die azurgranulierten lymphozyten im blut gesunder und kranker rinder mit besonderer...

Aus der Klinik f u r Rinderkrankheiten (im Richard-Gotze-Haus) der Tierarztlichen Hochschule Hannover

Direktor: Prof. Dr. G. Rosenberger

Die azurgranulierten Lymphozyten im Blut gesunder und kranker Rinder mit besonderer Beriicksichtigung

der lymphatischen Leukose

Von

S. M. STAMATOVIC'))

Mit einem Diagramm

(Eingrgangm am 21. Septcmbrr 1961)

Einleitung Obwohl in der Human-Hamatologie heute eine grofie Zahl morpholo-

gischer Eigenschaften der zirkulierenden Lymphozyten bekannt sind, bestehen hierbei noch eine Reihe offener Fragen, die sich selbst bei Anwendung moderner Untersuchungsmethoden oder des Elektronenmikroskopes noch nicht voll befrie- digend beantworten lassen. Das trifft zum Beispiel auch fur die Azurgranulation der Lymphozyten zu, die im Blutausstrich niit Hilfe der GIEMSA- ode: PAPPEN- HEIM-Farbung sichtbar gemacht werden kann. Das Vorkommen dieser azurophilen Granula in den Lymphozyten ist beim M e n s c h e n weit eingehender gepriifl worden als in der Veterinarmedizin; dabei wurden beziiglich der Ver- mehrung bzw. der Verminderung der Zahl der azurgranulierten Lymphozyten bei bestimmten Krankheiten Beobachtungen von praktischer, differential- diagnostischer Bedeutung gewonnen.

Im Gegensatz hierzu liegen bislang nur vereinzelte Untersuchungen iiber das Vorkommen azurgranulierter Lymphozyten iin Blut des R i n d e s vor. Die zur Erkennung der bei dieser Tierart bedeutungsvollen lymphatischen Leukose entwickelten hamatologischen Untersuchungsverfahren stiitzen sich seit den grundlegenden Erkenntnissen von GOTZE und Mitarbeiter (1953) sowie ROSEN- BERGER (1963) vor allem auf die quantitative Auswertung des weifien Blut- bildes, wobei das Ergebnis nach einem der seitdem verschiedcntlich modifizierten ,Leukose-Schliissel' eingestuft und beurteilt wird. Die morphologische Beurtei- lung der lymphatischen Blutzellen bietet demgegenuber allenfalls eine zusatz- liche, aber nicht allzu verlafiliche Stiitze, die leider gerade in den durch die

'!) Prof. Dr. S. M. STAMATOVIC, Klinik fur Klauentiere der Veterinar-Medizinischen Fakultat der Universitat Beograd (Jugoslawien) war als Stipendiat der Alexander-von- Hurnboldt-Stiftung an der Klinik f u r Rinderkrankheiten der Tierarztlichen Hochschule Hannover tatig.

502 S . M. STAMATOVIC

Leukose-Schlussel nicht erfai3baren aleukamisch verlaufenen Fallen versagt (DU TOIT [1917], KNUTH [1917], PIENING [1934], NIEPAGE [1953], ZIEGEN- HAGEN und DOHMEN [1955], ROSENBERGEK [1963], STOBER [1965]). Bemer- kenswerterweise wurde den azurophilen Granula in den morphologischen Un- tersuchungen der Blutlymphozyten bei der Rinderleukose bis zu den kurzlich V O ~ STOBER (1 965) vorgenoiiimenen Prufungen nur wenig Aufrnerksamkeit geschenkt, obwohl durch huinaninedizinische Arbeiten bekannt ist, dai3 die Zahl der azurgranulierten Lymphozyten bei der lymphatischen Leukamie des Men- schen in der Regel stark vermindert ist (MICHAELIS uiid WOLFF [1902], NAEGELI [1912], ALTUNIC [1955], JESCHAL [1956], CLEMENCON [1959]). D a zudem feststeht, daf3 ihre Zahl bei gewissen Infektionskrankheiten des Menschen vermehrt ist, erschien es angebracht, das Vorkommen dieser Zellen im Blut gesunder und kranker Rinder, Linter besonderer Berucksichtigung der lymphatischen Leukose, iin Hinblick auf seinen differentialdiagnostischen Wert eingehender zu untersuchen.

