FARMACOLOGA DE LA INSULINA E HIPOGLUCEMIANTES

DIABETES MELLITUS La diabetes mellitus es un conjunto de trastornos metablicos, que comparten la

caracterstica comn de presentar concentraciones elevadas de glucosa en la sangre

(hiperglicemia) de manera persistente o crnica.

Se clasifica la diabetes mellitus en 3 tipos: la diabetes mellitus tipo 1, en la que existe una

destruccin total de las clulas , lo que conlleva una deficiencia absoluta de insulina; la

diabetes mellitus tipo 2 o no insulinodependiente, generada como consecuencia de un defecto

progresivo en la secrecin de insulina, as como el antecedente de resistencia perifrica a la

misma; la diabetes gestacional, la cual es diagnosticada durante el embarazo; y otros tipos de

diabetes ocasionados por causas diferentes.

La causan varios trastornos, siendo el principal la baja produccin de la hormona insulina,

secretada por las clulas de los Islotes de Langerhans del pncreas endocrino, o por su

inadecuado uso por parte del cuerpo, que repercutir en el metabolismo de los hidratos de

carbono, lpidos y protenas.

SINTOMATOLOGA

Los sntomas principales de la diabetes mellitus son emisin excesiva de orina (poliuria),

aumento anormal de la necesidad de comer (polifagia), incremento de la sed (polidipsia), y

prdida de peso sin razn aparente. En ocasiones se toma como referencia estos tres sntomas

(poliuria, polifagia y polidipsia o regla de las 3 P) para poder sospechar diabetes tipo 2 ya que

en su mayora son los ms comunes en la poblacin.

FISIOPATOLOGA

Las clulas metabolizan la glucosa para convertirla en una forma de energa til; por ello el

organismo necesita recibir glucosa, absorberla para que circule en la sangre y se distribuya

por todo el cuerpo, y que finalmente, de la sangre vaya al interior de las clulas para que

pueda ser utilizada. Esto ltimo slo ocurre bajo los efectos de la insulina, una hormona

secretada por el pncreas. Tambin es necesario considerar los efectos del glucagn, otra

hormona pancretica que eleva los niveles de glucosa en sangre.

En la DM (diabetes mellitus) el pncreas no produce o produce muy poca insulina (DM Tipo I)

o las clulas del cuerpo no responden normalmente a la insulina que se produce (DM Tipo II).

Esto evita o dificulta la entrada de glucosa en la clula, aumentando sus niveles en la sangre

(hiperglucemia). La hiperglucemia crnica que se produce en la diabetes mellitus tiene un

efecto txico que deteriora los diferentes rganos y sistemas y puede llevar al coma y la

muerte.

La diabetes mellitus puede ocasionar complicaciones microvasculares, enfermedad de los

vasos sanguneos finos del cuerpo, incluyendo vasos capilares, y cardiovasculares que

incrementan sustancialmente los daos en otros rganos (riones, ojos, corazn, nervios

perifricos) reduce la calidad de vida de las personas e incrementa la mortalidad asociada con

la enfermedad.

DIABETES MELLITUS TIPO 1

Este tipo de diabetes corresponde a la llamada antiguamente Diabetes insulino-dependiente o

Diabetes de comienzo juvenil. Se presenta en jvenes y en adultos tambin pero con menos

frecuencia, no se observa produccin de insulina debida a la destruccin autoinmune de las

clulas de los Islotes de Langerhans del pncreas esto regulado por clulas T.

Consecuentemente, se da una acumulacin de glucosa en el torrente sanguneo que presenta

efectos citotxicos tales como la glicosilacin no enzimtica; la glucosa se une a molculas

como la hemoglobina o los lipopolisacridos de las paredes de los vasos sanguneos y las

lipoprotenas de la sangre, causando su acumulacin y la aparicin de ateromas. Adems, al no

poder usarse la glucosa como combustible metablico, se favorece la digestin de lpidos y

protenas que aportan menor cantidad de energa apareciendo sntomas de polifagia

(sensacin de hambre) y de adelgazamiento.

