DİABETS MELLİTUSUN KRONİK KOMPLİKASYONLARI

Prof.Dr.Saniye Topcu

6

Diyabetin Neden Olduğu Komplikasyonlar

• Mikrovasküler bozukluklar

• Makrovasküler bozukluklar

• Kardiyovasküler bozukluklar

• Karaciğer perfüzyon düşüklüğü

• Enfeksiyona yatkınlık

• Nöropati

DİABETES MELLİTUSDA KRONİK KOMPLİKASYONLARIN PATOGENEZİ

• Proteinlerin nonenzimatik glikolizasyonu

• Anormal polyol - myoinositol metabolizması

• Hemodinamik değişiklikler

• Otoimmünite• Genetik

I ) YARILANMA ÖMRÜ GÜN VEYA HAFTALAR OLAN PROTEİN LER Glukoz + NH2 Protein Schiff Base Amadori ÜrünleriBunlar stabil doku proteinlerine bağlanmaz, KŞ artınca artar, KŞ normale dönünce azalırII ) UZUN YAŞAMLI YAPISAL PROTEİNLER Glukoz + NH2 Protein Amadori Ürünleri

ADVANCED GLYCOSYLATİON END PRODUCTS

( AGE ) ( İLERİ GLUKOLİZASYON

ÜRÜNLERİ )

• Enzim Aracılığı İle Sentezlenen Glikoproteinler:Bazalmembran proteinleri,Alfa-2 Mikroglobulin,HLA’a antijenleri,İmmünglobulinler,Bazı hormonlar.

• AGE ürünler endotel hücre matriksinde birikir.Bunun kalite kantitesini bozar.

H ü cre m atrik sp ro life rasyon u

TN F , IL -1 , IG F 1yap ım ı

M ak ro fa jA G E - R esep tö r

V azokon s triks iyonF oka l trom b oz

E n d ote lin 1 , D okufak tö rle ri yap ım ı

E n d o te l H ü c res iA G E - R esep tö r

A G E - P ro te in

Hücre m atriksproliferasyonu

T NF , IL-1 , IG F1yapım ı

M akrofajAG E - Reseptör

VazokonstriksiyonFokal trom boz

Endotelin1, Dokufaktörleri yapım ı

Endotel HücresiAG E - Reseptör

AG E - Protein

GLUKOZ

AGE – Konnektif dokuAGE – DNA Matriks

Endotel hücresinin Ekstrasellüler Uyarılması Kemotaksis LDL AGE

bağlanması

Trombomodülin Monosit ve Doku faktörü makrofaj

uyarılması

Tromboz TNF , IL -1Trombosit

Agregasyonu

PDGF Mutasyon Düz adale hücresi, Hızı Fibroblast proliferasyonu

Konnektif doku sentezi

ATEROM

Anormal polyol - inositol metabolizması

Aldoz Sorbitol• Glukoz Sorbitol Fruktoz

redüktaz dehidrogenaz ( - )

Hiperglisemi

• Sorbitol :Sorbitol : Periferik sinirler , lens , perisitler , böbrek papillasında birikir su çeker ödem• Polyol aktivitesinde artış dokularda miyo - inositolde azalmasına neden olur

Miyo - inositol İCF . Glukozdan sentez edilir , yapısı glukoza benzer • Hiperglisemide kayıp artar , İCF de , sonuçta Na / K ATP ase aktivitesi İntrasellüler

Na birikir• Na / K ATP ase aktivitesi azalma Na ` a bağımlı miyo - inositol transportunu

Polyol , Miyo-inositol ( MI ) metabolizmasındaki değişikliklerin nöropati oluşumuna etkisi

Hiperglisemi

Kompetetif inhibisyon

Na+ kanallarıinaktivasyonu

Na+ bağımlı MI tutulumu

Polyol aktivitesi

Sinir iletim hızında İntrasellüler Na+ Na-K ATP ase Doku MI azalma birikimi aktivitesi

