Diagnostic

du cancer de la prostate localisé

et facteurs pronostiques.

What’s up à l’EAU 2014 ? Première partie

En collaboration avec le Pr Olivier CUSSENOT

Urologie Hôpital Tenon, Hôpitaux Universitaires Paris Est, Paris

Suivi à long terme d'une vaste

cohorte de surveillance active

D'après la présentation de

Laurence Klotz, Toronto

au congrès de EAU 2014

EAU 2014 – Abstract N°26

Objectif et design

Essai prospectif débuté en 1995

Décision d'intervention :

• PSA x 2 (en moins de 3 ans)

• Progression histologique (score de Gleason) ou clinique

Analyse présentée à l'EAU 2014

• 993 patients, suivi maximum 19 ans, médian 8,1 ans

• 206 > 10 ans et 50 > 15 ans

• 25 patients perdus de vue

Evaluation de la mortalité globale et spécifique

3

Caractéristiques initiales des patients

Adénocarcinome confirmé histologiquement depuis 12 mois max

Pas de traitement oncologique

Gleason 3+3 (3+4 si ≥ 70 ans)

T1b-T2b N0 M0

PSA ≤ 10 ng/ml (≤ 15 si ≥ 70 ans)

Candidat à une surveillance active

4

Résultats

267 patients traités (pour augmentation du PSA dans 43% des cas)

149 décès au total

22 développements de métastases (médiane de survie 7,8 ans) :

• 15 décès spécifiques

• 2 décès autre cause

• 5 sujets vivants

5

Probabilité de décès

Probabilité de décès spécifique croissante avec le temps mais

probabilité de décès sans rapport avec le cancer 9,2 fois supérieure

au risque de décès spécifique

6

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Time (years)

0 5 10 15 20

-log (

surv

ival pro

babili

ty)

Group

Non-prostate cancer death

Prostate cancer death

Conclusion

Pour les cancers de la prostate ayant un profil de risque favorable

et (dans quelques cas) intermédiaire, la surveillance active apparaît

sans danger sur une période de 15-20 ans

La mortalité observée (1,9% à 10 ans et 5,7% à 15 ans) est

concordante avec celle documentée chez des malades de même profil

de risque traités de façon radicale dès le diagnostic posé

7

Mortalité spécifique en cas de cancer

prostatique localisé à bas risque.

Cohorte de population prospective

D'après la présentation de

Rami Klaff, Linköping

au congrès de EAU 2014

EAU 2014 – Abstract N°32

Objectif et méthodologie

Détermination dans un registre suédois de population des facteurs

influençant le pronostic à long terme en cas de tumeurs localisées

à bas risque (T1 -2 ; PSA < 11 ; Gleason < 7 ou grade cytologique 1)

Evaluation de la survie et recherche de corrélation avec le stade

tumoral, le taux de PSA et la nature du traitement instauré

9

Résultats 1

1 534 hommes, âge moyen 73 ans (extrêmes 43-94)

Suivi moyen 10,8 ans, maximum 23,9 ans de 20 ans

Traitement curatif 17%, traitement palliatif 15%, surveillance active 68%

194 décès spécifiques (12,6%)

10

Résultats 2

Probabilité de survie spécifique :

0,96 à 5 ans, 0,89 à 10 ans,

0,80 à 15 ans et 0,69 à 20 ans

Probabilité de décès spécifique

significativement plus élevée

pour les patients T2 et PSA > 4

(HR 1,67)

11

Pas d'influence pronostique de la nature du traitement instauré

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Survival time (years)

0 5 10 15 20 25

Overall

Prostate cause-specific

Results: survival (n=1532)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Survival time (years)

0 5 10 15 20

Results:

Cum

ula

tive s

urv

ival

Log-rank: p=0.20

Palliative treatment

Curative treatment

Expectancey

Conclusion

La mortalité spécifique des cancers de bas risque augmente avec

la durée du suivi

Cette constatation suggère que certains cancers se transforment

lentement en cancers plus agressifs

Cela concerne tout particulièrement les cancers T2 et les sujets

avec PSA ≥ 4

12

Délétions chromosomiques récurrentes et croissance locale et progression métastatique du cancer de la prostate