El uso de las grasas como fuente energtica provoca la liberacin de cidos grasos, que son

oxidados a AcetilCoA. Altos niveles de AcetilCoA saturan el ciclo de Krebs, obligando a que el

AcetilCoA siga la ruta de sntesis de cuerpos cetnicos. El exceso de cuerpos cetnicos provoca

cetoacidosis, que origina graves problemas pudiendo conducir al coma o, incluso, a la muerte.

Por ltimo, el exceso de glucosa es eliminado en la orina junto a gran cantidad de agua

aumentando la diuresis y la sensacin de sed (poliuria y polidipsia).

DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD

La enfermedad se desarrolla por el ataque del sistema inmune contra las propias clulas beta

del pncreas, encargadas de producir la insulina por:

SUSCEPTIBILIDAD O PREDISPOSICIN GENTICA

Esto se debe a mutaciones en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clulas

presentadoras de antgenos o en protenas de linfocitos; pudiendo quedar alterada la ruta de

presentacin de antgenos. Esto ocurre en la diabetes tipo 1; dentro de una familia de riesgo

(en la que existan estos genes mutados), por azar puede encontrarse un individuo que haya

heredado las mutaciones que afectan a la presentacin del antgeno y que le confieren

susceptibilidad a esta enfermedad.

FACTOR DESENCADENANTES (INFECCIONES)

Cuando un virus infecta una clula del pncreas se activa la respuesta inmune. Los

macrfagos responden de manera inespecfica frente al agente externo y presentan el

antgeno mediante interacciones entre protenas a los linfocitos, que quedan activados. Los

linfocitos Tc son los encargados de actuar de manera especfica sobre las clulas que

contienen el determinado antgeno e inducen la respuesta citotxica, que produce la muerte

celular de las clulas infectadas. Sin embargo, en la diabetes tipo 1 las protenas que

intervienen en la presentacin del antgeno estn modificadas, lo que conlleva que los

linfocitos Tc no acten de manera especfica, activando la respuesta citotxica frente a clulas

no infectadas.

PRESENCIA DE ANTICUERPOS

La reaccin inmunitaria est mediada por anticuerpos (reaccin humoral) y clulas (reaccin

celular), habindose detectado autoanticuerpos frente a protenas presentes en la superficie

de las clulas beta, como la descarboxilasa del cido glutmico (GAD), que es similar a una

protena del virus Coxsackie B, potencialmente implicado en el desarrollo de la diabetes.

Otros anticuerpos incluyen los IA2, dirigidos contra una fosfatasa presente en el interior de

las clulas beta, y anticuerpos contra la propia insulina. Estos anticuerpos pueden ser

detectados en el suero de los pacientes meses y aos antes del desarrollo de la enfermedad, y

se han convertido en marcadores de un estado conocido como prediabetes.

SINTOMATOLOGA

Fatiga

Polidipsia

Poliuria

Polifagia

Nuseas

Vmitos

Prdida de peso a pesar del aumento del apetito

Perder la sensibilidad o sentir hormigueo en los pies

TRATAMIENTO

La insulina baja el nivel de glucemia permitiendo que salga del torrente sanguneo y entre en

las clulas del organismo. Todas las personas necesitan insulina. Las personas con diabetes

tipo 1 no pueden fabricar su propia insulina y, por tanto, deben tomarla diariamente. La

insulina se inyecta generalmente debajo de la piel. En algunos casos, una bomba libera la

insulina en forma continua.

Las preparaciones de insulina se diferencian por la rapidez con que empiezan a hacer efecto y

su duracin. El mdico revisar los niveles de glucemia para determinar el tipo apropiado de

insulina que se debe utilizar. Se puede mezclar ms de un tipo de insulina en una misma

inyeccin para as lograr el mejor control de la glucemia.

Las inyecciones se necesitan por lo general de una a cuatro veces al da. El mdico o un

educador en diabetes ensean a las personas que requieren insulina cmo inyectarse ellos

mismos para obtener un autocontrol propio. Inicialmente, la inyeccin en los nios debe ser

aplicada por uno de los padres u otro adulto y hacia la edad de 14 aos se puede esperar que

la mayora de los nios se aplique sus propias inyecciones.

DIABETES MELLITUS TIPO2

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad crnica, en la cual hay altos niveles de

azcar (glucosa) en la sangre. La diabetes tipo 2 es la forma ms comn de esta enfermedad.

