diabetes mellitus tipo 1

Diabetes Mellitus tipo 1

Ma. Eugenia Penados OvalleResidente I

Medicina Interna

Objetivos• Definir factores de riesgo y etiología de diabetes mellitus tipo 1

• Describir la clasificación de diabetes mellitus tipo 1

• Comprender la fisiopatología autoinmune de diabetes mellitus tipo 1

• Definir la importancia de los biomarcadores como predictores de diabetes mellitus tipo 1

Generalidades

Crónica Autoinmunidad Destrucción de células beta

Deficiencia de insulina

GenéticaAmbientales

Type 1 Diabetes Through the LifeSpan: A Position Statement of the American Diabetes. Diabetes Care. June 2014.

Epidemiología• Infancia 2/3 de nuevos diagnósticos en menores de 19 años

• 1/4 en pacientes adultos

GEOGRAFÍA, EDAD, GÉNERO, HISTORIA FAMILIAR, ETNICIDAD


• 78,000 detectados anualmente alrededor del mundo• 3000 hispanoamericanos detectados en 2009• No hispanos blancos 23.6/100.000

• 3.000.000 totales

• Aumento de casos de DM1 en adultos

• Aumento en la incidencia anual 5%


Epidemiology, presentation, and diagnosis of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. UptoDate. Junio 2014.

Factores de Riesgo• Susceptibilidad genética• Mayor prevalencia en no hispanos blancos, afroamericanos,

hispanos. • Infecciones • Inmunizaciones• Dieta• Estado socioeconómico• Deficiencia de vitamina D• Factores perinatales

Sin historia familiar 0 a 4%Madre afectada 1 a 4%Padre afectado 3 a 8%

Ambos padres 30%Hermano 3 a 6 %

Gemelo dicigótico 8%Gemelo monocigótico 30%


CLASIFICACIÓN I- Diabetes tipo 1

- Autoinmune - Idiopática

II-Diabetes tipo 2 III-Otros tipos específicos de diabetes• - Defectos genéticos de la función de la célula β (MODY)• - Defectos genéticos de la acción de la insulina• - Enfermedades del páncreas exócrino• - Endocrinopatías• - Inducida por tóxicos o agentes químicos• - Infecciones• - Formas poco comunes de diabetes inmunomediada• - Otros sindromes genéticos asociados ocasionalmente con DM

• IV- Diabetes Mellitus Gestacional

ADA STATEMENT 2015

DM1 DM2 Edad de comienzo J oven Adulto Forma de comienzo Aguda I nsidiosa Relación con HLA I I Si No Ac. Anti-islotes Si No Secreción I nsulina Ausente Presente Fenotipo Delgado Obeso I nsulino dependencia Si No I nsulino resistencia No Si Respuesta a ADOs No Si Predisposición a CAD Si No

DM TIPO 1 DM TIPO 2

EDAD 6 MESES A 16 AÑOS PUBERTAD, RARA EN PACIENTES <10 AÑOS

CARÁCTERÍSTICAS ASOCIADAS

DELGADO, PÉRDIDA DE PESO AL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO, ENFERMEDAD AUTOINMUNES ASOCIADAS

OBESIDAD, ACANTOSIS NIGRICANS, SÍNDROME OVARIO POLIQUÍSTICO, HTA, HIPERLIPIDEMIA, ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO, HISTORIA FAMILIAR

CAD COMO DEBUT SI, 25% SI, 5 A 20%

TRATAMIENTO INSULINA MODIFICACION EN ESTILOS DE VIDA, METFORMINA, INSULINA.

Review. Care of diabetes in children and adolescents: controversies,changes, and consensus. The Lancet. Vol 385 May 23, 2015

HISTOPATOLOGIADESTRUCCION

SELECTIVA

PSEUDOATRÓFICAS

ANTIGENOS HLA

ISLOTES PANCREATICOS HETEROGENEOS

Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31.

