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Dianas terapéuticas en la hemostasia
Juan Gracia
Madrid, 14 Marzo 2017
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El endotelio: envoltura anti-hemostática
• Mecanismo físico
• Carga eléctrica negativa
• Mecanismos químicos
• Sustancias antiagregantes: prostaciclina, ON, ADPasa
• Sustancias anticoagulantes: heparán sulfato, PC, TFPI
• Profibrinolíticos: t-PA
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El subendotelio garantiza la hemostasia local
� El subendotelio esexpuesto a la circulación
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� El subendotelio esexpuesto a la circulación
� Trombina
El subendotelio garantiza la hemostasia local
FVIIaFXa
AT TFPI
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Activación plaquetar
• Adhesión: • Colágeno – GpVI ,
• vWF – GpIb/IX/V
• Activación: • ADP, TXA2, Ca++
• Agregación: • GpIIbIIIa – fibrinog.
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� El subendotelio esexpuesto a la circulación
� Las plaquetas se adhieren al lugar de la lesión
� Las plaquetas se agregan para formar un tromboplaquetario
Hemostasia primaria
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MacFarlane. Nature 1964, Vol 202; 498-499 Davie, Ratnoff. Science 1964, 145:1310-1312
“Cascade, Waterfall Model of Coagulation”
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“Cascade, Waterfall Model of Coagulation”
”but the puzzle remained”
• Los pacientes con déficit de sistema de contacto no sangran
• Los pacientes con déficit de FVII sangran
• El FT juega un papel predominante en el inicio de la coagulación
• El complejo VIIa/FT es un potenteactivador del X
• Entonces ¿por qué sangran los hemofílicos?
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østerud. Proc Natl Acad Sci, 1977; 74: 5260-64
“Cascade, Waterfall Model of Coagulation”
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Modelo celular de la coagulación
• Complejo factor tisular-VIIa
• Superficies celulares
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•Mb: difusión transversa“flip-flop”
•Cambio Fosfatidilserina
•Anclaje de cofactores
Plaqueta
Va
VIII VIIIa
XaII
Modelo celular de la coagulación
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IIa
II
Xa
ComplejoProtrombinasa
“Intrínseco”
IXa
X
Xa
ComplejoTenasa
VaVIIIa
Fibrina
ExplosiónTrombina
Modelo celular coagulación
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2 ideas importantes
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Otras acciones de la trombina
• La formación de fibrina ocurre al inicio de la fase de propagación, cuando la explosión de trombina en la superficie plaquetaria está tan solo empezando
• >95% de la trombina se genera tras la formación del coágulo
• La trombina tiene otras acciones
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12
Modelo celular de la coagulación
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FXIII: Estabilizador de fibrina
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1
3
2
Modelo celular de la coagulación
TAFIThrombin activatablefibrinolysis inhibitor
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TERAPIA SUSTITUTIVA
• Plasma fresco congelado
• PCC
• Fibrinógeno
• Concentrados de factor
NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS
TE
RA
PIA
SU
ST
ITU
TIV
A
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Pegilación
Unión a
Fc-IgG1
Modificación secuencia proteica
Unión a Ac. polisiálico
Unión a albúmina
Métodos para prolongar la vida media
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NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS
TE
RA
PIA
SU
ST
ITU
TIV
A
TERAPIA SUSTITUTIVA
• Plasma fresco congelado
• PCC
• Fibrinógeno
• Concentrados de factor
AGENTES BY-PASS
• rFVIIa
• PCCa
• rpFVIII
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• NovoSeven® se une al FT expuesto con gran afinidad.
• Dosis “fisiológicas”
• Mecanismo de acción sustitutivo
• Una concentración mayor activa el complejo protrombinasa intrínseco plaquetario
• Efecto by-pass con dosis “farmacológicas”
• Perfil de seguridad
rFVIIa. Mecanismos de acción
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VIIIIXa
Xa
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rpFVIII (susoctocog alfa)
• Celulas BHK, medio sin proteínas animales
• Nanofiltración y solvente-detergente
• Monitorización por método coagulativo
• PK. Vida media similar al FVIII. Recuperaciones erráticas
• Reactividad cruzada 33 – 56%
• Inmunogenicidad
• Dosis altas, envases pequeños.
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Nuevas dianas terapéuticas
Presentation title Date 29
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Concizumab
concizumab
Fibrinógeno Fibrina
VIIaTF Xa
K1K2
K3
TFPI
K1
K2
K3
Trombina
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FitusiranEmicizumab
…mimicking FVIII function……silencing Antithrombin gene…
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2 grandes ventajas de las nuevas moléculas
• Prolongación de la vida media
• Administración subcutánea
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Nuevas dianas terapéuticas
Presentation title Date 33
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GRACIAS