CAUSAS

La insulina es una hormona producida en el pncreas por clulas especiales, llamadas clulas

beta. Esta hormona es necesaria para mover el azcar en la sangre (glucosa) hasta las clulas.

All, sta se almacena y se utiliza posteriormente como fuente de energa.

Cuando se padece de DM2, la grasa, el hgado y las clulas musculares no responden de

manera correcta a dicha insulina. Esto se denomina resistencia a la insulina. Como resultado

de esto, el azcar de la sangre no entra en las clulas con el fin de ser almacenado como fuente

de energa

Cuando el azcar no puede entrar en las clulas, se acumulan niveles anormalmente altos de

ste en la sangre, lo cual se denomina hiperglucemia.

Por lo general, la diabetes tipo 2 se desarrolla lentamente con el tiempo. La mayora de las

personas con esta enfermedad tienen sobrepeso en el momento del diagnstico. El aumento

de la grasa le dificulta al cuerpo el uso de la insulina de la manera correcta.

La diabetes tipo 2 puede presentarse tambin en personas delgadas y es ms comn en los

ancianos.

Los antecedentes familiares y los genes juegan un papel importante en la diabetes tipo 2. Un

bajo nivel de actividad, una dieta deficiente y el peso corporal excesivo alrededor de la cintura

aumentan el riesgo de que se presente esta enfermedad.

SNTOMAS

Las personas con diabetes tipo 2 generalmente no presentan sntoma alguno al principio y es

posible que no tengan sntomas durante muchos aos.

Los sntomas iniciales de la diabetes pueden abarcar:

Infeccin en la vejiga, el rin, la piel u otras infecciones que son ms frecuentes o

sanan lentamente

Fatiga

Hambre

Aumento de la sed

Aumento de la miccin

Visin borrosa

Disfuncin erctil

Dolor o entumecimiento en los pies o las manos

PRUEBAS Y EXMENES

El mdico puede sospechar que usted tiene diabetes si su azcar en la sangre es superior a

200 mg/dL. Para confirmar el diagnstico, se deben hacer uno o ms de los siguientes

exmenes:

EXMENES DE SANGRE PARA LA DIABETES:

Nivel de glucemia en ayunas. Se diagnostica diabetes si el resultado es mayor a 126

mg/dL en dos oportunidades.

Examen de hemoglobina A1c. Se diagnostica diabetes si el resultado del examen es

6.5% o superior.

Prueba de tolerancia a la glucosa oral. Se diagnostica diabetes si el nivel de glucosa es

superior a 200 mg/dL 2 horas despus de ingerir una bebida especial azucarada.

Las pruebas de deteccin para diabetes se recomiendan para:

Nios obesos que tengan otros factores de riesgo de diabetes, a partir de los 10 aos y

repitiendo cada dos aos.

Adultos con sobrepeso (IMC superior a 25) que tengan otros factores de riesgo.

Adultos de ms de 45 aos cada tres aos.

INSULINA Y SUS ANLOGOS

La insulina es una hormona polipeptdica que consta de 2 cadenas de polipptidos

interconectadas por enlaces disulfuro. Se sintetiza en forma de precursor (proinsulina), el cual

experimenta una escisin proteoltica que da lugar a insulina y a un pptido C, secretados por

las clulas Beta del pncreas. La insulina es necesaria para mover la glucosa, el azcar en la

sangre, desde la sangre a las clulas del cuerpo a las clulas del cuerpo. Las clulas usan el

azcar en la sangre como combustible para hacer su trabajo. La insulina tambin ayuda al

cuerpo a almacenar grasa para el uso de la energa en el futuro.

SECRECIN DE INSULINA

Su secrecin est regulada por la glucemia, por aminocidos en la sangre, hormonas y

mediadores del SNA. Cuando la glucemia es elevada, su secrecin se desencadena debido a

que la glucosa es captada por transportadores de glucosa hasta las clulas beta del pncreas,

donde experimenta una fosforilacin por la glucocinasa. Los productos del metabolismo de la

glucosa generan un aumento de trifosfato de adenosina (ATP), lo cual bloquea los canales de

potasio e induce a la despolarizacin de la membrana y la entrada de calcio, que origina una

exocitosis pulstil de insulina.

