Diagnóstico y Manejo de las

Dislipidemias

Dr. Alberto Maiz G.

Profesor Titular

Depto. de Nutrición, Diabetes y Metabolismo

Escuela de Medicina

Pontificia Universidad Católica de Chile

5 de Agosto de 2005

2º CURSO INTERNACIONAL: FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULARES

3ª JORNADAS REGIONALES DE CARDIOLOGÍA

UNIVERSIDAD DE TALCA

• Prevalencia de Dislipidemias

• C-LDL, principal objetivo en el tratamiento de

las dislipidemias (NCEP)

• Niveles recomendables de C-LDL. Evidencias

de los últimos estudios clínicos

• Terapia combinada de Hipolipemiantes

• C-HDL ¿la próxima meta?

Diagnóstico de Dislipidemias

Etiopatogenia:

• Primaria (genética)• Secundaria a patologías asociadas• Secundaria a factores ambientales

(dieta, estilos de vida, drogas)• Mixta (genética + secundaria)

Diagnóstico de Dislipidemias

Clínico:

• Hipercolesterolemia: ↑↑↑↑C-LDL s/ RCV global

•Hipertrigliceridemia: Tgls > 150 mg/dl

• Hiperlipidemia mixta: C-LDL y Tgls

• C-HDL bajo: < 40 mg/dl

C-LDL = C-total - (C-HDL + Tgls/5)

RCV: - Hombre ≥≥≥≥ 45 / Mujer ≥≥≥≥ 55- Enf CV familiar precoz- Tabaco- HTA- DM- C-HDL< 35

Encuesta Nacional de Salud - CHILE 2003 (n 3.619 > 17 años)

Riesgo Cardiovascular

(criterio NCEP-ATPIII)

Prevalencia de Dislipidemias

↑↑↑↑ C-LDL 24,9%

↑↑↑↑ Tgls (>150) 27,0%

↓↓↓↓ C-HDL (<40) 39,3%(EMN Minsal - PUC, 2003)

54,9% tienen un RCV alto (2 o más FRCV) o muy alto

Prevalencia de Dislipidemias en Chile

(Criterio NCEP-ATP III. Encuesta Nacional de Salud. Minsal-PUC)

Tgls >150 C-HDL <40

C-LDL↑↑↑↑ según RCV Nacional VII Región

↑↑↑↑ Tgls 27 34

↓↓↓↓ C-HDL 39 69

↑↑↑↑ C-LDL 25 21

National Cholesterol Education Program

Guidelines: Objetivo principal C-LDL

?1970s ATP I 1988

ATP II 1993

ATP III 2001

ATP III Update2004

Framingham,

MRFIT,

LRC-CPPT,

Coronary

Drug Project,

Helsinski

Heart Study,

CLAS

Angiográficos

FATS,

POSCH,

SCOR,

STARS,

Ornish,

MARS

Meta-análisis

Holme,

Rossouw

4S,

WOSCOPS,

CARE,

LIPID,

AFCAPS/Tex

CAPS,

VA-HIT,

MIRACL,

AVERT

HPS,

PROSPER,

ALLHAT-LLT,

ASCOT-LLA,

PROVE IT

CARDS,

TNT......

Modified from Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17–S21.

25

20

15

10

5

0

Patients with CHD event (%

)

2.3

(90)2.8(110)

3.4(130)

3.9(150)

4.4(170)

4.9

(190)5.4(210)

S = statin-treated P = placebo-treated

*Extrapolated to 5 y

4S-P

CARE-P

LIPID-P4S-S

WOSCOPS-SWOSCOPS-P

AFCAPS-PAFCAPS-S

LIPID-S

CARE-S

Primary preventionSimvastatin

Pravastatin

LovastatinPROSPER-S

PROSPER-P

HPS-S

HPS-P

Atorvastatin

ASCOT-S*ASCOT-P*

Secondary prevention

TNT

IDEAL

?

