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Diagnóstico y tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar
Carlos Casasnovas Unidad de Neuromuscular. Servicio de Neurología
Hospital Universitari de Bellvitge
I curso de formación en enfermedades neuromusculares Hospital Sant Pau
20, 21 y 22 de Junio de 2012
Introducción • Tres tipos de amiloidosis familiar
– Apolipoproteina A-1 (tipo Iowa) • Deposito amiloide en órganos • Polineuropatía no es característica prominente
– Gelsolina • Cutis laxa. Distrofia corneal • Benigna
– Transtirretina (TTR) • Descrita por Andrade 1952 en Povoa de Varzim • Neuropatía axonal “length-dependent” sensitivo, motora y autonómica • Mutación en gen que codifica la TTR. Transmisión dominante • Descrita por todo el mundo
– Focos en Portugal (1952), Japón (1968) y Suecia (1974) – En España.
» Mallorca » Huelva (Valverde del Camino)
• 10-13 años
Patofisiología • TTR producido en Hígado 95%
Saraiva MJ, 2001 Merlini, G 2003 Hou X, 2007 Benson, 2007 Sekijima Y, 2008
• 5% en plexo coroideo y retina • Transporta tiroxina y retinol • Su estructura normal es en
forma de tetrámeros
Patofisiología • Gen TTR 4 exones • Descritas unas 119 mutaciones de
(113 son amiloidogénicas) • Point mutations (misense). Una
microdeleción • Mutación más frecuente Val30Met
• Dominante
• La desestabilización del tetrámero de transtiretina produce proteínas mal plegadas que forman fibrillas de amiloide
Benson MD, 2007 Araki S, 2010
Variación geográfica
Drugge U,1993; Sousa A, 1995 Yamamoto K, 1998 Plante-Bordeneuve V, 1998 Almeida MR, 2000 Ikeda S, 2003 Plante-Bordeneuve V, 2011
Penetrancia • Heterogeneidad fenotípica • Se desconocen los factores que influyen en la
presentación y edad de inicio • Val30Met y con 80 años
• Portugal, Brasil y Francia: Penetrancia 85% • Suecia: 69%
• Val30Met y con 50 años: • Portugal: Penetrancia 60% • Francia: 18% • Suecia: 11%
Plante-Bordeneuve V, 2003 Hellman U, 2008
Clínica Neuropatía sensitivo-motora-autonómica
• Adultos • Hacia los 30 años • Afectación de fibra pequeña poco mielinizada
• Dolor neuropático en pies (urente, nocturno…) • Exploración disminucion pin-prick • Preservación inicial de sensibilidad profunda
• Afectación autonómica • Afectación
– Cardiocirculatoria – Intestinal – Genitourinaria
• A excepción de los trastornos de conducción cardiacos, suele preceder a los síntomas sensitivo-motores
• Afectación focal (STC, paresia cuerda vocal) Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000
Progresión de la PAF-TTR
• La muerte tiene lugar normalmente unos 10 años después de aparecer el primer síntoma y se debe a:
– Disfunción autónoma – Insuficiencia renal – Patología cardiaca
8 Coutinho P, 1980. Planté-Bordeneuve V, 2007 Benson MD, 2007 Merlini G, 2004
Signos y síntomas Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3
Motores Leves Leves/Moderados Graves
Extremidades Inferiores Inferiores/Superiores Inferiores/Superiores
Autonómicos Leves Moderados Graves
Af. ac<vidades diarias Nula/Mínima Significa;va Profunda
Deambulación No precisa ayuda Precisa ayuda Silla de ruedas/En cama
Evolución media de 10 años
Clínica Inicio precoz vs inicio tardío
• Décadas después de la descripción de los casos precoces • Casos de inicio tardío (>50) • Mutación Val30Met • Hombres (10:1) • Afectación inicial
• Fibra sensitiva mielinizada (parestesias) 49/90 • Afectación motora (17/90) • Afectación cardíaca y gastrointestinal (5/90)
• Poco prominante afectación autonómica • Frecuente afectación cardíaca • Se presenta como caso esporádico
• Baja penetrancia • Historia familiar únicamente en 1/3 de casos
Misu K, 1999 Misu K, 2000 Koike H, 2002 Koike S, 2012
Clínica Otras manifestaciones
• SNC – Deposito leptomeningeo, formas oculo-leptomeningeas