FUENTES DE INSULINA La insulina humana se produce por tecnologa de ADN recombinante a partir de cepas

especiales de E. coli o levaduras alteradas genticamente para que contengan el gen de

insulina humana. A travs de modificaciones de la secuencia de aminocidos de esta insulina,

se han producido variedades de insulinas con diferentes propiedades farmacolgicas. Por

ejemplo, las insulinas lispro, aspart y glulisina tienen un comienzo ms rpido pero duracin

ms breve que la insulina regular debido a que no se agregan ni forman complejos. En cambio,

la glargina y el determir son de larga duracin porque luego de la inyeccin se consiguen

niveles prolongados y adecuados de hormona.

FARMACOCINTICA DE INSULINA Como ya se dijo, la insulina es un polipptido, por lo tanto se degrada en el aparato digestivo

si se toma por va oral. Entonces, se administra generalmente por va subcutnea. Este tipo de

administracin se ha popularizado porque evita las mltiples inyecciones diarias. Los

preparados varan, como ya se mencion, principalmente en cuanto al comienzo de la accin y

a la duracin de ella. La duracin de la accin puede modificarse gracias a la dosis, el lugar de

inyeccin, irrigacin sangunea, temperatura y el ejercicio fsico. La insulina es inactivada por

su enzima degradadora (insulina proteasa) la cual se localiza principalmente en el rin y el

hgado.

REACCIONES ADVERSAS

Los sntomas de hipoglucemia son las reacciones adversas ms graves y frecuentes despus

de dosis excesivas de insulina. Es frecuente que los diabticos crnicos no produzcan

cantidades suficientes de hormonas contrarreguladoras (glucagn, adrenalina, cortisol y

hormona de crecimiento) que evitan la hipoglucemia. Otras reacciones adversas consisten en

el aumento de peso, lipodistrofia, reacciones alrgicas y locales del lugar de inyeccin. Se

deben ajustar las dosis en pacientes que presenten insuficiencia renal.

ANLOGOS DE INSULINA Los anlogos de insulina son una familia de frmacos, diseados para suplir las deficiencias

que todava existen con las insulinas ADNr. Existen los anlogos de accin ultrarrpida como

la lispro y la insulina aspartato, que evitan la hipoglicemia posprandial y nocturna; los de

accin intermedia como la NPL y las mezclas que unen la duracin de accin de la NPH con la

rapidez de inicio de accin de los anlogos ultrarrpidos; y los de accin prolongada como la

insulina glargina que adems carecen de pico marcado. Esta amplia gama de utilidades

proporciona nuevas opciones en el tratamiento del paciente diabtico, en el propsito de

lograr los niveles glicmicos ms cercanos a la normalidad, que al final conduzcan a menores

riesgos de complicaciones.

PREPARADOS DE INSULINA Y TRATAMIENTO Es importante que cualquier cambio que se efecte en el tratamiento con insulina se realice

cuidadosamente y bajo la supervisin del clnico, prestando estricta atencin a la dosis.

PREPARADOS DE INSULINA DE ACCIN RPIDA Y BREVE En esta categora se incluyen cuatro clases de preparados de insulina: insulina regular, insulina

lispro, insulina aspart e insulina glulisina. La insulina regular es un preparado de insulina zinc

soluble de accin breve. Suele administrarse por va s.c. (o i.v. en situaciones urgentes) y

reduce rpidamente la glucemia. Las insulinas regular, lispro y aspart se clasifican en la

categora B de riesgo para el embarazo. La insulina glulisina no se ha estudiado en el

embarazo. Las insulinas lispro, aspart y glulisina se catalogan como de accin rpida porque su

accin se inicia de modo rpido y es corta. Estos frmacos ofrecen unas pautas de tratamiento

ms flexibles y se asocian a un riesgo menor de hipoglucemia. La insulina lispro difiere de la

insulina regular en que la lisina y la prolina estn invertidas en las posiciones 28 y 29 de la

cadena B. Esto acelera la absorcin tras la inyeccin s.c. en comparacin con la insulina

regular; como consecuencia, la insulina lispro acta ms rpidamente, y la concentracin

mxima se alcanza entre los 30 y los 90 min tras la inyeccin, en comparacin con los 50-120