Schrifttum Die Azurgranula in den Lyniphozyten des peripheren Blutes beim Men-

schen wurden von MICHAELIS und WOLFF (1902) erstmals beschrieben; sie stellten fest, dai3 diese nur in einein Teil der L>ymphozyten zu finden sind. KLEIN (1910; zit. n. NAEGELI) berichtete, dai3 azurgranulierte Lymphozyten (a. L.) nicht nur ini kreisenden Blut, sondern auch in den I ymphatischen Geweben, wenn auch in wesentlich geringerer Anzahl, vorkommen. Von NAEGELI (191 2) wird darauf hingewiesen, dai3 die A z u r granula eine spezifische Eigenschafi der Lympho- zyten darstellen und dai3 sie keineswegs mit den sich e o s i n o p h i l anfarbenden Granula myeloischer Elemente gleichzusetzen sind; diese Meinung ist auch heute noch gultig. Die azurophilen Granula kommen im Zytoplasma eines Teils der kleinen und der groflen Lymphozyten vor, die mitunter auch Vakuolen enthalten konnen. Sie sind 0,3 bis 0,6 !( groi3, wobei nach BESSIS (1956) pro Lym- phozyt nie mehr als 10 Granula enthalten sind. BEGEMANN (1952) fand, dai3 im Blut gesunder Menschen durchschnittlich 33 O / o der Lyniphozyten azurgranuliert sind; die normale Schwankungsbreite dieses Wertes ist offenbar recht groi3: 30-50°/o (HEILMEYER u. BEGEMANN [1955]), 10-40°/o (BESSIS [1956]) bzw. 5-15O/o (CLEMENCON [1959]). Zur Darstellung der a. L. im Blutausstrich eignet sich am besten die Farbung nach PAPPENHEIM, wahrend andere Verfahren (GIEMSA, Methylgrun-Pyronin, FEULGEN, Toluidinblau, Peroxydasereaktion) hierfur weniger oder ungeeignet sind (JESCHAL [ 19531).

Auch die kleinen und groi3en Lymphozyten der Haustiere enthalten zum Teil Azurgranula. D u TOIT (1917) fand in Blutausstrichen voni Rind einzelne, einige bis ein Dutzeiid sehr kleine bis sehr groi3e, mitunter auch staubartig ver- teilte azurophile Granula in einem Teil der Lymphozyten, deren Prozentsatz er nicht nennt. An 12 Rindern ermittelte KOHANAWA (1928), dafl im Durch- schnitt 12,1 O/o der groi3en - und 5,l O / o der kleinen Lymphozyten, bzw. 6,3O/o aller Lymphozyten, azurgranuliert sind. Von STOBER (1965) werden als Mittel- wert von 29 gesunden Rindern 12,7O/o a. L. (Schwanltungsbreite 4-32 O/o; mittlere Abweichung 6,O O/o) genannt.

Ober die Natur und die Bedeutung der Azurgranula in den Lymphozyten liegen nur wenige Angaben vor: BENDA (zit. n. NAEGELI) sieht sie als Mitochon- drien bzw. als Ausdruck eines bestimmten Funktionszustandes und Zeichen der Zellalterung an. Nach CUNNINGHAM und Mitarbeiter (1925; zit. n. BEGEMANN) gelten sie als degenerierte Mitochondrien, wahrend CLEMENCON (1959) sie fur ein Produkt von Antigen-Antikorper-Reaktionen im Zytoplasma halt. JESCHAL (1 956) rechnet die Azurgranula den Lipochondrien, einer Untergruppe der Mitochondrien, zu. STOBER (1965), der die lymphatischen Eleinente in Rinder-

Die azurgranulierten Lymphozyten 503

blutausstrichen ihrem Alter nach differenzierte, kommt zu dem Ergebnis, dai3 die Azurgranulation ein Kennzeichen des ausgereiften Lymphozyten darstellt und nur ausnahmsweise auch bei Prolymphozyten, dagegen nie bei Lympho- blasten festzustellen ist.