• Cardíaca – 80% de PAF, Casos de afectación exclusiva cardíaca – Frecuente en hombres con inicio tardío de no val30met
• Oculares – Opacidad vítrea, glaucoma de ángulo abierto, scalloped pupils
• Renales – Sdme nefrítico y fallo renal. 1/3 esporádicos y 6% de tardíos
• Otras: Caquexia – Perdida de >10% de peso corporal puede ser clinica inicial – A los pocos años casi todos
Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000
Diagnóstico • Clínica • Electrofisiología
– Pocas veces son estrictamente normales – QST – SSR – R-R
• Estudios no NRL – Función renal – Función cardíaca (Ecocardio, Holter)
• Biopsia • Estudios moleculares
Said G, 1984 Planté-Bordeneurve, 1998 Planté-Bordeneurve, 2000 Heldestad V, 2001 Planté-Bordeneurve, 2007 Denier C, 2007 Koike H, 2001
Diagnóstico Estudios ENG/EMG convencional
• Al inicio pueden ser normales • Estudian la fibra altamente mielinizada • Con la evolución
– Disminución de amplitudes de potenciales sensitivos – Disminución de amplitud potenciales motores – Disminución de las VCN y aumento de latencias
proporcional a la disminución de las amplitudes – Polineuropatía AXONAL
Diagnóstico Estudios sistema nervioso autónomo
• Variabilidad R-R – Se mide en índice (R-R Mayor / R-R menor tras un minuto) – Basal – Maniobras
– Tras Valsalva – Tras inspiración profunda – Tras cambio de cecúbito a sedestación
• Respuesta simpático refleja
– Estímulo – Transmitido por fibras sensitivas finas a médula y niveles superiores – La respuesta simpática se transmite a cadena simpática paravertebral
hasta activar glándulas sudoríparas – La secreción de sudor cambia la resistencia de la piel a la conducción
eléctrica
Diagnóstico Estudios sistema nervioso autónomo
Patología y Patofisiología
• Depósitos amiloides asimétricos en endoneuro y alrededor de vasos
• Inicialmente se afectan fibras no mielinizadas (me) y se respetan fibras mielinizada
• Efecto tóxico de fibrillas amiloide sobre membrana basal de células de Schwann
Patterson GA, 1993 Said G, 2003 Said G, 2009
Estudio molecular • Gen TTR 4 exones • Descritas unas 119 mutaciones de (113 son amiloidogénicas) • Point mutations (misense). Una microdeleción
Benson MD, 2007 Araki S, 2010
Criterios diagnósticos
Planté-Bordeneurve, 2011
Pacientes de áres endémicas Historia familiar de PAF
Inicio precoz
Afectación de termoalgésica en pies Frecuente afectación autonómica
Biopsia no es obligada
Estudio DNA TTR
Posible diagnóstico precoz en portadores asintomáticos
Pacientes de áres no endémicas No Historia familiar de PAF Inicio tardío y esporádico
Polineuropatía sensitivo motora Frecuente afectación cardíaca
Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmuno- Histoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico
Estudio DNA TTR
Intervalo desde primer síntoma hasts diagnóstico es de 4 años
Características clínicas Diagnóstico
Diagnóstico diferencial
• CIDP – 18/90
• Amiloidosis de cadena ligera – Frecuente MGUS
Koike H, 2001 Planté-Bordeneurve, 2007 Denier C, 2007 Mathis S, 2012
Tratamiento • Tratamiento del dolor neuropático • Tratamiento del STC • Afectación cardíaca: Marcapasos • Ocular: vitrectomía, trabeculectomia (glaucoma) • Hemodialisis • Medidas higiénico-dietéticas
• Polineuropatía • Afectacion gastrointestinal • Hipotensión ortostática
Tratamiento Transplante hepático
• 1991 primer transplante hepático • El objetivo es:
– Parar clinica polineuropática – Prevenir complicaciones cardíaca
• Pronóstico – En Val30Met inicio precoz: Aumenta supervivencia (20 años)
92% a los 5 años – En Val30Met inicio tardio: Supervivencia igual a no transplantados
Utilidad no está clara – En noVal30Met: Supervivencia inferior a Val30Met
• No efecto significativo en complicaciones de SNC ni oculares • Puede haber progresión sintomas cardíacos (29%), SNC y oculares
Holmgren G 1991 Herlenius G, 2004; Okamoto S, 2009; Hara R, 2010 Ohya Y, 2011