min necesarios para la insulina regular. La accin de la insulina lispro es ms breve. La insulina

aspart y la insulina glulisina tienen propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas

similares a las de la insulina lispro. Se administran para simular la liberacin prandial (a la

hora de las comidas) de insulina, y habitualmente no se utilizan solas, sino con una insulina de

accin ms prolongada para lograr un control ms adecuado de la glucemia; se administran

por va s.c., como la insulina regular. La insulina lispro suele administrarse 15 min antes de una

comida, o inmediatamente despus de la misma, mientras que la glulisina puede

administrarse 15 min antes de una comida o durante los 20 min siguientes a su inicio. La

insulina aspart debe administrarse inmediatamente antes de la comida. Todas las

formulaciones de accin rpida son adecuadas para la administracin i.v., aunque la insulina

regular es la que suele emplearse por esta va. Las insulinas lispro, aspart y glulisina pueden

utilizarse tambin en bombas externas de insulina.

INSULINA DE ACCIN INTERMEDIA La insulina protamina neutra Hagedorn (NPH) es una suspensin de insulina zinc cristalina

combinada con un polipptido cargado positivamente, la protamina, a un pH neutro. [Nota:

otro nombre de este preparado es el de insulina isfana.] Su accin tiene una duracin

intermedia como consecuencia del retraso en la absorcin de la insulina por su conjugacin

con la protamina y la formacin de un complejo menos soluble. La insulina NPH slo debe

administrarse por va s.c. (nunca i.v.); es til para el tratamiento de todas las formas de

diabetes, excepto en caso de cetoacidosis o de emergencias por hiperglucemia. Se utiliza para

el control basal y suele administrarse junto con insulina de accin rpida o breve para el

control a las horas de las comidas.

PREPARADOS DE INSULINA DE ACCIN PROLONGADA

Insulina glargina El punto isoelctrico de la insulina glargina es ms bajo que el de la insulina humana, y por

esta razn precipita en el lugar de la inyeccin y se prolongan sus efectos. Sucomienzo es ms

lento que el de la insulina NPH y su efecto hipoglucmico, estable y prolongado, sin pico

mximo. Como las dems insulinas, debe administrarse por va s.c.

Insulina detemir La insulina detemir posee una cadena lateral de cidos grasos que favorecen su asociacin con

la albmina. Su disociacin lenta de la albmina da lugar a una accin prolongada, similar a la

de la insulina glargina.

COMBINACIONES DE INSULINAS Actualmente tambin se dispone de diversas combinaciones premezcladas de insulinas

humanas:

70% de insulina NPH + 30% de insulina regular, 50% de ambas

75% de insulina NPL + 25% de insulina lispro

TRATAMIENTO ESTNDAR Y TRATAMIENTO INTENSIVO El tratamiento estndar de los pacientes con diabetes mellitus es la inyeccin de insulina dos

veces al da. El objetivo del tratamiento intensivo es normalizar la glucemia con inyecciones

ms frecuentes (tres o ms veces al da, de acuerdo con los resultados obtenidos al controlar

la glucemia). Con el tratamiento intensivo pueden lograrse una glucemia media de 170 mg/dl

o inferior y un contenido de HbA1c al 7% de la hemoglobina total. [Nota: la glucemia media

normal es de unos 135 mg/dl o inferior, con un contenido de HbA1c al 6%]. La frecuencia de

los episodios de hipoglucemia, coma y convulsiones por exceso de insulina es particularmente

alta con las pautas de tratamiento intensivo. Sin embargo, en los pacientes que siguen un

tratamiento intensivo se produce un nmero significativamente inferior de complicaciones a

largo plazo de la diabetes (retinopata, nefropata y neuropata), en comparacin con los

pacientes que reciben el tratamiento estndar. En general, el tratamiento intensivo no debe

recomendarse a pacientes con diabetes antigua, complicaciones microvasculares

significativas, edad avanzada o posible hipoglucemia inadvertida. No se ha demostrado que

dicho tratamiento reduzca en grado significativo las complicaciones macrovasculares de la

diabetes.

