diabetes mellitus
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DIABETES MELLITUSRodríguez Antunez JuanMedicina Interna II - Endocrinología
Síndrome caracterizado por el aumento de los niveles de glucosa sanguínea causada por alteraciones en la secreción de la insulina, de su acción o de ambos y que se asocia a otros trastornos del metabolismo
EL PANCREAS ENDOCRINO
La unidad anátomo funcional del páncreas endocrino son los islotes de Langerhans, cuya masa corresponde a 1% del peso total del órgano. En ellos se sintetizan la insulina (células beta), el glucagón (alfa) y la somatostatina (delta).
SÍNTESIS DE INSULINA
Se sintetiza como preproinsulina en los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso. La preproinsulina entonces es clivada a pro insulina que se transporta al aparato de Golgi donde se empaqueta en gránulos secretores localizados cerca de la membrana de la célula. La mayoría de la pro insulina es clivada en cantidades equimolares de insulina y “péptido C" (péptido conector) en los gránulos secretorios (figura 1). Convirtiéndose así en dos cadenas polipeptídicas, una de 21 aminoácidos y otra de 30, unidas por dos puentes disulfuro
SECRECION DE INSULINA
La glucosa entra en la células beta a través del transportador de glucosa GLUT2
La glucosa pasa a la glucólisis y el ciclo respiratorio, donde se producen, por oxidación, varias moléculas de ATP
Los canales de potasio (K+) dependientes de los niveles de ATP, se cierran y la membrana celular se despolariza
Con la despolarización de la membrana, los canales de calcio (Ca2+) dependientes de voltaje se abren y el calcio entra la célula
Un aumento en el nivel de calcio intracelular produce la activación de fosfolipasa C, que desdobla los fosfolípidos de membrana como el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) que se une a los receptores proteicos sobre la membrana del retículo endoplásmico (RE). Esto permite la liberación de Ca2+ del RE a través de los canales IP3 aumentando más aún la concentración intracelular de calcio
Estas cantidades significativamente mayores de calcio dentro de las células provoca la activación de la sinaptotagmina, que ayuda a la liberación de la insulina previamente sintetizada y almacenada en las vesículas secretoras
CIRCULACIÓN Y METABOLIZACIÓN DE LA INSULINA
El páncreas secreta cantidades equimolares de insulina y péptido C. La concentración de insulina determinada por RIA en ayunas, es de 5 a 15 uU/ml y de 30 a 75 uU/ml en el período postprandial y el péptido C tiene niveles en ayunas de 2 a 4 ng/ml y postprandial de 4 a 6 ng/ml.
La medición de las concentraciones de péptido C en ayunas o post estímulo de glucagón, es una buena expresión de la síntesis y secreción de insulina, lo que se puede medir aún en los pacientes que reciben insulina exógena, ya que esta última no tiene reacción cruzada con el péptido C
El tiempo de vida media de la insulina es de 4,8 y su degradación se realiza en hígado y algo en el riñón y la del péptido C y proinsulina a nivel renal. La insulina en un alto porcentaje es captada en su primer paso por el hígado, no así el péptido C
El catabolismo se inicia con la ruptura de los puentes disulfuros por la acción de la glutation insulintransferasa, para luego iniciarse la proteolisis, liberando péptidos inactivos
RECEPTORES DE INSULINA
La acción biológica de la insulina se realiza a través de su interacción con receptores específicos. Se componen de 2 unidades alfa, responsables del reconocimiento de la de insulina y de 2 unidades beta, de ubicación al interior de la membrana, con la función de transmitir el mensaje a los efectores intracelulares
Los receptores son degradados y resintetizados continuamente. El número de receptores está contrarregulado en forma negativa por la concentración de la insulina (Down regulation) y su afinidad se reduce por la acción de otras hormonas, entre las que destacan las catecolaminas, glucagón, hormona de crecimiento, corticoides, estrógenos, progesterona y lactógeno placentario
EFECTO POST-RECEPTOR DE LA INSULINA
La unión de la insulina al receptor genera la autofosforilación de las unidades beta (en posición tirosina) lo que activa factores de transcripción y proteinkinasas que estimulan o inhiben la transcripción genética y la acción de enzimas involucradas en el metabolismo de sustratos, inducen translocación de proteínas, aumentan la síntesis de proteínas y el transporte de glucosa, de aminoácidos y de iones
Así por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a través de la membrana de las células del tejido adiposo y muscular aumentando la síntesis y traslocación del tranportador GLUT4. La insulina incrementa la acción de la glucokinasa hepática estimulando la transcripción genética de la enzima y activa directamente a la dehidrogenasa pirúvica, la acetil Co A carboxilasa y la glicógeno sintetasa.