Na+ kanal harabiyetiFosfoinositidmetabolizması

Nodal şişme defektleri

AxoglialAyrılma Diğer defektler

HEMODİNAMİK DEĞİŞİKLİKLER

• Kan akımı Arterioler rezistans Hidrostatik basınç bazı proteinler , makromoleküller , immunkompleksler damar duvarına filtre olur mesengial ve bazal membran elemanlarının sentezlenmesi uyarılır kapiller geçirgenlik

OTOİMMUNİTE

• GAD otoantikorlar IDDM` li nöropatisi olanda

• Zamanla , nöropati ile • Antiadrenal medüller ve antisempatik

ganglion antikorlar gösterilmiştir

GÖZ KOMPLİKASYONLARI

• Konjonktivada---- mikroanevrizma• İris :

– Pigment epitelinde glikojen birikmesi– Rubeosis İridis : irisin ön yüzünde yeni kapillerin

oluşması ( Yeni damar oluşumu kanama - glokom )• Lensde-----Katarakt• Retinada----Retinopati :

– Nonproliferatif : Mikroanevrizma , kanama , eksuda– Proliferatif : Yeni damar oluşumu , fibrozis , retina

dekolmanı , körlük

Diyabetes Mellitusprevalans

• Ülkemizde ~ 5.000.000

• ABD’de 15.000.000

~ 100.000 (SDBY) (%7)

• Avrupa 22.500.000

~ 100-120.000 (SDBY) (%0.5)

SDBY (son dönem böbrek yetmezliği)

ABD’de Diyabet ve komplikasyonlarının tedavisi için yılda ortalama 100 milyar $ harcanmaktadır.

Bunun ortalama 2 milyar $’ı diyaliz hastalarına yöneliktir.

Kontrolsüz diyabetik hastaların %30-40’ında diyabetik glomeruloskleroz gelişmektedir.

Risk faktörleri:

•Hipertansiyon

•Kontrolsüz uzun süreli diyabet

•Aşırı protein içerikli diyet

•Obezite

•Hiperlipidemi

•Sigara, stres

•Genetik faktörler

HİPERGLİSEMİ

HİPOİNSULİNEMİ

ANP↑

PDGF ↑

IGF-1 ↑

Prostaglandin ↑

Tromboksan ↑

NO ↑

AII ↑

TGF-β ↑

AGE oluşumu ↑

PKC aktivasyonu ↑

İntraselüler sorbitol ↑

Ca+kanal fonk. bozukluğu

K+kanal aktivite ↑

Proks.tüb.Na+ret.

Endotelin-1 ↑

Sitokin ↑ PAI-1 ↑ Endotelin-1 ↑ ekstrasel. mat ↑

MAP kinaz ↑

NADH/NAD+ ↑ PPAR-γ

Hücre prolif. Vasküler hasar ekstrasel.mat. ↑

Hipertansiyon

AFFERENT ART.VAZODİL. EFFERENT ART.VAZOKONS.

HİPERFİLTRASYON

TÜBÜLO-İNTERSTİSYEL HASARGLOMERULOSKLEROZ

İNTRAGLOMERÜLER BASINÇ↑

Diyabetik hastalarda

Hiperfiltrasyon

GFR artışı

Böbrek boyutlarında büyüme vardır.

Diyabetes Mellitus (Hiperglisemi)

- Afferent arteriyoler - Proksimal tübüler Na+ sıvı vazodilatasyon retansiyonu ve ekstraselüler - Efferent arteriyoler volüm artışı - hipertansiyon vazokonstriksiyon

İntraglomerüler basınç

Sistemik

hipertansiyon Hiperfiltrasyon

Afferent arteriyoler vazodilatasyon

• Atriyal natriüretik peptid (ANP)• Prostaglandinler• Nitrik oksid (NO)• İnsulin like growth faktör (IGF-1)• Ca+ kanallarının fonksiyon bozukluğu• K+ kanallarının aktivitesinde artış• İnsulin eksikliği

Efferent arteriyoler vazokonstriksiyon

• Anjiyotensin II (AII)• Endotelin-1• İnsulin eksikliği

Glukoz ve amino grupları

Enzimatik olmayan Maillard reaksiyonu

Proteinlerin glikasyonu(oksidasyonu)

AGE

AGE (Advanced Glycosylation End Product)

AGE HÜCRESEL RESEPTÖR

sinyal

ROS

NF-κB aktivasyonu

Sitokin ve growth faktörler

Hücre Proliferasyonu Ekstraselüler matriks(düz adale hücreleri,…..)