Nach den ersten, spater von NAGELI (1912) bestatigten, Beobachtungen durch MICHAELIS und WOLF (1902), dai3 die a. L. bei lyniphatischer Leukamie des Menschen im Blut fehlen, verlor diese Tatsache spater an Interesse, da man vereinzelt auch Falle fand, bei welchen fast samtliche lympholeukamischen Zellen azurgranuliert erschienen. So betonte NAEGELI (1912), dai3 uber Vor- kommen und Verteilung der a. L. bei pathologischen Zustanden des Menschen noch wenig bekannt sei. Erst 50 Jahre spater stellte JESCHAL (1956) bei 21 Pa- tienten mit lymphatischer Leukamie fest, dai3 20 von ihnen einen deutlich verminderten Gehalt von a. L. im Blut aufwiesen, die bei 10 Fallen sogar vollig fehlten. Bei dem einzigen Patienten, dessen Prozentsatz an a. L. normal war, nimmt JESCHAL an, dai3 zusatzlich auch eine Hepatitis infectiosa vorlag. Bei einer Reihe von Fallen von Leukamie konnte er den Hundertsatz a. L. uber zwei Jahre hin verfolgen, wobei dieser meist konstant blieb oder sich ernied- rigte; bei einigen Personen stieg der Hundertsatz der a. L. jedoch uberraschend an, eine Erscheinung, fur welche er keine Erklarung fand. Bei zwei Patienten mit Keuchhusten wurden auffallend niedrige a. L.-Werte festgestellt. JESCHAL zieht aus seinen Beobachtungen den Schlui3, dai3 in erster Linie an das Vorliegen einer lymphatischen Leukamie zu denken ist, wenn die a. L. bei wiederholter Kontrolle im Blutausstrich vollig fehlen oder nur in Konzentrationen unter 1OO/o vorliegen. Auch HEILMEYER und BEGEMANN (1955) sind der Ansicht, dai3 die Zahl der a. L. bei der lymphatischen Leukamie des Menschen erniedrigt ist, und dai3 dieser Befund von differential-diagnostischem Wert bei der Abgren- zung reaktiver Lymphozytosen ist.

Im Gegensatz hierzu erbrachte die Oberpriifung des Prozentsatzes a. L. bei einigen Infektionskrankheiten des Menschen eine Vermehrung solcher Zellen. So stellte ALTUNIC (1955) fest, dai3 Scharlach von der zweiten Krankheitswoche an eine mai3ige -, Hepatitis epidemica, von der dritten bis vierten Woche an eine erhebliche - und Typhus sowie Paratyphus nach der zweiten bis vierten Woche eine starke Zunahme der a. L. um das drei- bis sechsfache bedingen. Diese stand in Obereinstimmung mit einer Steigerung des Gammaglobulingehaltes im Serum der Patienten. Dagegen war ein derartiges paralleles Zusammenspiel bei 20 Ma- lignom-Kranken und 8 Leukamie-Fallen nicht zu beobachten ( JESCHAL [ 19561). Auch bei der infektiosen Mononukleose fand CLEMENCON (1958) von der zweiten bis dritten Woche an die a. L. vermehrt. Im Jahre 1959 prufte der gleiche Autor die Verhaltnisse bei der Hepatitis epidemica und stellte hierbei nicht nur ebenfalls eine Zunahme der a. L. fest, sondern auch, dai3 das Serum solcher Patienten die Eigenschafl hat, bei Inkubation mit Normalblut in diesem eine Steigerung des Prozentsatzes der a. L. auszulosen. Da CLEMENCON beim Obstruktionsikterus keine Beeinflussung des Gehaltes an a. L. im Blut ermitteln konnte, vermutet er, dai3 diese bei der Hepatitis epidemica in von der dabei zu beobachtenden Dysproteinamie abhangig ist. Nach seinen Erfahrungen kommt es auch bei allergischer Eosinophilie (z. B. im Rahmen der Tuberkulosebehand- lung mit Streptomycin) zu einer Vermehrung der a. L. Diese bleiben dagegen beim THORN-Test unbeeinflui3t.

