“diagnóstico , tratamiento y seguimiento de los enfermos con fibrosis quística”
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“Diagnóstico , Tratamiento y seguimiento de los Enfermos con Fibrosis Quística”. ISABEL DELGADO PECELLÍN PEDIATRA. UNIDAD NEUMOLOGÍA Y FIBROSIS QUÍSTICA. HUVR. . INTRODUCCIÓN. Enf . Multisistémica . Es la enfermedad AR mortal en la raza caucásica AR Incidencia media: 1/3500 RN vivos - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
ISABEL DELGADO PECELLÍNPEDIATRA. UNIDAD NEUMOLOGÍA Y FIBROSIS QUÍSTICA. HUVR.
Enf. Multisistémica.
Es la enfermedad AR mortal en la raza caucásica
AR
Incidencia media: 1/3500 RN vivos
Glándulas diferentes sistemas y aparatos:* sudoríparas* Aparato reproductor* Sistema digestivo* Aparato respiratorio
Elevada morbimortalidad.
Inicio de los síntomas variable.
INTRODUCCIÓN
Mutación del gen que codifica para la proteínas reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR)
Cromosoma 7 (7q31.2)
250 Kb
1824 mutaciones
Mutación + frecuente: F508del
FISIOPATOLOGÍA
FISIOPATOLOGÍA
Transcripción Traducción Procesado
I.- No síntesis
II.- Defecto procesamiento
III.- Defecto regulación canal
IV.- Defecto en la conductancia
V.- Defecto splicing. Defecto Nº
5 GRUPOS DE MUTACIONES
* Clase 1: ausencia de producción de proteína.* Clase 2: defecto de procesamiento de proteína* Clase 3: defecto en la regulación del canal
* Clase 4: defecto en la conductancia
* Clase 5: alteración del splicing
SEVERAS
LEVES
VARIABLES
FISIOPATOLOGÍA
MANIFESTACIONES CLÍNICAS ENFERMEDAD SINO-PULMONAR CRÓNICA:
* Colonización/infección persistente con bacterias típicas FQ como S. aureus, H. influenzae no capsulado, P. aeruginosa mucoide o no mucoide y Burholderia cepacea.* Tos y expectoración crónica* Anomalías persistentes en la Rx de tórax: bronquiectasias, atelectasias, infiltrados, hiperinsuflación* Obstrucción de las vías respiratorias con sibilancias y atrapamiento aéreo.* Pólipos nasales; anomalías de los senos paranasales en la radiografía simple o en el TAC* Neumonías por staphyloccocus aureus* Acropaquias
ANOMALÍAS GASTROINTESTINALES y NUTRICIONALES:* Intestinales: íleo meconial; síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID); prolapso rectal* Pancreáticas: insuficiencia pancreática exocrina; pancreatitis recurrente* Hepatopatía crónica con manifestaciones clínico-analíticas o evidencia histológica de cirrosis biliar focal o cirrosis multilobular, hipertensión portal.* Nutricionales: retraso estaturo-ponderal (malnutrición calórico-proteica); hipoproteinemia y edema; complicaciones secundarias al déficit de vitaminas liposolubles* Ictericia neonatal prolongada* Edema hipoproteico* Vólvulo fetal
SÍNDROMES PIERDE-SALDepleción aguda de sal (hipoK, hipoCl, hipona; alcalosis metabólica crónica
ANOMALÍAS UROGENITALES MASCULINASAusencia de conductos deferentes bilalterales
Infertilidad masculina y femenina
OTROSPseudotumor cerebri
Complejo canal de cloruro transmembrana de glándulas exocrinas
Trastorno transporte sodio y cloro. Secreciones
Órganos afectados.Aparato respiratorio. VRA, VRBAparato gastrointestinalGlándulas sudoríparasAparato reproductor
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Tos productiva persistente
Neumonía persistente o recurrentes
Hiperinsuflación pulmonar con patrón obstructivo.
Bronquiectasias.