AGE Endotel hücre reseptörü

sinyal

Prokoagülatör etki

Lökosit bağlayan Doku faktörü vasküler adezyon molekül-1

VASKÜLER HASAR

Glukoz metabolizma yolunun enzimatik aktivasyonu

• İntraselüler sorbitol oluşumu

( Aldoz redüktaz enzimi)

• Protein kinaz-C (PKC) aktivasyonu

Hiperglisemi + ROS

Diacylglycerol

Endoteliyal Protein kinaz-C (PKC) aktivitesi

Sitokin MAP kinaz

Ekstraselüler matriks

PAI-1 NADH/NAD+

Endotelin-1 PPAR- γ

MAP(Mitojen aktive eden faktör)

PAI(Plazminojen aktivatör inhibitör)

PPAR-γ( Peroxisome proliferator activated receptor)

Protein Kinaz-C Aktivasyonu

• Bazal membran kalınlaşması

• Vasküler oklüzyon

• Vasküler permeabilite artışı

• Anjiyogeneziste artış

• Hızlanmış ateroskleroz

Diyabetik glomeruloskleroz

• Humoral dengesizlik

- İntrarenal hormonlar ve sitokinlerin artışı

(TGF-β,Anjiyotensin II, Endotelin-1, prostaglandin, tromboksan, nitrik oksid, IGF-1, PDGF

• Oksidatif stres

Diyabetik glomeruloskleroz klinik evreleri

• Erken dönem

• İleri dönem

• Nefrotik sendrom ve son dönem böbrek yetmezliği

Diyabetik glomeruloskleroz( erken dönem )

• Mikroalbuminüri

• GFR normal veya hafif artmış

• Böbrek boyutları normal

• Geri dönüşümlü olabilir

Diyabetik glomeruloskleroz( ileri dönem )

• Proteinüri (dipstick, salisilsulfonik asit)

• GFR progresif azalma (yılda 5-10 ml/dk)

• Böbrek boyutları normal

• Hipertansiyon (%80 Na-sıvı retansiyonu %20 vazokonstriktörler)

• Ödem

Diyabetik glomeruloskleroz( nefrotik sendrom ve SDBY)

• Aşırı proteinüri ve Nefrotik sendrom• GFR da hızlı azalma (2-3 yıl içinde terminal dönem

böbrek yetmezliği)• Hipertansiyon (kontrolü güç ve çok faktörlü)• Belirgin ekstrarenal D.Mellitus organ

komplikasyonları (özellikle kardiyovasküler)• Ateromatöz RAS insidansında artma• Nörojenik mesane insidansında artma

DİYABETİK NEFROPANİNİN PATOGENEZİ

• Hiperglisemi• Homodinamik Faktörler• Genetik Faktörler.(HLA ve İnsülin genleri,ACE

gen;Anjiotensinojen gen,Anjiotensinojen II tip 1 Reseptör gen)• Anormal polyol metabolizması(aldoz redüktaz aktivasyonu-

Sorbitol birikimi)• Hücre yenilenme ve proliferisyon hızında değişiklik• Ekstrasellüler matriks değişikliği• Anormal lipit metabolizması• Sitokin yapımında artış• Anormal katyon transportu• Hücre membranı anyon yükünde azalma.

