diabetes mellitus kezelés - a semmelweis egyetem ... · pdf filecurrent therapies for...
TRANSCRIPT
Diabetes mellitus- kezelés
Hosszúfalusi Nóra
Semmelweis EgyetemIII. sz. Belgyógyászati Klinika
2011.04.06.
A cukorbetegség kezelése
• Glikémiás kontrol• Hypertonia kezelése• Lipid kontrol• Életmód (étrend, TS, mozgás)• Cardiovascularis prevenció
A cukorbetegség kezelése
• Fizikai aktivitás• Egészséges étkezés (diéta)• Inzulin• Egyéb antidiabetikumok (orális és sc.inj.)
HbA1c
Retinopathy
Nephropathy
NeuropathyMacrovasculardisease
DCCTDCCT9 →→→→ 7%
76% ↓
54% ↓
60% ↓
41%* ↓
Kumamoto9 →→→→ 7%
69%
70%
-
-
UKPDS7,9 →→→→ 7%
17-21%
24-33%
-
16%*
* not statistically significant
A jó glykaemiás kontroll (↓HbA1c) csökkenti a diabeteses szövődményeket
A jó glykaemiás kontroll (↓HbA1c) csökkenti a diabeteses szövődményeket
UKPDS Study Group. Lancet 352:837-53, 1998Ohkubo Y. Diabetes Res Clin Prac 28:103-17, 1995DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977-86, 1993
HHyyperglperglykaemiaykaemia
Étkezés utánihyperglykaemia
Éhomihyperglykaemia
HbAHbA1c1c
Összefüggés a HbA1c és azátlagos vércukorszint között
19,5 mmol/l12 %
17,5 mmol/l11 %
15,5 mmol/l10 %
13,5 mmol/l9 %
11,5 mmol/l8 %
9,5 mmol/l7 %
7,5 mmol/l6 %
Átlagos vércukorszintHbA1c
Monnier L et al.: Diabetes Care 26:881-885, 2003
Az éhomi és a posztprandiális vércukor relatív hatása a HbA1c értékre
aa, s, szigzignifinifi kkáánsnskküüllöönbsnbséégg az az ééhomi homi éés a s a posztprandiposztprandiáálislis vvéércukor rcukor kköözzöötttt
bb, s, szigzignifinifi kkáánsnskküüllöönbsnbséégg a ta tööbbi bbi quintilishezquintilishezkkéépest pest
cc, s, szigzignifinifi kkáánsnskküüllöönbsnbséég az 5. g az 5. quintilishezquintilishezkkéépestpest
posztprandiáliséhomi
Glikémiás célok cukorbetegségben(ADA)
Paraméter
HbA1c % < 7.0 %
Éhomi vércukor 5.0-7.2 mmol/l(90-130 mg/dl)
Étkezés utáni csúcs vércukor
< 10.0 mmol/l(180 mg/dl)
A szénhidrát-anyagcsere kezelési célértékeinem-terhes állapotban, felnőtt cukorbetegben
(MDT szakmai irányelve, 2009)
< 7,5 mmol/l (stix, vénás)Posztprandiálisvércukor
6,0-7,5 mmol/l
(inzulin mellett)
Lefekvési vércukor
≤ 5,5 mmol/l (stix)
≤ 6,0 mmol/l (véna, labor)
Éhomi vércukor
T2DM
< 7,0 %
T1DM
< 6,5 %
HbA1c
CélértékParaméter
Kezelési cél T2DM, 2009Konszenzus ADA és EASD Diabetologia 52:17-30, 2009
• Éhomi és preprandiális cél vércukorszint:
3,89-7,22 mmol/l
• Az étkezés után 90-120 perccel a vércukorszint kisebb legyen,
mint 10,0 mmol/l
Inzulinkezelés
Fiziológiás inzulinszekréció és vércukorszint
Az inzulin felfedezői
F.G. Banting J.J.R. Macload C.H. Best J.B. Collip
Announcement: 12/30/1921First application: 01/01/1922.