Por otro lado, inhibe en forma directa a la lipasa intracelular y a las fosforilasas, responsables de la movilización de sustratos endógenos (ácidos grasos desde el adipocito y glucosa desde el hígado).
EFECTOS DE LA INSULINA
CLASIFICACION DE DM
DIABETES TIPO 1 – INMUNOLÓGICAMENTE MEDIADA
Resulta de la destrucción de las células beta mediada inmunológicamente
Con anticuerpos: Autoanticuerpos contra los islotes (ICAs) Autoanticuerpos contra la insulina (IAAs) Autoanticuerpos contra la descarboxilasa del acido
glutamico (GAD65) Autoanticuerpos contra fosfatasa de la tirosina:
IA-2 IA-2B
Asociación al sistema HLA: DQA y DQB DR3 y DR4
DIABETES TIPO 1 – IDIOPÁTICA
Sin etiología autoinmune Tiene asociación familiar No tiene marcadores autoinmunes Se manifiesta con mayor frecuencia en
pacientes asiáticos o africanos
DIABETES TIPO 1 – TIPO LADA
Diabetes autoinmune latente del adulto ó diabetes tipo 1 de progresión lenta
Características: Edad adulta al diagnóstico (usualmente sobre 25 años de edad). Presentación inicial enmascarada como diabetes tipo 2 en
pacientes que no son obesos (no presentan cetoacidosis diabética)
Inicialmente puede ser controlada con un plan de comidas o sin medicamentos.
La dependencia de la insulina ocurre en forma gradual, frecuentemente dentro de algunos meses.
Dan positivo en los exámenes de anticuerpos. Tienen niveles bajos de péptido C Normalmente no tienen familia con historia de diabetes tipo 2.
PATOGENIA
Destrucción de las células B productoras de insulina
Se manifiesta clínicamente cuando se destruye mas del 90% de células ᵝ
No hay afectación de células ɑ ni páncreas exocrino
PATOGENIA
Susceptibilidad genética: Es hereditaria Mayor riesgo cuando es el padre quien
padece la enfermedad Asociación al sistema HLA:
DQA y DQB DR3 y DR4
PATOGENIA
Factores Ambientales: Actúan como desencadenantes de la respuesta
inmune en un individuo genéticamente predispuesto:
Virus: coxackie B4, virus de la rubeola, CMV, retrovirus, etc
Alimentos: Exposición a la leche de vaca en etapa precoz de la vida
PATOGENIA
Fisiopatología: Destrucción de la célula Beta por
mecanismo tanto celulares como humorales
DIABETES TIPO 2
Es una enfermedad metabólica con múltiples factores etiológicos que se caracteriza por la hiperglucemia crónica con alteración en el metabolismo hidrocarbonado, lipídico y proteico. Generalmente es consecuencia de alteraciones en la sensibilidad y en la secreción de insulina
PATOGENIA
Susceptibilidad genética Poligénica Mayor transmisión hereditaria que la tipo 1 No esta asociado al sistema HLA
PATOGENIA
Factores ambientales: Edad Obesidad Sedentarismo
PATOGENIA
Fisiopatología Resistencia a la insulina en los tejidos
efectores Anomalías de la secreción de insulina, con
hiperinsulinismo
EFECTO INCRETINA EN LA DM TIPO 2
Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos
Las dos incretinas principales son: El polipéptido inhibidor gástrico (GIP) producido por las
células K que se encuentran en el duodeno y la primera parte del yeyuno
El péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) sintetiza por las célula L que se encuentran en el íleon y el colon
Tras su liberación pasan a sangre y se unen a sus receptores específicos antes de ser metabolizados por la enzima dipeptidil peptidasa-IV, conocida de forma abreviada por sus iniciales en ingles DPP-IV.