DİYABETİK NEFROPATİNİN ÖZELLİKLERİ

• Böbrek bulguları ve sıklığı Tip 1 DM Tip 2 DM– Başlangıç proteinürisi %5 >%50– İlk 10 yılda proteinüri görülmesi %10-15 >%60– 10 yıldan sonra proteinüri görülmesi sık ender– Proteinüri miktarı çok az– Nefrotik sendrom %30-40 %5-10– Son dönem böbrek yetmezliği %50 %15– Hipertansiyon (diastolik>110 mmHg) %50 <%5 – Renal histopatolojik bulgular arteriyoler hiyalinizasyon arteriyoler

hiyali- nodüler glomerüler

skleroz

DİYABETİK NEFROPATİ ( 1 )

• Diyabet nefropatisine bağlı son dönem böbrek yetmezliği : – Çocukluk çağında başlayan Tip 1 DM lilerde % 50– Başlangıcı 31 yaş öncesi olanlarda ise % 30

• Tip 2 DM’ da ölüm nedeni daha çok KVH’ lardır.• Tip 1 DM’da ölüm nedeni daha çok KBY’dir• PATOLOJİ : İntrarenal ve ekstrarenal arterlerin

aterosklerozu ve glomeruler kapiller yumağındaki mikroanjiopatiye bağlıdır.

DİYABETİK NEFROPATİ ( 2 )

• 3 tip glomeruler lezyon vardır : Diffüz , Nodüler , Eksudatif

• Renal tubuler değişiklik : Armani - Ebstein lezyonu proksimal tubülün distali bazen henle kulpunun inen kısmında kortikomedüller sınıra yakın hücrelerde vakuoler görünüm olmasıdır . Burada glikojen birikimi mevcuttur . Tubüler bazal membranda kalınlaşma olur .

DİYABETİK NEFROPATİ ( 3 )

• KLİNİK : – 1. Devre : Hiperfonksiyon ve hipertrofi devresi– 2. Devre : Sessiz devre : GFR : normal veya artmıştır– 3. Devre : Proteinüri devresi

• Mikroalbüminüri : 30 - 330 mg / gün• Makroalbüminüri : > 0.5 g / gün

– 4. Devre : Azotemik devre : GFR ,üre , kretinin , HT var

– 5. Devre : Üremik devre

DM`da diğer böbrek hastalıkları

• Hiporeninemik hipoaldosteronizm :– Postüre ve Na kısıtlamasına bağlı renin cevabı

küntleşmiştir.– Bazal aldosteron ve AII` ye aldosteron cevabı

normal.– Hiperkloremik asidoz ve hiperkalemi mevcut.– Tedavi : Fludrokortizon hiperkalemiyi düzeltir .

• Üriner enfeksiyon• Renal papiller nekroz

DM`da Makrovasküler Hastalık Patogenezi

• LDL , VLDL , Trigliserit , HDL – Makrofajlar LD’yi alır ve köpük hücrelerine dönüşür.

• Trombosit agregasyonu artar– Von willebrand faktörü – Trombaksan AII sentezi – Prostasiklin sentezi

• Damar duvarının endoteli ve düz adalesinde gelişen anomaliler

DM ` DA KALP VE PERİFERİK DAMAR HASTALIKLARI ( 1 )

• Büyük damar hastalıkları erken yaşlarda başlar ( 2 - 3 misli )• Erişkin DM lu hastaların % 65 - 75 i kalp veya büyük damar hastalıklarına bağlı

hastalıklardan ölmektedir.• DM olmayanlarda

– Bu oran % 50 - 55 dir .– 40 y:ateroscleroz ve komplikasyonlarının prevalansı ( %2-5 )– 40 - 60 y : % 35 - 45– 60 : % 40 -60– Erkeklerde 5 - 7 defa daha

• Diyabetlilerde ise kadınlarda daha fazla olmak üzere her yaşta • KVS tutulumu : KAH , periferik damar hast. ve gangren , beyin infarktı, renal

ateroscleroz , intraserebral hemoraji , aort anevrizması şeklinde görülür.