Az inzulinkezelés lehetséges módjai
• Napjában többször (≥ 4) adott inzulin(intenzív konzervatív inzulinterápia, ICT)
• Inzulinpumpa (sc.)
• Hagyományos kezelési rendszer (napi 2 x)
• Napi 1 x-i inzulin (21 ó, VE), nappal tabletta (OAD)
• „Szemi-intenzív” rendszerek (napi 3 x)
24 óra (12-20)
nincs< 1 óraHosszú hatású(Lantus, Levemir)
3-4 óra0,5-2,5 óra
azonnalGyors hatású(NovoRapid,Humalog, Apidra)
Analóg inzulin
8-12 óra
4-6 óra
1-2 óraKözepes hatású(Insulatard, Humulin N, Insuman Basal)
6 óra
(4-8 óra)
1-3 óra
15-30
perc
Gyors hatású (Actrapid, Humulin R, InsumanRapid)
Humán
TartamCsúcsKezdetInzulin típusa
Előkevert (premix) inzulinok
• Human
Humulin M330-70 % (R/N)
• Analogs
NovoMix 30Humalog Mix 25, 50
Napszak
11:007:00 9:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00
Humán inzulin (rövid hatású)
ÉÉtkeztkezéésisi iinnzzulinulin kezelkezeléésshumhumáán inzulinnal n inzulinnal
Egészséges egyén prandiálisinzulin szekréciója (sematikusan)
Intenzív inzulinkezelés humán inzulinnal
3 gyors+2 bázis
3 gyors + 1 bázis
Kezelési séma intenzív konzervatív inzulinterápia humán inzulinnal
3 gyors + 1 bázis
20 g40 g20 g50 g20 g30 gÉtkezés
CH
21:00
18:30 15:0012:159:006:30Étkezés
időpont
10 E
(NPH)
10E
(GY)
8E
(GY)
12E
(GY)
Inzulin
dózis
22:0018:0012:006:00Inzulin
időpont
Insulin syringes
Insulin “pens”
Étkezésfüggő inzulinprofil
Időszak
0
10
20
30
40
50
60
70
0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600
Inzu
lin (
mU
/l)Normál szabad inzulin szint
Szimulált s.c. szolubilishumán inzulin + NPH
Polonsky et al. 1988Vacsora NPHReggeli Ebéd
SSzzimulimulááltlt aszpart inzulinaszpart inzulin+ NPH+ NPH
Főétkezés
B29
ThrTyr Phe Phe Gly Arg
GluGly
Glu
Cys
Val
Leu
Tyr
Leu
Ala
Val
Leu
His
Ser
GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1
CysTyr
Asn
Glu
Leu
Gln
Tyr
LeuSerCysIleSerThrCys
Cys
Gln
Glu
Val
Ile
Gly
A21
A1
B28
B30
AspPro
Lys
Pro
Pro
Lys
ArgArg
Gly
glargininzulin aspart
inzulin lispro
detemir
Struktúra és fizikokémia
• A gyors hatású analógok (MI) dimerképz ődésihajlama 200-300x kisebb, mint a hum án inzuliné (HI)
• Emiatt gyorsabban képződnek monomerek (sc. nagyobb koncentrációmellett is)
Napszak
11:007:00 9:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00
Analóg gyorshatású inzulin
Egészséges egyén prandiálisinzulin szekréciója (sematikusan)
ÉÉtkeztkezéésisi iinnzzulinulinkezelkezelééssanalanalóóg inzulinnalg inzulinnal
Kezelési séma gyors hatású analóg + bázis (NPH vagy analóg)
60-80 g60-80g (90g)40-60 gSzénhidrát
VacsoraEbédReggeliÉtkezés
12-14 E4-6 E6-8 EDózis
21:00
*
12:00-12:306:00
(*)
NPH
Bázis analóg
10-12 E6-8 E6-8 EDózis
VE
17:00-19:00
EE
12:00-14:00
RE
6:00-8:00
Gyors analóg
Inzulinpumpa
A bázisinzulin szükséglet beállítása inzulinpumpával történő kezelés során
Gluco-sensorOpen loop
„Hagyományos” inzulinkezelésNapi kétszeri inzulin
Napi kétszeri humán premixinzulin
• T2DM
• Idősebb beteg, fix életvitel
• Humán premix inzulin (Humulin M3)
• Beadási idő: 6-7 h, vacsora előtt 17-18 h
• Arány 2:1, 3:2, 1:1
• Ötszöri étkezés (az uzsonna marad el)
• Metformin marad(hat)
HbA1c ↓in 3-6 months0.25-2.9 %
Életmódváltás, egészséges étrend!