La acción del GLP-1, producido como respuesta a la ingesta en las células L del intestino delgado, tiene gran interés en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2, como se muestra en la figura: Adquiere un papel central en el control de la glucemia posprandial tras
su secreción en respuesta a la ingesta. Aumenta la secreción de insulina por la célula beta. Disminuye la inapropiadamente elevada secreción de glucagón que se
observa en los diabéticos de tipo 2. El descenso de glucagón disminuye la producción hepática de glucosa. Disminuye el vaciado gástrico y, de este modo, enlentece la llegada de
nutrientes a las zonas de absorción, con los beneficios que ello conlleva. Aumenta la sensación de saciedad a través de una serie de mecanismos
que tienen lugar, posiblemente, a nivel central. Además, estudios experimentales apuntan la posibilidad de que también
preserve la masa celular beta e, incluso, favorezca su incremento.
En el paciente con DM2 recientemente diagnosticado y con un control glucémico adecuado, la secreción de GLP1 y GIP en respuesta a una comida está preservada o incluso aumentada cuando se compara con sujetos sanos, pero el efecto sobre las células del islote está disminuido, probablemente debido a una acción incrementada de la enzima encargada de neutralizar a las hormonas gastrointestinales,DPP4.
Sin embargo, en el paciente con DM2 de larga evolución o con un control inadecuado, la respuesta de GLP1 está disminuida y la de GIP no muestra cambios.
DIABETES GESTACIONAL
El embarazo normal se considera un estado diabetogénico o de resistencia progresiva al efecto de la insulina, debido a los cambios en el patrón de secreción de la insulina y a las modificaciones en la sensibilidad a la acción de la misma
Durante el primer trimestre y las etapas iniciales del segundo se eleva la sensibilidad a la insulina, lo que se ha atribuido a las mayores concentraciones de estrógenos circulantes.
A partir de las 24 a 28 semanas de gestación aumenta paulatinamente la resistencia a la insulina, que puede alcanzar los niveles que se observan en pacientes diabéticos tipo 2
Una gran cantidad de sustancias producidas por la placenta y por los adipocitos son las que reprograman la fisiología materna y causan este estado de resistencia a la insulina para dirigir los nutrientes hacia el feto en desarrollo, sobre todo en la segunda mitad del embarazo.
El lactógeno placentario se eleva hasta 30 veces durante la gestación. Esta hormona pertenece al grupo de la hormona de crecimiento, e incluso se la considera una hormona contrainsulínica.
Hormona placentaria de crecimiento, se eleva entre 6 y 8 veces durante la gestación y parece que reemplaza a la HC hipofisiaria en la circulación materna alrededor de la semana 20 de gestación y contribuye a aumentar el grado de resistencia a la insulina.
El FNTa impide la señal de la insulina al aumentar la fosforilación de residuos de serina-treonina del IRS-1 (sustrato del receptor de insulina 1) e impedir la fosforilación de tirosina tanto en la subunidad b del mismo receptor de insulina, como del IRS-1.
La adiponectina plasmática se encuentra disminuida en mujeres con diabetes mellitus gestacional. Esta sustancia se considera un sensibilizador de insulina, al actuar sobre una enzima clave en la regulación energética celular, la AMP cinasa
GRACIAS