Die erste Mitteilung uber die a. L. bei der lymphatischen Leukose des Rindes stammt von DU TOIT (1917); sie enthalt eine Beschreibung dieser Zellen, deren Zytoplasma als relativ spongios bis scheinbar granuliert geschildert wird; nach seinen Beobachtungen konnen auch altere Lymphoidozyten Azurgranula aufweisen; Angaben uber die zahlenmai3ige Verteilung der a. L. fehlen jedoch. STOBER (1965) ermittelte in Blutausstrichen von 81 Rindern mit tumoroser

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lymphatischer Erwachsenenleukose einen durchschnittlichen Gehalt von 4,6 O / o a. L. (Schwankungsbreite O-40°/o; mittlere Abweichung 6,4 O / O ) , also etwa ein Drittel des Normalwertes.

Entgegen den Verhaltnissen bei der chronischen lymphatischen Leukamie des Menschen fand STOBER jedoch, dai3 in aleukamischen Fallen von Rinder- leukose der durchschnittliche Prozentsatz der a. L. mit 11,20/0 nahezu demjenigen der gesunden Kontrolltiere entspricht, wahrend andererseits der Mittel- wert leukamischer Falle (2,1 O ~ O ; Schwankungsbreite 0-8 O / O ) sich nur un- wesentlich von demjenigen bei Patienten mit reaktiver Lymphozytose (4,2 O / o ; Schwankungsbreite 0-16"/0) unterscheidet. Seiner Ansicht nach besitzt deshalb die Auswertung des Gehaltes an a. L. fiir die Differentialdiagnose der Rinder- leukose keinen praktischen Wert. (Zwei seiner Leukosepatienten wiesen sogar a. L. in einein das normale 95 O/o-Vertrauenslimit uberschreitenden Prozentsatz auf.) In diesem Zusamnienhang sind schliei3lich noch die Beobachtungen von GENTILE und COLOSI (1959) bei der lymphatischen Leukose des Hundes er- wahnenswert: sie stellten hierbei einen niedrigen Prozentsatz von a. I,. rnit 06 relativ groi3en Azurgranula, oder ein volliges Fehlen derselben fest ; besonders niedrige Werte ermittelten sie in Fallen vom lymphoblastischen Tvp.

Eigene Untersuchungen Material und Methodik

Das gepriifte Tiermaterial (282 Rinder uber zwei Jahre alt) gliedert sich wie folgt in Vergleichsgruppen auf: 1. Kontvollen: 28 klinisch gesunde Rinder (Deutsches Schwarzbuntes Niede-

2. Patienten: rungsvieh, D. S. N.) aus leukosefreien Bestanden.

a) 40 Rinder (D. S. N.) mit Reticulopevitonitis traumatica (durch Opera-

b) 12 Kinder (D.S.N.) rnit Dislocatio abomasi sinistra. c) 10 Kinder (D. S. N.) mit primarer alimentarer Indigestion. d) 20 Kinder (D. S. N.) mit parasitar oder anderweitig bedingter Hepatitis. e) 16 Rinder (D. S. N.) rnit primarer Azetoniimie. f ) 48 Kinder mit lymphatischer Leukose; hiervon litten 20 Tiere (D. S. N.)