• Napi energiabevitel: 1500-2000 kcal• 50 %-a szénhidrát (1g → 4 kcal)• 20 %-a fehérje (1g → 4 kcal)• 30 %-a zsír (≤ 10% telített): 1 g → 9 kcal• Példák: 1400 kcal → 175 g CH
1800 kcal → 225 g CH 1200 kcal → 150 g CH
• 30 kcal x tskg (ideális) → marad a testsúly
Az étrend javasolt energiatartalma
• Túlsúlyos nő: 1000-1200 kcal• Túlsúlyos férfi: 1400 kcal• Normális BMI nő: 1400-1600 kcal• Normális BMI férfi: 1800-2000 kcal
• Fizikailag aktív: ≥ 2500 kcal
T2DM és az elhízás vs. CHO
Kockázat
• Fehér kenyér, finom őrlésű gabona
• Pelyhesített reggelik (ready-to eat cereals)
• Cukros üdítő
• Krumpli- sült krumpli• Édesség,
péksütemény
Védelem
• Gyümölcs• Zöldség
• Hüvelyes• Teljes őrlésű kenyér
• Nagy rosttartalmúmüzli
ADA, 2011• 150 perc/hét, közepesen intenzív aerob (a
maximális szívfrekvencia 50-70 %-a; vagy 75 perc/hét intenzív) mozgás (A)
• + izomerősítő gyakorlatok ≥ 2/hét (A)• T2DM heti 3x izometriás izommunka (A)• Időse, amennyire tudják kövessék• A1c ↓ 0,66 %, 8 héten belül• Kell-e előzetes kardiológiai vizsgálat?• Van-e kontraindikáció?
Példák az enyhe-közepes fizikai aktivitásra150 kcal/nap, illetve 1000 kcal/hét
elhasználása
• Napi 1 óra séta• Autómosás és fényesítés 45-60 perc• Ablakpucolás, padlófelmosás 45-60 perc• Kosárlabdázás 45 percig• Tánc (gyors, 30 percig)• Kertápolás 30-45 perc
Egyórás mozgás hatása a vércukorra gyermekekben, n=50J Pediatr 147:528, 2005
Vizeletcukor-mérés
Vércukor-önellenőrzésSelf-monitoring blood glucose (SMBG)
A 2-es típusú cukorbetegség további gyógyszeres kezelése
A 2-es típusú diabetes kórélettana
� Elhízás� Dohányzás� Diabetogén gyógyszerek
Környezeti tényez ők Genetikai tényez ők
3 lokuszPPARg �Endokrín betegségek
� Diabetogén gyógyszerek� In utero táplálkozási hiány
Környezeti tényez őkGenetikai tényez ők
15 lokuszTCF7l2
Inzulinrezisztencia ββββ-sejt defektus
Glükóztoxicitás
Hyperglykaemia
IGT
2-es típusú diabetes
Ferranini E, et al. Endo&Diab 1999;6:13–16.