DM ` DA KALP VE PERİFERİK DAMAR HASTALIKLARI ( 2 )

• KAH

– Genel popülasyondan 2 - 10 defa daha fazla

– Kadınlarda daha sık

– MI 2 misli daha sıktır

– Ağrısız MI sıktır

• Kardiyomiyopati

– Miyokard fibrozisi

– İnterstisyel , perivasküler fibrozis

– PAS ( + ) madde birikimi

– Miyokardda kapiller bazal membran kalınlaşması

– Kapiller mikroanevrizma

• Periferik makrovasküler hastalık : Bacak ve ayak amputasyonları 5 defa daha fazla

DİABET AYAĞI

• Vasküler yetersizlik• Nöropati

– Duyusaldır– Ağrı , vibrasyon , pozisyon duyusunda azalma olur

• Terleme azalır---Otonom nöropatiye bağlı.– Ciltte çatlamalar gelişir ve enfeksiyon riski artar

• Yara iyileşmesi gecikir• TEDAVİ :

– Proflaktik ve gelişiminin önlenmesi

DİYABETİK DERMOPATİ

• Pretibial kahverengi lekeler

• Diyabet bülleri

• Nekrobiosis lipoidikodiyabetikrm

• Nedeni : Mikroanjiopati bazal membran kalınlaşması

DİYABETİK NÖROPATİ

• DN gelişmiş ülkelerde en sık np nedenidir ve non travmatik ampütasyonların %50-75’inden sorumludur.

• Genelde 15 yılı geçmiş diyabetiklerin %50’den fazlasında rastlanır.

• DN’si olan hastaların %10’unda ısrarlı ağrı vardır.• DN’i sinir sisteminin belli bölgelerini tek veya birlikde tutan bir

grup klinik sendromdur.• Beyin tutulumu genellikle görülmez.• Sinsi ve yavaş seyirli olabilir.• Diyabet dışı nedenler ekarte edilmelidir. (Malignite*B12

eksikliği*Üremi*Alkol* Ağır metaller*HIV*Lepra*INH*Vinka alkaloidleri)

PATOGENEZ

• Heterojendir.• Metabolik• Vasküler• Otoimmün nedenler.• Oksidatif stres.• Nörohormonal nedenler.

• FOKAL NÖROPATİLER=Mono nöropati*.Kafa çiftlerinden en sık 3.4. ve 6.sinirler tutulur.Nedenleri vasküler obstrüksiyondur.Özellikle yaşlılarda ağrılı hızlı başlangıçlı 6-8 hafta süreli oluşur.Tuzak Nöropatileri yavaş seyreder.Özellikle medyan.ulnar.radyal.femoral. bacak yan ve peroneal.medyal ve plantar sinirde meydana gelir.Karpal tünel sndr.’u sıkdır.TED-tıbbi cevap yoksa cerrahidir.

• DİFFÜZ NÖROPATİLER=Bu grupda en sık rastlanan distal simetrik polinöropatidir.Sinsi başlar bazen hızlıdır.Sensoriyel veya motor olabilir.Eldiven ve çorap tarzı sensoriyel kayıp gözlenir.Yanma dokunmaya hasasiyet vardır.Giderek hipoaljezi gelişir.Termal his bozukdur.Kronik ağrılı nöropatiler DM’da geç ortaya çıkar tedaviye dirençlidir.Ağrının geçmesi genellikle sinir ölümünü gösterir.Vibrasyon ve pozisyon hissi kaybolur.

• PROKSİMAL MOTOR NP=Femoral NP Diyabetik amiyotrofi diyabetik nöropatik kaşeksisi gibi diğer diffüz nöropati türüdür.Kalça ve bacakda ağrı ile ani veya yavaş başlar ve çift tarafa yayılır.Distal smtrik polnrpi ile beraber sık.Kas güçsüzliği ve oturup kalkmakda zorluk var.kas fasikülasyonu olabilir

• OTONOM NP’ler=KVS.GİS.ÜROGENİTAL disfonksiyona neden olur.

