növelik a β sejtek glukóz stimulált inzulin felszabadulását.
• Lassítják a gyomorürülést, valamint gátolják a glucagon felszabadulást.
• A vérben nagyon rövid élettartamuk van, mert egy specifikus proteáz bontja.
• Stabil analógjait, vagy a proteáz gátlóját használják már, de mellékhatásai vannak
Typ. 2. Diabetes genetikája
• Egypetéjüm ikreken a konkordancia jóval felülmúlja a 70%-t.
• Néhány szindrómában a mutációt D.M.kiséri.:
• a. mutáns inzulin (hiperinzulinemia)
• b. mutans inzulin receptor (insulin rezisztens D.M.)
• Néhány génről feltételezik, hogy szerepet játszik:
• 1.Insulin receptor tirosin kinase (IRS 1) gén
• 2. Glut 4 gén
• 3.Glut 1, glut 2 gén
• 4. Glucokinase gén ( beta sejt glukóze kötő)
• 5. Amylin gén
• 6, Glycogen synthetase gén
• 7. Zsírsav-protein 2 gén
• További gének,is szerepelhetnek, miven ezek a mutációk a diabeteses páciensek
nagy részénél nem találhatók.
AMYLIN (IAPP, Pramliptide)
• 37 amino savból álló peptid, amelyet β sejtek (1:1000 arányban az inzulinnal) szintetizálnak és 1 cystein hidat tartalmaz.Emberben a 12 kromoszómán levő génje kódolja. 3 különböző receptora van, amelyek vagy calcitonin- vagy CGRP receptort + 1 receptor activitást modifikáló proteint (RAMP-1,-2,-3) tartalmaznak
• A szekretoros granulumok amylint inzulinnal együtt tartalmaznak,
• Amylin in vitro β-amyloid fibrillumokat is képez (kapcsolat az Alzheimer kórral) amelyek lerakódása az inzulint szinetizáló sejtek apoptózisához vezets.
• Inhibitora aglukóz megjelenésének a plazmában.
• A leptin és ghrelin szinergistájaként csökkenti a táplálék felvételt.
• Lassitja a gyomor ürülést.
• Gátolja az emésztőenzimek szekrécióját.
• Az agyban a glukóz szenzitiv Area Postrema mediálja, amely csökkenti az inzulin szükségletet..
• Amylin hat a csontokra is, calcitonin és CGRP-vel együtt.
• Pramliptide:szintetikusc analogja a human amylinnek. Gyógyszerként még jelentős mellékhatásai vannak
INCRETINEK 1
IIncretinek entero-endokrin hormonok a bél epithelből.
Glukóz orális beadása a fő incretinek felszabadulását
stimulálja: GIP (glucose-dependent insulinotrop polypeptid,
vagy gastric inhibitory peptide) és GLP-1 (glucagon like peptid-1). Továbbiak: GRPP (glicentin related pancreatic polypeptid).
GLP-1 a terminalis ileumban szintetizálódik idegi, cytokin stimuláció hatására és evésre
• GLP-1 a peripherián lassitja gyomor ürülést etc és létezik egy mérsékelt testsúly csökkentő hatása (szemben más antidiabetes gyógyszerekkel). GIP-nek nincsen ilyen hatása.
• Inkretinek féléletideje a plazmában 2-4 min . Egy specifikus endoprotease,a DFPP-4 bontjat Terápiásan- a GLP-1 a β sejteken hat. A receptor(GLPR) aktivációja az inzulin (és feltehetően az amylin) tartalmu granulumok felszabadításához vezet via az exocitotikus mechanizmusok stimulálása révén: növelve az intracellularis Ca releaset és csökkentve a feszültségfüggő K áramot valamint a sejt proliferáció és túlélés mechanizmusainak fokozásával α sejtek glukagon tartalmát csökkenti.
INKRETINEK 2
• Emberi GLP_-1-nek 7 helix receptora van. 463 amino savból áll, főleg a β sejtekben hat. GLPR via cAMP és fokozza a protein kinase A + cAMP által szabályozott guanine nucleotid exchange faktorokat
• Terápiás célra 2 lehetőség van:
• 1. Találni az inkretin olyan hatásos analógját, ami proteáz-rezisztens. Sajnos ezek csak infuzióban adhatók (Exenatide, Liraglutid.), de rendelkeznek testsúlycsökkenbtő hatással is.
• 2. A DPP-4 proteáz nem toxikus, specifikus inhibitorát alkalmazni.(Januvia).Ez kapszulában orálisan is alkalmazható és az inzulin szenzitivitást növelő gyógyszerekkel (metformin) is kombinálható. Amylin kombinációra nincs végleges adat. Ezen kezelések kipróbálása, a mellékhatások tisztázása most történik
Diabetes Mellitus Type II-höz vezető, nem
metabolikus mechanizmusok
Szekunder diabetes -
hiperglikémiák
• Számos hormon hat a vércukor szintre: • Glucocorticoidok
• Adrenalin
• Thyroid hormonok
• Somatotrop hormonok
• Melanocyta stimuláló hormonok
• Ezen hormonok szintjének patológiás válozása szekunder diabéteszhez vezet, ugyanúgy mint gyógyszerkén örténő alkalmazásuk (.prednisolon etc)
• Olyan endokrin kórképek, amelyek ezen hormonokra hatnak szekunder diabetest hoznak létre
Szekunder Diabetes Mellitus II.
• A. Az exocrine pancreas betegségei (pancreatitis, cystikus fibrosis)
• B. Endokrinopathiák
• Acromegalia
• Cushing syndroma
• Glucagonoma
• Pheochromocytoma (adrenal medulla tumor , adrenalin etc szintézissel)
• Hypothyreosis
• Somatostatinoma
• C.Gyógyszer okozta hyperglycemia
• Prednisolon •
Oralis és nyálmirigy változások diabetes
mellitusban Prof Boros I.előadását felhasználva
• Kezeletlen esetekben
• - szájszárazság, hyposalivatio, xerostomia
• - csökkent nyálfolyás, emelkedett nyál glucose conc.
• - emelkedett nyál kalcium és IgG koncentracio
• -- gyakori supragingival calculus
• - a lamina basalis megvastagodása
• - -a PMN leukociták kemotaxisa csökken
• - buccalis és lingualis gingivitis
• Következmények:
• nagyobb prevalenciája periodontalis betegségeknek
• Parotis hypertrophia ( Pima indianok)
• Oralis candidiasis
• Dental caries frequenciája nő
• Gyulladások az orális régióban
Diabetes mellitus késői
szövődményei • 1. Macroangiopathiák, atherosclerosis, amely
• vasculopathiákhoz súlyos keringési zavarokhoz vezet az agyban és a végtagokon (hipoxia, fekélyek) (amputaciók)
• 2. Periferiás polyneuropathiák
• 3. Microangiopathiák és retinopathiák szemekben vaksághoz vezet
• 4. Glomerulosclerosis, tubular defektusok-
• vese elégtelenség
• 5. Hajlam infekciókra
• 6.Acidozis, hyperozmozis, metabolikus zavarok - hyperglykemiás koma
• 7.Túlkezelés (inzulin+koplalás)– hypoglycemiás kóma