Exacerbaciones respiratorias: ↑ aumento de la tos y mucosidad
Taquipnea, disnea, astenia Anorexia, fiebre y pérdida de peso.
Acropaquias
Colonización de la vía aérea de diferentes gérmenesStaphylococcus aureus Haemophilus influenza Pseudomonas aeruginosa
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
SÍNTOMAS EXACERBACIÓN RESPIRATORIA.
Incremento de la tosIncremento en la producción de mucosidad y/o mocos más purulentos. Disminución de la tolerancia del ejercicio o de la disnea con el mismo. Disminución de apetitoIncremento de la frecuencia respiratorias o disnea en reposo. Fiebre, en un pequeño porcetaje de pacientes. Incremento de la congestion y expectoración nasal. Caída del FEV1 >10%
TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
90-100% pacientes > 8 años presentan opacificación senos paranasales.
Poliposis nasal 10-32%
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Insuficiencia pancreática exocrina:. Malabsorción, maladigestión. - Déficit K, A, D, E
Intolerancia a azúcares o diabetes mellitus asociada a FQRelacionada: deterioro clínico
Disminución función pulmonar. Muerte
Seguimiento precoz glucemia hasta 126 mg/dl o a partir de los 6 años SOG y Hb A1C.
* Glucemia a las 2 h: 140-200 mg/dl: intolerancia a la glucosa.
* Glucemia a las 2 h: ≥200 mg/dl: diabetes mellitus
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Ileo meconial.
10-20% neonatos
Patognomónico
Síndrome obstrucción intestinal distal (ileocecal)
10-47% pacientes con FQ
Niños mayores y adultos (15%). Poco frecuente en < 5
años.
Equivalente IM, AP de IM
Mutaciones severas y enfermedad pulmonar
avanzada
Asociado a insuficiencia pancreática
No relación entre exacerbaciones respiratorias y SOID.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Oclusión total o parcial del ID, especialmente unión ileocecal
FACTORES FAVORECEDORES:
Insuficiencia pancreática
Dismotilidad intestinal intrínseca y extrínseca
Mucosidad espesa y contenido electrolítico intestinal anormal
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Enfermedad hepática asintomática: la + frecuente
Cirrosis biliar focaL
Hipertensión portal, sangrado de varices.
Colelitisis 12%.
Nousia-Arvanitakis S et al. Long-term prospectiva study of the effect of ursodeoxycholic acid on cystic fibrosis related liver disease. J clin Gastroenterol 2009;32:324-9.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Infertilidad masculina 95%. No desarrollo conductos deferentes.
Infertilidad femenina 20%:
* Amenorrea secundaria
* Moco cervical anormalmente espeso
Brugman, SM, et al. The reproductive system. In: Cystic Fibrosis, Taussig. Chest 2006,122:58-69.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Reducción densidad mineral ósea 30%
Osteoartropatía hipertrófica 5%
Acropaquias
Artropatía 2-9%: episodios breves de dolor o tumefacción articular
King SJ et al. Reduced bone density in cystic fibrosis. DeltaF508 mutation is an independent risk factor. Eur Respir J 2005,25:54-61.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE FQ
Presencia de una o más manifestaciones Clínicas típicas o
Antecedente de un hermano/a con fibrosis quísticao
Prueba de cribado neonatal positivaunido a:
Concentración de cloro elevada en dos o más muestras de sudory/o
Identificación de dos mutaciones del gen CFTR causantes de fibrosis quísticay/o
Resultados anómalos en la medición de la diferencia de potencial nasal
DIAGNÓSTICO
FQ CLÁSICA: 98%Pacientes con síntomas clásicosAfectación de uno o más órganosTest del sudor + Afectación varios órganos:
aparato digestivoaparato respiratorioinfertilidad.
FQ ATÍPICAS: 2%Cumple criterios diagnósticosTest del sudor negativo o dudoso. Adultos1 órgano afectado o afectación pulmonar y/o gastrointestinal leveMutaciones diferentes a F508del
Keating CL, et al. Classic respiratory disease but atypical diagnostic testing distinguishes adult presentation of cystic fibrosis. Chest 2010;137:1157-66.