LDL-C mmol/L (mg/dL)

Estatinas: los grandes estudios

Relación entre C-LDL y RCV

Riesgo CV

C-LDL (mg/dl)100

Curvilínea: más bajo mejor

con menor efectividad

60

HPS (5 años)

Simvas 40 mg ↓ RR 26%Simvas 40 mg ↓ RR 22%

PROVE IT (2 años)

Pravas 40 mg

Atorvas 80 mg ↓ RR 16%

TNT (5 años)

Atorvas 10 mg

Atorvas 80 mg ↓ RR 22%

“mientras más bajo, mejor”

Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: 227-39

LaRosa JC et al N Engl J Med 2005; 352

ATP III Update: Metas terapéuticas para el C-LDL

Grundy SM el al. Circulation 2004;110: 227-230

Riesgo CV C-LDL

Alto(EC o equivalentes

Riesgo CV a 10 años >20%)

Moderadamente Alto(≥ 2 factores de riesgoRiesgo CV a 10 años 10-20%)

Moderado(≥ 2 factores de riesgoRiesgo CV a 10 años <10%)

Bajo(0-1 factor de riesgo)

<<<< 100 mg/dl

Opcional <<<< 70 mg/dl

<<<< 130 mg/dlOpcional <<<< 100 mg/dl

<<<< 130 mg/dl

<<<< 160 mg/dl

HPS Heart Protection Study PROSPER Prospective Study of Pravastatine in the Elderly at Risk ALLHAT-LLT Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – Lipid Lowering Trial ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm PROVE-IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy

NCEP - ATP III Update

HPS Heart Protection Study PROSPER Prospective Study of Pravastatine in the Elderly at Risk ALLHAT-LLT Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – Lipid Lowering Trial ASCOT-LLA Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid-Lowering Arm PROVE-IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy

Grundy SM el al. Circulation 2004;110: 227-230

• Pacientes de Muy Alto Riesgo con meta

C-LDL <70 mg/dl:

Enf CV ateroesclerótica establecida+ múltiples factores de riesgo (esp DM)+ factores de riesgo no controlados (tabaco)+ Sindrome Metabólico (↑↑↑↑ TGs ↓↓↓↓ C-HDL)+ Sindromes coronarios agudos

• Pacientes con ↑↑↑↑ TGs ↓↓↓↓ C-HDL:

Considerar Ac. nicotínico o fibratos asociados a drogas reductoras de C-LDL

Tratamiento de ↑↑↑↑ C-LDL: ↑↑↑↑ actividad del receptor LDL/ApoB-E y ↓↓↓↓ C-LDL

1. Dieta:

– ↓ grasas saturadas y trans ácidos grasos

– ↓ colesterol y agregar esteroles y estanoles

2. Fármacos

– Inhibidores de síntesis de Col: estatinas

– Inhibidores de absorción de Col: ezetimibe

– Resinas/secuestrantes de sales biliares

(colesteramina, colesevelam)

Efectividad de las Drogas Hipolipemiantes (%)

C-LDL C-HDL Tgls

Estatinas ↓↓↓↓ 20-60 ↑↑↑↑ 5-15 ↓↓↓↓ 10-30

Ezetimibe ↓↓↓↓ 15-20 ↑↑↑↑ 0-5 ↓↓↓↓ 0-5

Fibratos ↓↓↓↓ 0-20 ↑↑↑↑ 10-20 ↓↓↓↓ 20-50

Ac. Nicotínico ↓↓↓↓ 15-25 ↑↑↑↑ 15-35 ↓↓↓↓ 20-50

Fármacos para el Tratamiento de las

Dislipidemias

Estatinas: los más potentes hipolipemiantes

derivados de un principio muy antiguo

Dinastía Zhou 770-221 DC: bebidas

fermentadas de arroz con el hongo

Monascus purpureus

Li Shizhen: BEN CAO GANG MU (Grand Materia Medica), Dinastía Ming, 1578 DC

• Endo A. Monacolin K a new hypocholesterolemic agentproduced by Monascus species. J Antibiot 1979; 32: 852

Describe las Monacolinas aislando Mevalonina (Lovastatina)

VLDL

IDL

↓↓↓↓ LDL↑↑↑↑LDL-R

LDL-R

SR-A

Llp

Estatinas

VIA ENDOGENA

Ac.grasoslibres

acetil-CoA

HMG-CoA

Mevalonato

Farnesil-PP

Escualeno

↓↓↓↓ Colesterol:

↑ LDL-R

↓↓↓↓ LDL

macrófago

tejidos

LDLoxHMG-CoA

reductasa

Farnelisación y

Genarilación

de proteínas

↓↓↓↓ Colesterol

Efectos Extralipídicos Cardiovasculares

Estatinas

↓↓↓↓ C-LDL

• Efecto anti-inflamatorio

• Mejoría disfunción endotelial

• Efecto anti-trombótico

⇒⇒⇒⇒ Menor aterogénesis⇒⇒⇒⇒ Estabilización de placas

• ↑↑↑↑ eNOS • Modulan vasoconstricción (endotelina-1,

angiotensina II)• ↓↓↓↓ PCRs, expresión de MPC-1, Pselectina,

VCAM-1, ICAM-1 y citokinas mediadas por NF-kB

• Efecto anti-oxidante: reducen ox-LDL y NADH oxidasas dependientes de Rho

Estatinas: Toxicidad

Hepática: ↑↑↑↑ transaminasas en 0,5 a 2 % es dosis

dependiente y reversible

Miopatías: ~ 5 %, similar al placebo

Rabdomiolisis: < 0,1 %; muerte < 1 por millón

Factores de riesgo:•Altas dosis

•Insuficiencia renal o hepática

•Edad mayor 70 años

•Interacción de drogas: Fibratos (GEMFIBROZILO) Ac. nicotínico,

macrólidos, fluoconazol, ketoconazol, fluoxetina,verapamil,

ciclosporina, inhibidores proteasa en HIV, jugo pomelo

MANAGEMENT OF CARDIOVASCULAR RISK: MANAGEMENT OF CARDIOVASCULAR RISK:

THE VALUE OF STATIN THERAPYTHE VALUE OF STATIN THERAPY

Brendan M. Buckey, MD, DPhil. Director Clinical Trials Unit,

Department of Pharmacology and Therapeutics. National University

of Ireland, Cork, Ireland

XV International Symposium on Drugs Affecting Lipid

Metabolism. Venice, October 24 - 27, 2004

El efecto adverso más importante de las

estatinas en un paciente de alto riesgo

cardiovascular, es que no se las tome !

El Porqué Combinar Hipolipemiantes

• Las metas para el C-LDL se alcanzan sólo

parcialmente:

• 38% en el estudio L-TAP(Pearson TA et al. L-TAP. Arch Intern Med 2000; 160: 459-67)

• 51% en EUROASPIRE II(EUROASPIRE II Study Group. Eur Heart J 2001; 22: 554-72)

• Las estatinas más potentes y a dosis máximas

reducen el C-LDL en 40-60% y disminuyen la

morbi-mortalidad en sólo un 20 a 40%

• En las dislipidemias mixtas con frecuencia no se

alcanzan las metas deseables

0+20 -40-20 -60

Mortalidad total

Muertes coronarias

Muertes CV

Eventos coronarios

Angina

AVE

Claudicación intermitente

Eventos no CV

Reducción del Riesgo Relativo (%)

Reducción del RCV con Estatinas• Atorvastatina • Pravastatina • Simvastatina

LaRosa JC et al. JAMA 1999; 282: 2340-46 / Crouse JR et al. Arch Intern Med 1997; 157: 1305-10 /

Pedersen TR et al. Am J Cardiol 1998; 81: 333-35.

Combinación de Hipolipemiantes

↑ C-LDL: estatinas + ezetimibe

estatinas + resinas o colesevelam

↑↑↑↑ C-LDL y Tgls (↓↓↓↓ C-HDL):estatinas + fibratosestatinas + ác nicotínicoestatinas + aceites ω3ezetimibe + fibratos

↑↑↑↑ Tgls (↓↓↓↓ C-HDL):fibratos + nicotínicos o aceites ω3

El Col-LDL es regulado por el LDL-R cuya expresión

aumenta si ↓↓↓↓ la síntesis de Colesterol (Estatinas)

o su absorción intestinal (Ezitimibe)

Ezetimibe

Estatinas

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

% Red

uccióndebasal a sem

ana 8ª C-LDL C-HDL Tgls

- 3,7

- 25,1 *

1,02,7 *

- 2,9

- 14,0*

estatinas + placebo (n 390)

estatinas + ezetimibe 10 mg (n 379)

*p<<<< 0,01

Gagne C et al. Am J Cardiol 2002; 90: 1084-91

0

20

40

60

80

100

% Pacientes co

n m

eta ATP II

19 %

72 %

p<<<< 0,001

estatina + placebo (n 322)

estatina + ezetimibe (n 305)