D'après la présentation de

M.B.A-R. Adam, Hambourg

au congrès de EAU 2014

EAU 2014 – Abstract N°103

Objectif et méthodologie

Analyse des délétions PTEN, TP53, CHD1 et MAP3K7 (FISH)

Recherche du statut de fusion ERG et de l'index de prolifération (Ki67)

par immunohistochimie

Recherche de corrélations entre la présence de délétions

chromosomiques fréquemment rencontrées dans le cancer de la

prostate et la progression tumorale

14

Résultats 1

Probabilité significativement plus élevée de récurrence biologique

(PSA) en cas de délétions (p < 0,0001 pour chacune d'entre elles)

15

PS

A r

ecu

rre

nce

-fre

e s

urv

iva

l

0 50 100 1500.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

PTEN

p< 0.0001

Deletion (n=964)

Normal (n=4213)

PS

A r

ecu

rre

nce

-fre

e s

urv

iva

l

0 50 100 1500.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

MAP3K7

p < 0.0001

Deletion (n=617)

Normal (n=2657)

PS

A r

ecu

rre

nce

-fre

e s

urv

iva

l

0 50 100 1500.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

TP53

p < 0.0001

Deletion (n=984)

Normal (n=5552)

PS

A r

ecu

rre

nce

-fre

e s

urv

iva

l

0 50 100 1500.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

CHD1

p < 0.0001

Deletion (n=615)

Normal (n=5637)

Résultats 2

Corrélation significative entre délétions de PTEN et de TP53 (p < 0,0001 pour chacune d'entre elles) et tumeurs avec fusion ERG +.

Tandis que les délétions CHD1 et MAP3K7 (p < 0,0001 pour chacune d'entre elles) sont fréquemment corrélées aux tumeurs avec fusion ERG –

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

PTEN normal(n=4818)

PTEN deletion(n=1057)

TP53 normal(n=6313)

TP53deletion(n=1094)

CHD1 normal(n=5807)

CHD1 deletion(n=665)

MAP3K7 normal

(n=2594)

MAP3K7 deletion(n=622)

p < 0.0001

16

ERG

Normal

Deletion

Résultats 3

Plus le nombre de délétions est élevé, plus le risque de rechute

biologique et le risque de croissance tumorale sont importants

17

0%

20%

40%

60%

80%

100%

No deletion 1 deletion 2 deletions ≥3 deletions

Organ confined

Locally advanced

Occult systemic

Distant metastases

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

0 50 100

PS

A r

ecurr

ence

-fre

e s

urv

iva

l

p < 0.0001

No deletion (n=798)

One deletion (n=609)

Two deletions (n=294)

Three deletions (n=76)

Four deletions (n=12)

Conclusion

Association forte entre délétions chromosomiques et statut

de fusion ERG

Forte implication pronostique des délétions

Relation de type dose-dépendante entre le nombre de gènes inactivés

(délétions) et l'agressivité tumorale

18

La perte de SPOP (speckle-type POZ protein)

lors de la progression du cancer de la prostate montre son rôle de gène suppresseur tumoral

D'après la présentation de

Jose Rubio Briones, Valence

au congrès de EAU 2014

EAU 2014 – Abstract N°104

Contexte et objectif

Etude du profil d'expression génique de SPOP dans le cancer de

la prostate afin d'évaluer sa pertinence comme biomarqueur

pronostique et thérapeutique

SPOP est une importante protéine enzymatique qui régule l'activité

des récepteurs androgéniques en dégradant sélectivement sa structure

protéique

20

Méthodologie

PCR quantitative en temps réel :

• 265 échantillons de cancers prostatiques provenant de sujets avec

une médiane de suivi de 96 mois après prostatectomie radicale

• 10 échantillons de tissu prostatique non cancéreux

Corrélation avec plusieurs paramètres cliniques et anatomo-

pathologiques

Détermination de l'impact pronostique par analyse multivariée

21

Résultats

Expression de SPOP :

• Diminuée dans 93,5% des échantillons de cancer prostatique

• Moindre survie sans progression biochimique et clinique pour les expressions basses, en particulier quand la tumeur n'exprime pas de gènes de fusion TMPRSS2-ERG

• Taux bas de SPOP = facteur prédictif indépendant de mauvais pronostic

22

BPFS (months)