DIAGNÓSTICO
Principal prueba diagnóstica de FQ
Debe ser el primer test diagnostico ante sospecha de FQ.
Para test sudor adecuado: > 15 días y + 2 Kg pesoSi síntomas claros se puede realizar a partir 2 días.
Debe realizarse con extremo cuidado
≥ 50 mg de sudor recogido durante un máximo de 45 minutos.
Farrell PM. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic fibrosis foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:4-11.
TEST DEL SUDOR: INDICACIONES
TEST DEL SUDOR
* Niños con resultados + en el screening neonatal de FQ (realizarlo tras 15 días de vida o si tiene más de 2 Kg de peso si está asintomático).
* Lactantes con síntomas sugestivos de FQ.
* Niños mayores y adultos con síntomas sugestivos de FQ.
* Hermano de pacientes afectos de FQ con síntomas sugestivos de FQ.
Farrell PM. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic fibrosis foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:4-11.
TEST DEL SUDOR
NIÑOS < 6 MESES• ≤29 mmol/L: Normal (FQ muy improbable)• 30 to 59 mmol/L: Intermediate (posible FQ)• ≥60 mmol/L: anormal o positivo (diag. de FQ)
NIÑOS > 6 MESES Y ADULTOS•≤39 mmol/L: Normal (FQ muy improbable)•40 to 59 mmol/L: Intermediate (posible FQ)•≥ 60 mmol/L: anormal o positivo (diag. de FQ)
TEST DEL SUDOR: INTERPRETACIÓN
Parad RB eta al. Diagnostic dilemmas resulting from the immnoreactive trypsinogen/DNA cystic fibrosis newborn screening algorithm. J Peidatr 2005;147:S78-S86.
ALGORISTMO DIAGNÓSTICO
Complejo
1824 mutaciones
Mutación más frecuente F508del.
Diag. molecular indirecto: análisis de ligamiento. Marcadores microsatélites. Diag. molecular directo: secuenciar gen CFTR
Detección de mutaciones mediante:
* Rastreo de mutaciones: Electroforesis PCR
* Identificación de mutaciones: hibridación específica con el alelo mutado.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DIAGNÓSTICO PRENATAL
OBJETIVO:
Identificar parejas con riesgo elevado de tener un hijo con FQ.
1.- Diagnóstico durante el embarazo. IVE.
1º-2º trimestre embarazo
Indicación: individuos con Hª familiar FQ en familiares 1º-2º grado
Padres con hijo afecto.
2- Selección embrionaria. FIV.
CONSEJO GENÉTICO
Difícil. Se aconseja valoración por especialistas en las siguientes circuntancias:
* Algunos de los padres tiene FQ o tiene un test de screening + para FQ. * Personas con historia familiar de FQ* Feto afecto de FQ* Padre infertil debido a una ausencia o atresia de los conductos deferentes.
Cuantificación de tripsina inmunorreactiva
Prueba del talón
No diagnóstica
SCREENING NEONATAL
1. INCIDENCIA IMPORTANTE (al menos 1/15.000 RN)
2. ENF. GRAVE.
3. Método de cribado sea simple y práctico .
4. Tener una FASE PRECLÍNICA ASINTOMÁTICA
5. Disponer de TRATAMIENTO EFICAZ que mejore el pronóstico
6. Disponer de una TÉCNICA DE CRIBADO SENSIBLE y especifica (normalmente un marcador bioquímico).
7. Que el cribado tenga BUENA RELACIÓN COSTE-BENEFICIO.
8. Que el diagnóstico y Tto. precoz sea beneficioso en el curso de la enfermedad.
* Se han propuesto y ensayado programas de cribado neonatal de FQ desde hace casi 30 años, bajo la premisa de que el diagnóstico precoz y el tratamiento presintomático mejoraría la evolución de la enfermedad.