ANLOGO DE ANILINA Es la Pramlintida, est indicado como auxiliar en diabetes tipo 1 o 2. Acta como

amilinomimetico, retrasa el vaciado gstrico y mejora la sensacin de saciedad. Se administra

en inyeccin subcutnea, antes de las comidas. A penas se lo usa, debe reducirse la dosis de

insulina preprandial para evitar una hipoglucemia grave

Tiene efectos adversos digestivos como nausea, anorexia y vmitos. Y es contraindicado en

pacientes con gastroparesia diabtica o perdida de la conciencia hipoglucemia.

FRMACOS ORALES SECRETAGOGOS DE INSULINA Son utilizados en pacientes con diabetes tipo 2. No se debe administrar en pacientes con

diabetes tipo 1.

Tenemos a la familia de las sulfolinurias, promuevan la secrecin de clulas beta del pncreas,

sus frmacos son tolbutamida (primera generacin), glibenclamida, glipizida y glimepirida.

La familia de las glinidas, en estos incluye a la repaglinida y la nateglinida. Tienen un similar

efecto a las sulfonurias, pero este es ms rpido y corto; no deben darse en conjunto con estas

ltimas por superposicin a sus mecanismos de accin.

Se absorben bien por va oral cuando se toman 1 a 30 minutos antes de las comidas, se

sintetizan en el hgado y excretados en la bilis.

Se debe administrar con cautela debido al deterioro heptico, y sus efectos adversos son

causar hipoglucemia y trastornos digestivos tales como nuseas y vmitos.

FRMACOS ORALES: SENSIBILIZADORES A LA INSULINA Existen dos clases de estos frmacos, las biguanidas y las tiazolidinedionas, su caracterstica

es reducir la glucemia al mejorar la respuesta de las clulas diana a la insulina sin aumentar la

secrecin de la hormona en el pncreas.

BIGUANIDAS La metformina es la nica biguanida disponible en la actualidad, aumenta la captacin y

utilizacin de la glucosa en los tejidos blanco y disminuye la resistencia a la insulina. La accin

de la metformina requiere insulina, la hiperinsulinemia no constituye un problema y el riesgo

de hipoglucemia es mucho menor que con las sulfonilureas.

Mecanismo de accin Primero, ocurre el descenso de la produccin heptica de glucosa, principalmente por la

inhibicin de la neoglucogenesis en este rgano, tambin acta enlenteciendo la absorcin

intestinal de los azucares y mejora la captacin y utilizacin perifrica de la glucosa. Es el

frmaco a eleccin cuando se diagnostica la diabetes tipo 2. Puede usarse sola o en

combinacin con insulina.

Farmacocintica y destino La metformina se absorbe bien por v.o, no se une a protenas sricas y la excrecin se realiza

por la orina.

Efectos adversos Son principalmente de tipo digestivo. La metformina est contraindicada en los diabticos con

patologa renal y/o heptica, infarto agudo de miocardio, infecciones graves o cetoacidosis

diabtica. Est prohibida la administracin a diabticos que toman frmacos para la

insuficiencia cardiaca. Se la suspende temporalmente cuando se administra soluciones de

contraste i.v. La administracin prolongada puede interferir en la absorcin de la vitamina

B12.

TIAZOLIDINEDIONAS O GLITAZONAS: Estn disponibles dos miembros de esta clase: pioglitazona y rosiglitazona.

Mecanismo de accin Va dirigido al receptor gama activado por el proliferador de los peroxisomas (PPARy).

Aumentan la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo, ene l hgado y en los msculos

esquelticos. El pioglitazona no afecta las concentraciones de LDL; la rosiglitazona en cambio,

aumenta las concentraciones de LDL.

FARMACOCINTICA Y DESTINO La pioglitazona y la rosiglitazona se absorben muy bien por v.o, se unen ampliamente a la

albumina srica y son metabolizados por el citocromo P450. La mayor parte es excretada por

la bilis y las heces.

EFECTOS ADVERSOS Se recomienda medir inicialmente las concentraciones de las enzimas hepticas, luego

peridicamente, en los pacientes que reciben estos medicamentos. Puede producirse aumento

de peso, las glitazonas se han asociado con osteopenia e incremento del riesgo de fracturas. La

rosiglitazona se asocia a un mayor riesgo de infarto de miocardio y muerte por causas

cardiovasculares. Otros efectos adversos son cefaleas y anemias.

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