0 50 100 150 200

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Cum

ula

tive s

urv

ival

Low expression

High expression

TMPRSS2-ERGnegative tumors

p=0.061

PFS (months)

0 50 100 150 200

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Cum

ula

tive s

urv

ival

Low expression

High expression

TMPRSS2-ERGnegative tumors

p=0.003

Conclusion

SPOP agit comme un agent empêchant la croissance tumorale et

la diminution de son expression définit un sous-type de tumeurs

prostatiques de mauvais pronostic

Les patients présentant des anomalies d'expression de SPOP

pourraient bénéficier de traitements ciblés spécifiques

23

Validation d'un panel génomique pour la prédiction d'une rechute biologique après radiothérapie post-opératoire de cancer prostatique à haut risque

D'après la présentation de

Robert J. Karnes, Rochester

au congrès de EAU 2014

EAU 2014 – Abstract N°205

Objectif

Evaluation du panel génomique Decipher® pour prédire

une progression chez des sujets avec un cancer à haut risque recevant

une radiothérapie après prostatectomie radicale

25

Méthodologie

Analyse à partir de deux cohortes de patients (TJU et MC) dans

lesquelles les taux de rechute biologique (TJU) et les métastases

régionales et distales (MC) étaient les critères d'évaluation

26

Résultats 1

L'intégration du score de risque du panel génomique aux critères

cliniques (post-RP Stephenson et CAPRA-S) améliore la stratification

du risque de rechute biologique dans la cohorte TJU

(amélioration de l'aire sous la courbe ROC)

27

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Specificity

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Se

nsitiv

ity

Models AUC (95% CI)

GC 0.77 (0.71-0.82)

CAPRA-S 0.77 (0.68-0.83)

Stephenson.5Yr 0.68 (0.62-0.75)

GC + Stephenson 0.80 (0.73-0.86)

GC + CAPRA-S 0.80 (0.73-0.85)

Résultats 2

Cohorte TJU

Incidence cumulée respective de rechute biologique à 6 ans post-

radiothérapie de 21%, 40% et 63% pour les scores de risque du panel

génomique faible (<0,4), intermédiaire (0,4 – 0,6) et élevé (>0,6)

28

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time (years post RT)

Cu

mu

lative

in

cid

en

ce

pro

ba

bili

ty o

f

bio

ch

em

ica

l fa

ilu

re

GC < 0.4

2 4 6 8 10 12 140

All cohort

0.4 ≤ GC ≤ 0.6

GC > 0.6

0.207

0.402

0.627

p < 0.00001

42

35

15

30

24

13

22

16

7

16

10

3

8

8

1

7

2

--

3

2

57

53

29

GC < 0.4

0.4 ≤ GC ≤ 0.6

GC > 0.6

Résultats 3

Cohorte MC

Incidence cumulée respective de métastases à 6 ans post-

radiothérapie de 6,5%, 15% et 38% pour les scores de risque du panel

génomique faible (<0,4), intermédiaire (0,4 – 0,6) et élevé (>0,6)

29

GC < 0.4

0.4 ≤ GC ≤ 0.6

GC > 0.6

130

46

24

77

33

12

56

31

5

15

---

---

159

48

45

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Time (years post RT)

Cu

mu

lative

in

cid

en

ce

pro

ba

bili

ty o

f

reg

ion

al o

r d

ista

nt

me

tas

tas

is

GC < 0.4

All cohort

0.4 ≤ GC ≤ 0.6

GC > 0.6

0.065

0.149

0.382

p < 0.00021

2 4 6 80

Conclusion

Le panel génomique Decipher® prédit l'échec thérapeutique et s'avère

capable de mieux stratifier le risque que les seuls critères cliniques

Probabilité significativement plus élevée de progression après

la radiothérapie post-prostatectomie radicale en cas de score de risque

élevé selon le panel génomique

L'éventuel bénéfice d'un traitement systémique chez ces patients

mérite d'être exploré

30

Cartographie fine du locus chromosomique des kallikréines, et impact de ses polymorphismes dans l'agressivité du cancer de la prostate : résultats d'une cohorte canadienne et de l'étude randomisée européenne pour le dépistage du cancer de la prostate (ERSPC)