Tratamiento Transplante Hepático
• Considerarlo de forma precoz en PNP sintomática • Si afectación de otro órgano, considerar el trasplante
combinado • No considerado en asintomáticos (penetrancia) • Contraindicado:
• Polineuropatía severa • Disautonomía severa • Estado nutricional pobre • Afectación cardiaca severa (si no es posible el combinado)
• Posible progresión • Cardíaco: Depósito de wTTR procedente de plexos coroideos
Yazaki M, 2007 Liepnieks JJ, 2010
Tratamiento Transplante hepático en dominó
• En areas como Portugal con una prevalencia elevada: Aumento de la lista de espera
• 1993 First International Workshop in Liver Transplantation for FAP
• 1995 Portugal primer transplante en dominó (THD)
• Histologicamente normal • Normofuncionante • Clínica de PAF 20-30 años
(nunca antes de los 15a)
Código Tiempo de evolución Factores de riesgo Biopsia Recto EMG Biopsia Sural
PAF-1 97 DM; VHC Amiloide PNP A>S>M M/G Amiloide
PAF-2 94 DM Amiloide PNP A>S>M M/G Amiloide
PAF-3 91 DM; VHC Normal PNP A>S>M L Amiloide
PAF-4 88 DM Normal Normal -
PAF-5 84 DM; VHC Normal Normal -
PAF-6 80 Alcohol Normal PNP S>A>M L Amiloide
PAF-7 77 No Normal Normal -
PAF-8 75 VHC Normal STC D L -
PAF-9 72 No -Normal Normal -
PAF-10 70 Alcohol Amiloide Normal -
PAF-11 63 VHC Normal Normal -
PAF-12 62 VHC Amiloide Normal -
PAF-13 62 VHC Amiloide Normal -
PAF-14 58 VHC Normal STD D L -
PAF-15 40 VHC Normal Normal -
PAF-16 35 VHC Amiloide Normal -
PAF-17 32 VHC Normal Normal -
Tratamiento Transplante hepático en dominó
Olivé M, Ferrer I. Institut de Neuropatologia. HUB
Lladó L, 2010
• 23.5% (4/17) pacientes estudiados presentaron neuropatía amiloide yatrógena
• Factores • Tiempo desde THD (más de 80 meses) • Otros factores de Riesgo de PNP (Alcohol o DM)
• Los estudios clínicos y electrofisiológicos tuvieron una alta especificidad
• La presencia de amiloide en mucosa rectal no precede a la polineuropatía
Tratamiento Transplante hepático en dominó
Lladó L, 2010
Pacientes de áres endémicas Historia familiar de PAF
Inicio precoz
Afectación de termoalgésica en piesç Frecuente afectación autonómica
Biopsia no es obligada
Estudio DNA TTR
Posible diagnóstico precoz en portadores asintomáticos
Pacientes de áres no endémicas No Historia familiar de PAF Inicio tardío y esporádico
Polineuropatía sensitivo motora Frecuente afectación cardíaca
Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmuno- Histoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico
Estudio DNA TTR
Intervalo desde primer síntoma hasts diagnóstico es de 4 años
Pacientes con antecdentes De receptor de higado domino Procedente de paciente con PAF No historia familiar
Polineuropatía sensitivo motora y algo autonómica
Necesaria biopsia de tejido que muestre depósitos de amiloide Caracterización por inmuno- Histoquímica, espectrocopía de masa, analisis proteomico
Estudio DNA TTR negativo
Características clínicas Diagnóstico
Tratamiento Transplante en dominó. Criterios diagnósticos
• Estabilizadores de la TTR – Tafamidis
• 60% de no progresión en 1 año en FAP vs 38% de placebo • IMC se deterioro en placebo y no en Tafamidis • 52% menos deterioro neurológico en Tafamidis
– Diflunisal • A los 12 meses • Placebo presentan empeoramiento de la neuropatía 3,25
veces más rápido que con diflunisal
• Terapia génica
Tratamiento Médico
Coelho T, 2010 Berk JL, 2011
Conclusiones • Enfermedad genéticamente determinada fatal • Consejo genético
– Estudios genéticos a miembros de la familia de riesgo – Guías solapables a la de otros trastornos neurodegenerativos autosómicos
dominantes – Tener en cuenta
Familias de inicio tardío Penetrancia variable e incompleta
– Diagnóstico prenatal y diagnóstico preimplantacional • Tiene tratamiento.
– Terapias actuales mejoran supervivencia y calidad de vida
• Diagnóstico precoz es imprescindible