Csökken őββββ-sejt funkció
A T2DM gyógyszeres kezelése
• Az inzulinszekréciót stimuláló gyógyszerek
- sulfonylureák- glitinidek- incretin alapú terápia- inzulin
• Az inzulinérzékenységet javító gyógyszerek
- metformin- thiazolidinedionok
• A szénhidrát felszívódást lassító készítmény- acarbose
0,7DPP-4 gátlók
2,0Incretin analóg
1-1,5glinidek
0,5-1,4TZD (glitazonok)
0,5-0,8α-glükozidáz gátlók
1,5szulfonilureák
1,5-2,5inzulin (lehet 1.lépés)
1,5metformin (1.lépés)
1-2életmód (1. lépés)
Várható HbA1c csökkenés (%)
Kezelési mód
Florez J.C.: Diabetologia, 2008, 51, 1100-1110.
GLP1 receptor
GLP1
Adenylcyclase
CAMP
PKA
Current Therapies for Type 2 Diabetes
Sulfonylureas: Overview
Mechanism of action
Efficacy depends on
Power
Dosing
Side effects
Main risk
HbA1c=glycosylated hemoglobin
Adapted from Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):2613–2620; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glynase prescribing information, Pharmacia Corporation, April 2002; Glucotrol prescribing information, Pfizer, 2000; Glucotrol XL prescribing information, Pfizer, 2003.
Increased insulin release
Functioning beta cells
Decreased HbA 1c by 1.5–2.0%
Once or twice daily
Weight gain
Hypoglycemia
Current Therapies for Type 2 DiabetesMeglitinides: Overview
Adapted from Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Riddle MC Am FamPhysician 1999;60(9):2613–2620; Del Prato S et al Diabetes Care 2003;26(7):2075–2080; Starlix prescribing information, Novartis Pharmaceuticals, December 2000; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303.
Mechanism of action
Efficacy depends on
Power
Dosing
Side effects
Main risk
Increased insulin release
Functioning beta cells
Decreased HbA1c by 1.0–2.0%
Two, three, or four times daily
Weight gain
Hypoglycemia (rarely)
Very short acting drugs: repaglinide, nateglinide,Postprandial blood glucose regulators.To be taken at the start of the meal.
A GLP-1 hatásai emberben
GLP-1 szekrécióa jejunumés ileum L-sejtjeiből
• Serkenti a glükóz-dependensinzulinszekretiót és bioszintézist)
• Gátolja a glükagon-elválasztást
• Lassítja a gyomorürülést és
a vékonybélmotilitást(„ileal brake”)
• Csökkenti az étvágyat éstáplálékfelvételt
Étkezés hatására…
Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171
Incretinalapú kezelés
• DPP-4 resisztens molekulák:- GLP-1 analóg liraglutide- GLP-1 receptor agonistaexenatide
• DPP-4 (dipeptidyl peptidase) gátlók:vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin
Current Therapies for Type 2 Diabetes Biguanides (Metformin): Mechanism of Action
Adapted from DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes 2000;49(12):2063–2069.
Metformin
Enhanced muscle glucose uptake
Reduced insulin resistance
Reduced hepatic glucose production
Precise mechanism of action is unknown
Reduced plasma glucose
Current Therapies for Type 2 Diabetes Biguanides (Metformin): Overview
Mechanism of action
Efficacy depends on
Power
Dosing
Side effects
Main risk
Adapted from Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Glucophage/Glucophage XR prescribing information, Bristol-Myers Squibb, April 2003; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.
Primary: Decreased hepatic glucose production
Secondary: Increased peripheral glucose uptake
Presence of insulin
Decreased HbA 1c by 1.0–2.0%
Once or twice daily
Nausea, anorexia, diarrhea
Lactic acidosis
Current Therapies for Type 2 DiabetesPPARs: Mechanism of Action
Modify insulin-sensitizingfactor(s) (e.g., adiponectin)
Modify expression/actionof insulin-resistance factor(s)
(e.g., resistin/TNF)
AdiposeTissue
PPAR-gammaligand
Modify fatty acid uptakeand lipolysis
Modifyfree fatty acids
Small, insulin-sensitive adipocytes
modify visceral adiposity
Modify geneexpression in
adipocytes
Modifyinsulinaction
Adapted from Moller DE Nature 2001;414:821–828.