D'après la présentation de

Alexandre R. Zlotta, Toronto

au congrès de EAU 2014

EAU 2014 – Abstract N°206

Objectif

Etude du rôle des variants génétiques (SNP) de la région des

kallikréines (KLK1-15) dans la prédiction

de l'agressivité du cancer de la prostate

32

Méthodologie

Cohorte de découverte 540 cas canadiens de cancers prostatiques

Cohorte de validation 379 cas du bras suisse de l'ERSPC

Génotypage de 143 SNP pour association avec l'agressivité tumorale

33

Résultats 1

5 SNP de KLK6 avec très important déséquilibre de liaison sont fortement

associés à l'agressivité tumorale (discrimination entre Gleason < 8 et ≥ 8)

34

SWISS TORONTO TORONTO +

SNPPos

(Chr 19)Gene

MAF*

(%)Response P OR P OR P OR

rs11364057851470810 KLK6 - GS >7 9.5 10-5 4.30 0.0065 2.56 5.8 10-6 3.64

rs79324425 51471083 KLK6 - GS >7 9.5 10-5 4.30 0.0075 2.52 7.0 10-6 3.60

rs11666929 51471648 KLK6 4.4 GS >7 9.5 10-5 4.30 0.0087 2.47 8.4 10-6 3.60

rs28384475 51471978 KLK6 6.0 GS >7 9.5 10-5 4.30 0.0087 2.47 8.4 10-6 3.55

rs3810287 51473981 KLK6 4.2 GS >7 9.5 10-5 4.30 0.010 2.44 1.0 10-5 3.51

* Source DbGap$ GS >7 compares Gleason score ≥ 8 vs. Gleason score < 8z

Association with PCa aggressiveness for SNPs significant in the SWISS and Toronto. Imputed data from 1,000 genomes

Résultats 2

Le bloc d'haplotypes 37 dans le locus KLK6 est significativement associé

à l'agressivité tumorale (discrimination entre Gleason < 8 et ≥ 8)

35

SWISS TORONTO TORONTO +

Haplotype

block

Pos

(Chr 19)Gen Respons

Haplotype

(%)P OR P OR P OR

Block

37*5145297

5147398KLK6 GS >7 CGT (12.0) 0.028 2.47 0.99 1.0 0.17 1.48

TGT (26.0) 0.62 1.22 0.063 1.65 0.09 1.45

OTHERS 9.19 10- 4.65 0.010 2.60 3.28 10- 3.34

CCT (55.6) - 1.0 - 1.0 - 1.0

OVERALL 0.0035 - 0.037 -7.0 10-4

-

* Block 37: tag SNPs include rs56031098 rs12463132 rs113640578

Haplotype analysis of the LD blocks in the KLK region for haplotypes significant in the SWISS and Toronto imputed data

Conclusion

Identification de nouveaux SNP de KLK6 associés à l'agressivité

tumorale

Robustesse des résultats attestés par leur validation dans les deux

cohortes

La région KLK6 mérite de plus amples investigations

36

Panel de marqueurs moléculaires pour le diagnostic du cancer de la prostate

D'après la présentation de

O.V. Shkabko, Moscou

au congrès de EAU 2014

EAU 2014 – Abstract N°348

Objectif

Etude de la spécificité, de la sensibilité et des valeurs prédictives (VP)

positive et négative de 3 marqueurs moléculaires de la méthylation

de l'ADN en vue de la création d'un test diagnostique

38

Méthodologie

Evaluation sur des échantillons sanguins, urinaires et tissulaires

de la méthylation de GSTπ1, RARβ2 et RASSF1A provenant

de 157 sujets ayant un PSA compris entre 4 et 10 mg/ml

39

Résultats

Le panel de 3 marqueurs a une meilleure spécificité et une meilleure

valeur prédictive positive que le PSA dans la zone grise allant

de 4 à 10 ng/ml

Les meilleures spécificités correspondent aux échantillons tissulaires

et lymphocytaires

40

Sensibilité Spécificité VP + VP –

Échantillons sanguins

lymphocytes

67%

66%

52%

62%

88%

88%76%

70%

Échantillons urinaires 73% 45% 89% 78%

Échantillons tissulaires 86% 77% 88% 26%

PSA 98% 23% 40% 83%

Conclusion

L'adjonction de ce panel de marqueurs au classique dosage du PSA

pourrait contribuer à affiner le diagnostic du cancer de la prostate

41