Agregar Ezetimibe a Estatinas aumenta la reducción

C-LDL y TGs y los pacientes alcanzan las metas

-12 -13

-24-29-27

-31

-40-36

-50

-40

-30

-20

-10

0

Simva80 mg

EZE +Simva80 mg

Simva20 mg

EZE +Simva20 mg

Simva40 mg

EZE +Simva40 mg

Simva10 mg

EZE +Simva10 mg

% de cambio

en PCRus

Ezetimibe + Simvastatina reduce la PCRus

Sanger PT et al. Am J Cardiol 2003; 92: 1414-18

Efectividad de las Drogas Hipolipemiantes (%)

C-LDL C-HDL Tgls

Estatinas ↓↓↓↓ 20-60 ↑↑↑↑ 5-15 ↓↓↓↓ 10-30

Ezetimibe ↓↓↓↓ 15-20 ↑↑↑↑ 0-5 ↓↓↓↓ 0-5

Fibratos ↓↓↓↓ 0-20 ↑↑↑↑ 10-20 ↓↓↓↓ 20-50

Ac. Nicotínico ↓↓↓↓ 15-25 ↑↑↑↑ 15-35 ↓↓↓↓ 20-50

Fármacos para el Tratamiento de las

Dislipidemias

4 4

PPARα RXR

retinoico

Fibrato

AGGTCA XAGGTCA

PPRE (DR-1)

Mecanismo de acción de los Fibratos

– agonistas PPARαααα -

Regulación de la

Transcripción de genes• Metabolismo lipídico• Inflamación• Función endotelial

Lipoproteínas:

↑↑↑↑ Apo AI y Apo AII

= ↑↑↑↑ HDL

↑Lipasa Lp y ↓↓↓↓ Apo CIII

= ↓↓↓↓ Tgls, rQM e IDL ↓↓↓↓ LDL p&d

VLDL

IDL

LDL

Mecanismo de Acción de Niacina (Ac. Nicotínico)

↓↓↓↓ AGL

1 ↓↓↓↓ Lipolisis↓↓↓↓ Síntesis de TGs y apoB

↓↓↓↓ Secreción VLDL y ↑↑↑↑ Llp

↓↓↓↓Tgls↓↓↓↓ VLDL-IDL y rQM

↓↓↓↓ LDL p&d (ox)

↑↑↑↑ C-HDL↓↓↓↓ catabolismo de ApoA1

2 ↑↑↑↑ eflujo Col

↑↑↑↑ PPARγγγγ y ABCA1HDLn

macrófago

tejidos

LDLp&d

1

↓↓↓↓ TGsApoB

HDL3

HDL2

Llp

2

Karpe F et al. Lancet 2004; 363: 1892-4

Rubic T et al. Biochem Pharmacol 2004; 67: 411-9

2

Combinación de Hipolipemiantes

↑ C-LDL: estatinas + ezetimibe

estatinas + resinas o colesevelam

↑↑↑↑ C-LDL y Tgls (↓↓↓↓ C-HDL):estatinas + fibratosestatinas + ác nicotínicoestatinas + aceites ω3ezetimibe + fibratos

↑↑↑↑ Tgls (↓↓↓↓ C-HDL):fibratos + nicotínicos o aceites ω3

La combinación de Pravastatina o Simvastatina +

Fenofibrato logra efectos complementarios en las

dislipidemias mixtas

-60

-40

-20

0

20

40

166 191

34

- 28 %

- 41 %

22 %

Col-LDL

Col-HDL

TglsCambio porcentual

Ellen RL et al. Am J Cardiol 1998; 81: 608-58

Agregar Niacina LM (Niaspan®) a Estatinas mejora

las dislipidemias mixtas, especialmente el Col-HDL

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

Cambio porcentual

- 8%

- 24%

24%27%

- 23%

- 30%

C-LDL C-HDL Tgls C-LDL C-HDL Tgls

1 g/día 2 g/día

Wolfe ML et al. Am J Cardiol 2001; 87: 476-79

Simvastatina + Ac. Nicotínico reducen la

morbi-mortalidad CV

0

10

20

30

Muerte CHD. IM, AVE, Cirugía RV

a 3 años

Placebo

Niacina LS

+ Simva

23,7

2,6*

89 %

Reducción

Brown BG et al. N Engl J Med 2001; 345: 1583-92

p<0,05

HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS)

n 160 con CHD y C-HDL bajo

¿y el futuro…

….C-HDL?