* Materiales biológicos: meconio, heces, saliva, recortes de uñas, etc
* Primer intento fue mediante cuantificación de albúmina en meconio.
* 1979: se describe el método de cribado mediante la determinación del nivel de TIR en muestras de sangre en papel absorbente como las utilizadas en el test de Guthrie.
* 1989.- secuenciación del gen CFTR y consecuente identificación de mutaciones en las diferentes poblaciones.
•Aunque posteriormente se han propuesto otras determinaciones como la lipasa o la PAP, el análisis de TIR continúa siendo el paso inicial más comúnmente utilizado.
S. Gartner, et al. Cribado neonatal para la fibrosis quı´stica. An Pediatr(Barc).2009;71(6):481–482
• Cuantificación de TIR que está ↑ en el recién nacido con FQ.
• Expresa la obstrucción de conductos pancreáticos con reflujo de TIR a la sangre.
• Estimulación máx. del páncreas durante los 1os días de vida por mecanismos neurales, endócrinos y paracrinos desencadenados por el cambio de alimentación placentaria a enteral
• Los valores de TIR se normalizan cuando se produce la destrucción de los acinis, habitualmente hacia los 6 meses.
• Muestra ideal entre las 24 h y 7º día de vida
* Con ingesta oral mínima de 24 h
* Analizada no mas allá de los 15 días de extraída por inestabilidad de TIR a Tª ambiente
•No sacar mas allá de los 30 días de vida
•TIR se cuantifica en la misma muestra de sangre obtenida por punción en el talón que se recoge en el papel de filtro para el cribado neonatal a las 48- 72 h de vida.
• 0,5% de los RN tienen unos niveles de TIR por encima del valor de corte, pero menos del 10% de ellos tendrá la enfermedad.
-Mejoría de la función pulmonar (< deterioro del FEV1).
-Mejoría del estado nutricional, muy ligado a la supervivencia y al progreso de la enfermedad pulmonar.
-Mejoría del desarrollo cognitivo del niño
- ↓ número de hospitalizaciones
-Posibilidad de realizar planificación familiar precoz una vez diagnosticada la enfermedad en el primer hijo
- Permitir el estudio de portadores en familiares de riesgo.
-Evitación de la ansiedad por retraso en el diagnóstico.
-Mejoría de la calidad de vida de los cuidadores
-↓ ansiedad familiar y de la carga asistencial, ligada al fallo de medro o a los problemas
respiratorios recurrentes del niño
-↓ colonización crónica por microorganismos potencialmente patógenos (Pseudomonas
aeruginosa)
* ANSIEDAD FAMILIAR
* FALSOS NEGATIVOS. * RECONOCIMIENTO DE LA NO PATERNIDAD
* DIAGNÓSTICO DE PORTADORES; implicaciones para encontrar pareja y toma de decisiones de descendencia.
* FORMAS LEVES U OLIGOSINTOMÁTICAS: con el riesgo de estigmatización de los pacientes.
* Contagio por P. aeruginosa en los centros de referencia
EL PROBLEMA DE LOS FALSOS NEGATIVOS.
Representan el 1-5% de los enfermos
No se conocerá hasta que debute clínicamente.
Falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología
Es un problema común a todos los cribados al que debe hacerse frente con la adecuada información del personal sanitario y de la población.
EL PROBLEMA DE LOS FALSOS NEGATIVOS.
Representan el 1-5% de los enfermos
No se conocerá hasta que debute clínicamente.
Pueden dar una falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología
Es un problema común a todos los cribados al que debe hacerse frente con la adecuada información del personal sanitario y de la población.
SCREENING ǂ DIAGNÓSTICO
EL PROBLEMA DE LOS FALSOS NEGATIVOS.
Representan el 1-5% de los enfermos
No se conocerá hasta que debute clínicamente.