Otonom Nöropati

– KVS ( taş.,ort. Hipotansiyon ,sessiz MI) – GÜS

• Miksiyon aralıkları• İdrar retansiyonu• Nörojenik mesane• Empotans• Gustatuvar terleme• Hipoglisemiyi his.• Ödem

– GİS• Mide ve safra ks

boşalması gecikir• Karın ağrısı• Tokluk hissi• Şişkinlik• Bulantı - kusma• Konstipasyon• Diyare (Tip 1)

• DİĞER NÖROPATİ NEDENLERİNİ DIŞLA• HASTAYA AÇIKLAMA YAP DESTEK

SAĞLA• GLİSEMİK KONTROL SAĞLANMASI• OPTİMAL STABİL KONTROL

HEDEFLENMESİ

DN’nin TEDAVİSİ

– Aldoz redüktaz inhibitörleri . Alrestadin- Tolrestat- Sorbinil

– Diyete myoinositol ekle• Ağrı= Phenytoin - Carbamazepin benzodiazepin• Gastroparezide= Y.30’ önce metoclopramide 10-20

mgr.– Domperidon. (Dop.antogonisti)– Cisapride (Asetil kolinsal

• Antioksidanlar alfa lipoik asit• Vazodilatörler(ACE inhibtlri.prostasiklin analogları)• Sinir büyüme faktörleri(NGF)• İmmünosupressanlar• Aminoguanidin AGE ürünlerini inhibe eder.

DİYABETİK GASTRO ENTEROPATİSİ

• Özefagus:Yanma disfaji.• Vagus Nöropatisi mide boşalmasını geciktirir ,

midenin asit salgısını bozar.• Mide boşalmasının gecikmesi kan şekeri

ayarlanmasını zorlaştırır.• Bazı hastalarda karın ağrısı,tokluk hissi ,şişkinlik,

bulantı,kusmalar vardır.• Metoklopramide midenin boşalmasını

artırır,santral antiemetik etkide gösterir.

DİYABETİK GASTRO ENTEROPATİSİ

• .• Konstibasyon en sık görülen

semptomdur.Hastaların2/3’inde vardır.Nöropatisi olan hastaların % 90’nı konstibasyondan yakınır.

• Diyabette diyare- uzun süren kontrolsüz Tip 1 DM’da sık bulunur.Nöropatiye bağlı Staz . bakterilerin aşırı çoğalmasına neden olur.İnce barsağın üst kısmındaki bakteriler safra tuzlarının konjugasyonunu ve miçel formasyonunu önleyerek,steatore ve diyareye neden olur.(sıkı glisemik kont-.mtk-,loperamide- difenoksilate atropin-,tetrasiklin )

GASTROPAREZİ TEDAVİSİ• Yağdan fakir,küçük,sık beslenme uygundur.• Kan şekeri kontrolü önemli.• Metoklopramide,domperidon.verilebilir.• Eritromisin(3 defa 250mg):Motilin agonisti etkiyle Mide

boşalmasını hızlandırır.• Tıbbi tedaviye yanıt yoksa Jejunostomi yapılabilir.• Enteropatide tetrasiklin,trimetoprim sulfametoksazol veya enaz 3

Hafta metronidazol özellikle bakteriyel diyarede etkili.• Kolestiramin safra retansiyonunu engeller.• Dikkatli verilirse difenoksilat+atropin verilebilir.• Glutensiz diyet yararlı olabilir.

Bazı dirençli vakalarda oktreotitden yaralı olabilir.

• NÖROJENİK MESANE:Mesane masajı,Doksazosin,sonda uygulaması yapılabilir.

• EREKTİL DİSFONKSİYON:%50-75 diyabet,k erkekde görülür.Psikolojik,vasküler,ilaçlara bağlı,ve endokrin nedenler dışlanmalıdır.Sildenafil(fosfodiesteraz inhibitörü) kontrendikasyon yoksa verilebilir(%50-60 başarılı 25-100mg)veya protez,denenebilir.İlaç başlanmadan mutlaka kardiyovasküler değerlendirme yapılmalıdır.

• Ortasitatik hipotansiyonda antihipertansif tedavi dikkatli verilmeli.Yavaş hareket etmesi oturduğu yerde yavaş kalkması önerilir.