VLDL

IDL

LDLLDL-R

HDLn

HDL2

HDL3

CETPCETP

LCAT

ABCA1

ABCA1

SR-B1

Transporte Reverso del Colesterol

ABCG5/8

Torcetrapib

•Utilización de un potente inhibidor de CEPT (Torcetrapib)

•Doble ciego, placebo control, tres cohortes, 4 semanas

•19 sujetos con C-HDL <<<< 40 mg dl, 9 tratados con

Atorvastatina 20 mg/día

•Tres cohortes:

1)Atorvastatina 20 mg + Torcetrapib 120 mg,

2)Torcetrapib 120 mg

3)Torcetrapib 240 mg/día

**

0

40

80

120

160

T120-A20 T120 T240

Efecto del Torcetrapib sobre los niveles del C-LDL sérico en

humanos

Inicial

4 semanas

**

Col LDL mg/dl * p=

<0.001

T120-A20= Atorvastatina 20 mg/día

Torcetrapib 120 mg/día

T120 = Torcetrapib 120 mg/día

T240 = Torcetrapib 240 mg/día

Torcetrapib aumenta el Col-HDL

Brousseau MA. N Engl J Med 2004; 350: 15

*

0

20

40

60

80

T120-A20 T120 T240

Efecto de Torcetrapib sobre el C-HDL en humanos

Inicial

4 semanas

Col HDL mg/dl

* *

*

* p= <0.001

THE CETPTHE CETP--INHIBITOR TORCETRAPIB RAISES HDL AND INHIBITOR TORCETRAPIB RAISES HDL AND

PREVENTS AORTIC ATHEROSCLEROSIS IN RABBITSPREVENTS AORTIC ATHEROSCLEROSIS IN RABBITSL.A. Morehouse, et al. Cardiovascular and Metabolic Diseases and General

Pharmacology Pfizer Global Research and Development, Croton CT. USA

Conejos con dieta hiperlipemiante y aterogérnica

Controles sin Torcetrapib

• Col noHDL 645 ± 105 mg/dl

• Col HDL 57 ± 6 mg/dl

• CETP normal

• Superficie aórtica con

lesiones ateroescleróticas

39,8 ± 5,4 %

Experim. con Trocetrapib

• Col noHDL 690 ± 104 mg/dl

• Col HDL 207 ± 32 mg/dl

• CETP inhibida en 70 a 80 %

• Superficie aórtica con

lesiones ateroescleróticas

16,4 ± 3,4 %

XV International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism. Venice, October 2004

Reducción de 60 % (p<<<< 0,001)

• En población con angina inestable

•••• Estudio clínico prospectivo, controlado,

randomizado, doble ciego.

•••• Administración EV de placebo y un complejo

fosfolípido/ ApoA1 Milano recombinada,

1 vez por semana por 5 semanas.

•••• Ultrasonido intravacular coronario

previo y a las 5 semanas de tratamiento

La reducción absoluta del volumen del ateroma en el grupo tratado fue de -14.1 mm3 o 4.2% sobre la basal

(p= <.001)

Cambios en la Ultrasonografía Intravascular

Coronaria después del uso de Liposoma

Fosfolípido/Apo A1 Milano recombinante 15-45

mg/kg EV semanal

Previa Final

Conclusiones♥ La efectiva ↓↓↓↓ C-LDL con estatinas, ha disminuido significativamente el riesgo cardiovascular

♥ A pesar de ello, no se logra una protección en el 70% de los pacientes.

♥ En pacientes de muy alto riesgo, es recomendable llegar a C-LDL <70 mg/dL

♥ La combinación estatinas + ezetimibe es segura y efectiva en ↓↓↓↓ C-LDL. Faltan estudios que demuestren una reducción de los eventos cardiovasculares, al menos similar al de estatinas en altas dosis

♥ La combinación estatinas + fibrato o + niaspan mejora las dislipidemias mixtas. Faltan estudios que demuestren una reducción de los eventos cardiovasculares