GENÉTICA• Heterogéneo

• DM tipo 1 A

• Poligénico : HLA• DM tipo 1 B

SINDROME IPEX

APS-1

Eisenbarth, George S. The Natural History of Type 1a Diabetes. Arq Bras Endocrinology. 2008.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD• Mayores determinantes: HLA DR y alelos DQ/DR• Polimorfismos del gen insulínico• Fosfatasa linfocítica específica ( PTPN22)

• Moléculas HLA clase II, cromosoma 6p21

• Predictor 20% para el desarrollo de autoinmunidad • 80% en familiares con genotipo y alelos idénticos

1. Inmunity Review. Etiology of Type 1 Diabetes. Inmunity 32, April 2010.2. G.S. Eisenbarth. Cellular and molecular pathogenesis of type 1 A diabetes.Birkhauser Verlag, Basel 2008.

1. Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31. 2. Flechter, Gustavo; Poskus, Edgardo. Diabetes Mellitus, autoinmunidad de inicio en edad infanto juvenil y adulta. Montpellier. 2005.

Flechter, Gustavo; Poskus, Edgardo. Diabetes Mellitus, autoinmunidad de inicio en edad infanto juvenil y adulta. Montpellier. 2005.

Genetics of Type 1 A Diabetes. NEJM. 2009.

AUTOINMUNIDAD“Autoinmunidad es una respuesta inmune adaptativa específica contra uno o más antígenos propios, por ruptura de la autotolerancia. La diabetes autoinmune es una enfermedad órgano-específica, T-dependiente, poligénicas, restringidas principalmente por el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA).” Flechter, Gustavo; Poskus, Edgardo. Diabetes Mellitus, autoinmunidad de inicio en edad infanto juvenil y adulta. Montpellier. 2005.

• Primeros autoanticuerpos: ICAs (autoanticuerpos citoplasmáticos de células islote) y anticuerpos insulínicos

• 85% de reciente diagnóstico y prediabetes

• Destrucción acelerada y mayor requerimiento de insulina exógena: más de 1 autoanticuerpo

• GADA• ICA • IAA• ANTICUERPOS PROTEINA TIROSIN

FOSFATASA (ICA512 o IA2A)• Proteína transportadora de zinc

(ZnT8)


AUTOANTICUERPOS BLANCO “TARGET”• Proinsulina/insulina es el blanco primario de los autoanticuerpos

INSULINA

CD8+ clones recnocen epitopes en las cadenas B de insulina, autoantígenos para CD4

Linfocitos periféricos

Administración de insulin durante fase prediabética PREVIENEN Y RETRASAN diabetes en ratones susceptibles.


Ácido glutámico descarboxilasa (GADA)

Enzima presente en los islotes, SNC, testículos. Proteína 65 kDa70% de los pacientes con DM 1 Ratones no obesos no expresan este autoanticuerpoAdministración de péptidos GAD retrasa la progression hacia DM 1.


Proteína 2 asociada a insulinoma

• Proteína neuroendocrina. Relacionada a tirosin fosfato• Regulación de la transcripción insulin, ICA.• 58% de pacientes con Nuevo diagnóstico• Aparecimiento tardío • Asociado a expresion de multiples autoanticuerpos anti islote y

progression hacia DM 1.


Trasnportador de Zinc,ZnT8

• 60 a 80% Nuevo diagnóstico• 26% de los pacientes con los demás autoanticuerpos negativos

expresan • Aparecimiento tardío• Pérdida temprana después del establecimiento de la enfermedad.

Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31.Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus. UpToDate. June 2014.

Predicting Type 1 Diabetes using BiomarkersEzio BonifacioDiabetes care 2015; 38:989-996. Volume 38, June 2015.

• DM 1 es precedida por una fase asintomática identificada con autoanticuerpos de células islote

• ¿ Por qué aplicar biomarcadores ?