Pueden dar una falsa sensación de seguridad en el personal sanitario y la familia, y retrasar la consulta o las pruebas diagnosticas en presencia de sintomatología
Es un problema común a todos los cribados al que debe hacerse frente con la adecuada información del personal sanitario y de la población.
SI SOSPECHA CLÍNICA: TEST DEL SUDOR
Massie J, et al. Declining prevalence of cystic fibrosis since the introduction of newborn screening. Arch Dis Child 2010;95:531-3.
3.96 (95% CI 3.48 to 4.49)
3.28 (95% CI 2.97 to 3.63)
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EXACERBACIONES
Gérmenes últimos cultivos de esputo
15-21 días
Oral si exacerbación leve-moderada
Intravenoso si afectación severa o fracaso antibioterapia oral.
Macrólidos : inmunomodulador y antiinflamatorio pulmonar.
Azitromicina: 250 mg 3 días a la semana < 40 Kg 500 mg 3 días a la semana si > 40 Kg.
TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
BRONCODILATADORES.
* Previos a la fisioterapia respiratoria para facilitar el aclaramiento de las secreciones de la vía aérea.
* Previa a nebulización de solución hipertónica o antibióticos ó DNasa para ↓riesgo broncoconstricción.
Flume Pa et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: Chronic Medications for maintenance of Lung Heth. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:957:63.
TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
FÁRMACOS QUE FAVORECEN EL ACLARAMIENTO DE SECRECIONES
DNasa I (α-DORNASA)Disminuye viscosidad de esputos purulentosRompe enlaces ADN extracelular de degeneración de neutrófilos vía aérea. DNasa I humana, mediante ingeniería genética.Mejora el FEV1 y ↓ estancia hospitalaria
SUERO HIPERTÓNICO↓ viscosidad secrecionesMejora función pulmonar ↓ exacerbaciones respiratorias↑ capacidad de ejercicio
FISIOTERAPIA RESPIRATORIA. Drenaje postural y la percusionCough Assist
TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
OXIGENOTERAPIA Y VENTILACIÓN MECÁNICA NO INVASIVA (VMNI)
OXIGENOTERAPIA * Insuficiencia respiratorias aguda (exacerbación respiratoria) con Sat. O2 < 92%. * Insuficiencia respiratoria crónica (PO2 < 55 mmHg y/o pCO2 >50 mmHg).
VMNI. * BIPAP si enfermedad pulmonar avanzada e hipercadmia (pCO2 >50 mmHg * Mejora los síntomas respiratorios, ↓hipoventilación, ↑capacidad física * No mejora función pulmonar.
Young AC et al. Randomised placebo controlled trial of non-invasiva ventilation for hypercadpnia in cystic fibrosis. Thorax 2008;63:72-9.
TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
ENFERMEDAD PULMONAR CRÓNICA. COLONIZACIONES CRÓNICAS.
Tobramicina nebulizada: * Mejora la función pulmonar*Reduce el número de exacerbaciones respiratorias
Colistina nebulizadaNefrotoxicidad y neurotoxicidad son despreciables cuando se usan nebulizados. Principal RAM: broncoespasmos.
Otras: A).- Prevención adquisición: prevención de S. aureus ↓colonización por p. aeruginosa. B).- Erradicación precoz: esputo mensual para detección precoz de colonización Primocolonización: intentar erradicar mediante ATB oral o IV y nebulizada.
Kalish LA, et al. Impact of Burkholderia dolosa of lung function and survival in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:421-9.
TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
TRASPLANTE PULMONAR INDICACIONES: * FEV1 <30%. * Hipoxemia severa y/o hipercadmia, aunque el FEV1 sea > 30%. * ↑ deterioro de función pulmonar (↑frecuencia y duración estancia hospitalaria). * Complicaciones pulmonares que comprometen vida (insuf. Resp. severa o hemoptisis).
CONTRAINDICACION* Infección crónica por Burkholderia cenocepacia tipo 3 (relativa)* Pacientes infectados por P. aeruginosa multirresistente * Osteoporosis sintomática (relativa)
Meachery G et al. Outcomes of lung transplantation for cystic fibrosis in a large UK cohort. Thorax 2008;63:725-32.
TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
VACUNACIONES.
Vacuna antigripal en 6 meses.
Antineumocócica: en todos los pacientes con FQ.
Palivizumab: no datos suficientes para vacunación sistemática.
TRATAMIENTO NEUMOPATÍA FQ
Adecuada nutrición
Administrar vitaminas liposolubles
Ácido ursodesoxicólico.
Colecistitis asintomática. No requiere tratamiento.
Trasplante hepático.
Superviviencia: similar a no FQ: 85% al año y de un 64-75% a los 5 años.
Nousia-Arvanitakis S, et al. Long-term prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on cystic fibrosis-related liver disease. J Clin Gastroenterol 2001;32:324-31.
TRATAMIENTO HEPATOPATÍA FQ
* Lactantes: 2000 a 4000 UI de lipasa por 120 ml de fórmula o toma de pecho.
* Niños < 4 años: 1000 U de lipasa por Kg de peso y comida como inicio.
* Niños > 4años y adultos: 500 U de lipasa por Kg de peso y comida hasta un máximo de 2500 U de lipasa por Kg de peso y comida para todas las edades. Estos pacientes tienden a ingerir menos grasa por Kg de peso.
La dosificación por gramos de grasa ingerida es menos práctica pero más fisiológica:* Lactantes: 450 a 900 UI de lipasa por gramo de grasa ingerida.
* Resto de las edades: 500 a 4000 UI de lipasa por gramo de grasa ingerida y día (media 1800 U de lipasa/g de grasa/día). No es aconsejable sobrepasar el límite de 4000 UI de lipasa/g de grasa.
Adecuada hidratación y correcciones hidroelectrolíticasAjustar enzimas pancreáticasColocación de una sonda nasogástrica (SNG) para evitar los vómitos y favorecer la descompresión gástrica. Corregir la obstrucción fecaloidea.
* N-acetilcisteína 20%: 10-30 ml diluidos en una bebida de cola o zumo de frutas cada 4-8 horas y/o 50 ml diluidos en 50 ml de suero salino fisiológico en enema 2-3 veces al día.* Ácido Amidotrizoico por por vía oral, 100 ml diluidos en 400 ml de agua o zumo (niños menores de 8 años, 50 ml en 200ml) y/o 100 ml en enema; se puede administrar 1-2 veces al día durante 1-2 días y se puede repetir al cabo de 1-2 días.* solución balanceada con electrolitos y polietilglicol, 750-1000 ml /hora por boca o sonda nasogástrica hasta un total de 4-6 litros (niños 20-40 ml/Kg/hora, máximo 1 litro/hora).
TRATAMIENTO SOID
Entre los factores que han ↑ calidad de vida: * Tratamiento más agresivo de infecciones pulmonares. * Fisioterapia respiratoria* Antibioterapia IV e inhalada en manejo de la enfermedad pulmonar del FQ. * DNAsa* Trasplante pulmonar* Mejoría de la nutrición
Borowitz, D et al. Cystic fibrosis foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2009; 155 (4 Suppl):S73-S81.
ESPERANZA VIDA
CONCLUSIONES
Enf. Multisistémica. AR
Incidencia: 1/3500
Elevada morbimortalidad
Mutación gen CFTR. 1824 mutaciones. ΔF508.
Síntomas respiratorios: Infecciones respiratorios Colonización vía aérea de diferentes gérmenes
Staphylococcus aureus Haemophilus influenza Pseudomonas aeruginosa
Tto. Antibiótico exacerbaciones. Fisioterapia
Afectación pancreática: Insuficiencia pancreática, DM
Afectación digestiva: ileo meconial, SOID.
Enfermedad hepática asintomática: la + frecuente. Hasta cirrosis e HTP
Diagnóstico: clínica + test del sudor + estudio genético
Aumento esperanza de vida
CONCLUSIONES