Liver
Skeletalmuscle
Current Therapies for Type 2 Diabetes PPARs: Overview
Enhance tissue response to insulin
Presence of insulin and resistance to its action
Decreased HbA 1c by up to 1.0%
Once or twice daily
Weight gain, edema, anemia
Congestive heart failure
Adapted from Actos prescribing information, Takeda Pharmaceuticals, December 2003; Avandia prescribing information, GlaxoSmithKline, May 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.
Mechanism of action
Efficacy depends on
Power
Dosing
Side effects
Main risk
Current Therapies for Type 2 DiabetesAlpha-Glucosidase Inhibitors: Mechanism of Action
Adapted from DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.
Delayed carbohydrate absorption
Delayed entry of glucose into circulation, allowing beta cells time to augment insulin release in response to glucose i nflux
Alpha-glucosidase inhibitor
Inhibition of terminal carbohydrate digestion at intestinal brush border
Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40
A jelenlegi vércukorcsökkent ő kezelések 2-es típusú cukorbetegségben
Sulfonylureák
Glinidek
károsodottInzulin-hatás
nem megfelel őglukagon
szuppresszió(αααα-sejt
diszfunkció)
glükózbeáramlás
a béltraktusból
α-Glucosidasegátlók
TZDs
Metformin
krónikusβ-sejt tömegcsökkenés
Vércukorfüggetlen
inzulinszekréciófokozás
Incretinek Incretinek?
Vércukorfügg ő inzulinszekréció
fokozásincretinek
Terápiás algoritmus T2DM-benADA, EASD 2008
Nathan et al. Diabetologia 2006; 49:1711-1721
Ajánlott kezelési stratégia T2DM -ben (ADA és EASD 2009)
Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.
aSulfonylureas other than glybenclamide (glyburide) or chlorpropamide. bInsufficient clinical use to be confident regarding safety.
No hypoglycaemia
Weight lossNausea/vomiting
Lifestyle and metformin + intensive insulin
Lifestyle and metformin + basal insulin
Lifestyle and metformin + sulphonylureaa
At diagnosis:
Lifestyle +
metformin
Step 1 Step 2 Step 3
Lifestyle and metformin + pioglitazone
No hypoglycaemiaOedema/CHF
Bone loss
Lifestyle and metformin + GLP-1 agonistb
Lifestyle and metformin + pioglitazone+ sulphonylureaa
Lifestyle and metformin + basal insulin
Tier 2: Less well validated studies
Tier 1: Well validated core therapies
↑
↓
Kiegészítő gyógyszerelés T2DM-ben
• RAS-gátló (ACE-I, ARB)• Statin• Aspirin• Béta-blokkoló
STENO-2 study
HbA1c< 6,5%TC< 4,5 mmol/lTG< 1,7 mmol/lRR< 130/80 aspirin
CV halál,AMI,Stroke,Amputáció> 50 %-kal ↓
Akut sz övődmények
Diabeteses ketoacidózis(DKA)
• Hyperglykaemia + metabolikus acidózis + emelkedett ketontestszint
• Abszolút (relatív) inzulinhiány + magas ellenregulációs hormonszint (glükagon, katecholamin, kortizol, növekedési hormon)
• Mortalitás (felnőtt) 5 %• Húgyúti infekció, tüdőgyulladás, (kokain,
antipszichotikumok)
DKA tünetei
• Megelőző polyuria és polydipsia• Kussmaul légzés (tüdőembólia, hisztéria)• Hasi fájdalom (metabolikus acidózis)• Tudatzavar (hiperozmolaritás)
stupor/comamegtartott/aluszékony
megtartottTudati állapot
> 12> 12> 10Anionrés (mmol/l)Na+ - (Cl-+HCO3-)
pozitív/pozitívpozitív/pozitívpozitív/pozitívKetontestSe/vizelet
< 1010 -<1515 - 18Se bikarbonát (mmol/l)
< 7,007,00 - 7,247,25 - 7,30Artériás pH
> 13,9> 13,9> 13,9Vércukor (mmol/l)
Súlyos DKAKözepes DKAEnyhe DKAParaméterek
Állapot felm érés + iv. folyadékpótlás 0,9 % -os NaCl,~ 1000ml/1.óra (15-20 ml/tskg/h)
Folyadék:0,9 % NaCl4-14 ml/tskg/h250-500 ml/h↓vc ≤ 13,9 mmol/l↓Rindex 5150-250 ml/h
Inzulin (iv., K!):bolus 0,1 E/tskg →inzulininfúzió0,1 E/tskg/h↓vc ≤ 13,9 mmol/l↓0,05-0,1 E/tskg/h
CÉL vércukor:8,3-11,0 mmol/l!!!