• Prediciendo autoinmunidad de los islotes

• > 40 biomarcadores• Marcadores no genéticos

• Seroconversión al año • A los 3 años la mayoría de pacientes son seropositivos • 80% de desarrollar diabetes en la infancia y adolescencia• 11% por año durante 10 años de progresar a hiperglicemia

• DISGLICEMIA

Bonifacio E. Black M. Diabetes Care 2015;38:989-996

Recién nacidos – Genetic Testing: DM 1 historia familiar Genotipo HLA DR/DQ

ALTO RIESGO >5%RIESGO

MODERADO 1 A 5%

BAJO RIESGO<1%

TRIAL DE PREVENCION

CON VACUNAS AUTOANTIGENO

ESTILO DE VIDA, DIETA,

VACUNACION

TESTING AUTOANTICUERPOS

DE ISLOTES

AUTOINMUNIDAD ASOCIADAENFERMEDAD AUTOANTICUERPO PREVALENCIA %

TIPO PORCENTAJE

Enfermedad de Addison 21 hidroxilasa 1.5% 0.5

Enfermedad Celiaca Transglutaminasa 12% 6

Anemia Perniciosa Células parietales 21% 2.6

Enfermedad de Graves, Hashimoto

Peroxidasa o tiroglobulina 25% 4


FACTORES AMBIENTALES• Rubeóla congénita

• IgM Coxsackie B virus

• Enterovirus

• Inmunizaciones

MIMETISMO MOLECULARALTERACION CRONICA EN

FUNCION CÉLULAS T SECUNDARIA A INSULTO

CONGÉNITO

HOMOLOGÍA ENTRE GAD Y PROTEÍNA F2C

COXSACKIEVIRUS B4MIMETISMO MOLECULAR


• DIETA

1. Deficiencia de vitamina D

2. Hipótesis de la leche de vaca

Merriman, Tony R. Review. Type 1 diabetes, the A1 milk hypothesis and vitamin D deficiency. Diabetes Research and Clinical Practice. IDF. 2009.

Evolución de la enfermedad

1.Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31.2. Eisenbarth, George S. The Natural History of Type 1a Diabetes. Arq Bras Endocrinology. 2008

Progresión Metabólica• Test tolerancia intravenosa a la glucosa• Glucosa 0.5 g/kg en 5 minutos (máximo 35 g, 25 g/dL) , medición de

niveles de insulin previo y al primer y tercer minute de infusion de glucosa

• La mayoría de pacientes no presenta la pimera fase de secreción insulínica después de la administración.

• Diagnóstico: hiperglicemia en ayunas, criterio a los TTOG 120 minutos

• TTOG positivo a los 6 meses del inicio de DM manifiesta.

Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. Section VII. Chapter 31. 2. Eisenbarth, George S. The Natural History of type 1 A diabetes. Bras Endocrinology 2008.

LADA (Diabetes autoinmune latente del adulto)• Presencia de autoanticuerpos sin requerimiento de insulina

• Progresión lenta con daño a las células pancreáticas• Inmunidad con progresión lenta vs. aparición de autoinmunidad

tardía con una fase preclínica breve

• Menores títulos de anticuerpos específicos. • Mayor capacidad para autoregeneración.

Diabetes autoinmune (latente) del adulto. Felipe Pollak C. , Tatiana Vásquez A. Revista Médica de Chile, 2012.

Diabetes autoinmune (latente) del adulto. Felipe Pollak C. , Tatiana Vásquez A. Revista Médica de Chile, 2012.

Criterios diagnósticos LADA

LADY (Diabetes autoinmune latente del adolescente)• Remisión despúes de 18 meses desde el diagnóstico

• Altos niveles de autoanticuerpos

• Recuperación de la función de células beta

Diabetes Care. 2000 Nov;23(11):1707-8."Lady-like": is there a latent autoimmune diabetes in the young?

GRACIAS…

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