Káliumpótlás:- K+ < 3,3 mmol/linzulin NEM,40 mmol K +/h
- K+ > 5,5 mmol/lK+ NEM
- K+ 3,3 - 5,5mmol/l20-30 (40) mmol/l K
Bikarbonát:- pH > 7,0NEM- pH 6,9-7,050 ml 8,4 % NaHCO3
200 ml H2O-ben- pH < 6,9100 ml 8,4 % NaHCO3
400 ml H2O-ben
Hyperglykaemiás hyperosmolaris szindróma (HHS)
• Főleg 2-es típusú DM
• Mortalitás 5-25 %• Az inzulinhiány kisebb és az ellenregulációs
hormonok szintje alacsonyabb, mint DKA-ban• Hiányzó/enyhe ketosis (nincs lipolízis)• Mélyülő tudatzavar! (hiperozmózis)
• Cél vércukor:13,9-16,7 mmol/l (> 315 mosm/kg)11,0 mmol/l (< 315 mosm/kg)
Hyperglykaemiás hyperosmolaris szindróma (HHS)
stupor/comaTudati állapot
> 320Effektív Se ozmolaritás(mosm/kg)/2xSeNa+vércukor (mmol/l)/
neg./enyhe poz.
Ketontest szérum/vizelet
> 15Se bikarbonátszint (mmol/l)
> 7,3Artériás pH
> 33,3Vércukorszint (mmol/l)
Paraméterek
Hypoglykaemia
• Vércukorszint < 4 mmol/l• Mortalitás 2-4 %• Vércukorszint:
4,6 mmol/l → inzulinszekréció leáll3,8 mmol/l → glükagon/adrenalin ↑3,2 mmol/l → kortizol/GH (2h) és szimp. tónus ↑2,8 mmol/l → glükóz autoreg. + egyéb
• Adrenerg tünetek, neuroglycopeniás tünetek• Meg nem érzett hypoglykaemia
Terápiás cél: „közel-normoglikémia”
• IDF Kongresszus (Am. J. Phys., 2006)egészséges felnőtt, n=15HbA1c < 6,0 %éhomi vércukorszint < 5,5 mmol/létkezés utáni 1 órás érték < 9,0 mmol/létkezés utáni 2 órás érték < 7,0 mmol/l
Kezelési célok cukorbetegségben
≤10.0(véna)
< 7.5
(stix)
7.6-9.0(stix)
6.0-7.5
Pp. csúcs
vércukor
Lefekvés
5.0-7.2(véna)
≤ 5.5 (stix)
≤ 6.0 (véna)
5.1-6.5(stix)
Éhomi vércukor
≤ 7.0≤ 6.56.2-7.5HbA1c %
DM
(ADA)
T2DM
(Euro)
T1DM
(Euro)
Paraméter