an tumovoser Leukose und hatten auch ein leukamisches Blutbild; die ubrigen 28 Tiere (Rotes Danenvieh R. D.) stammten aus Leukosebestan- den und wiesen leukamische Blutbefunde im Sinne des aintlichen Leukose- schliissels (ROJAHN [ 19651) aber keine klinisch erkennbaren tumorosen Veranderungen auf.

g) 15 Kinder (D. S. N.) aus langer zuruckliegenden Leukose-Ubertvagungs- wersuchen (i. v., s. c., intrakutan, diaplazentar bzw. per 0s rnit Kolostral- milch) der Rinderklinik; nach dem augenblicklichen Stand weisen 3 dieser Tiere leukoseverdachtige -, 9 dagegen leukosepositive Blutbefunde ent- sprechend dein amtlichen Schlussel auf.

h) 50 Rinder (D. S.N.) rnit leukoseunverdachtigem Blutbild aus einer Herde, in der vereinzelt Verluste an tumoroser Leukose aufgetreten waren.

i) 43 Kinder (R. D.) mit leukoseunverdachtigein Blutbefund aus einem anderen Leukosebestand mit haufigerem Vorkommen von Tumorfallen.

Bei den Patienten der Gruppen 2a, b, c, d und e konnte in der Mehrzahl der Falle keine sichere Auskunft daruber erlangt werden, ob der HerkunRs- betrieb leukosefrei war oder nicht. Die Blutproben wurden, jeweils vor etwaigen operativen Eingriffen, durch Punktion der gestauten Vena jugularis gewonnen; zur Gerinnungsheminung wurden 2 Tropfen 2O/oiges Heparin pro 5 ml Blut verwandt. Innerhalb von 2 Stunden sind von jeder Blutprobe zwei Objekt- tragerausstriche angefertigt und nach PAPPENHEIM (MAY-GRUNWALD/GIEMSA)

tionsbefund bestatigt).


gefarbt worden. Von jedem Versuchstier wurde das komplette weii3e Blutbild ermittelt. Auflerdem wurden in jedem Ausstrich 100 Lymphozyten auf ihre Azurgranulation geprufl und hieraus der Prozentsatz der a. L. errechnet. Bei den Tieren der Gruppen 2 a bis f mit erhohtem bzw. erniedrigtem Prozentsatz an a. L. sowie bei 20 Tieren der Gruppe I wurde zudem die Zahl der Azur- granula pro granulierter Lymphozyt und deren Groi3e bestimmt; dabei sind Granula, deren geschatzter Durchmesser unter 0,5 ,M lag, als ,klein', die iibrigen als ,groi3' eingestuft worden. Bei den Tieren der Gruppe 2 g wurde schliealich der Hundertsatz der a. L. viermal in einmonatigen Abstanden ausgewertet.

Ergebnisse Die Azurgranula der Lymphozyten farben sich bei der angewandten

Methode mehr oder weniger stark dunkelrot; sie heben sich dadurch kontrast- reich vom hell- bis dunkelblauen Zytoplasma, und soweit sie iiber dem Kern gelegen sind, auch von diesem durch ihre kompakte Gestalt und intensive Farbung ab. Sie kommen in einem Teil der Lymphozyten in unterschiedlicher Zahl und Groi3e (teils auffallend klein, teils mehrere von etwa gleicher GroBe, teils sehr grog, oder aber verschieden grof3e nebeneinander) vor. Sie liegen im diinnen Bereich der Ausstriche meist um den Kern im Zytoplasma, im dichteren Bereich mitunter auch uber dem Zellkern; da sie hier bei sehr dichter Zellagerung nur schwer zu erkennen sind, wurde die Prufung der Praparate stets am Rand der Objekttrager vorgenommen.

Kontrolltiere: Der mittlere Prozentsatz a. L. betrug 8,0, bei einer Schwan- kungsbreite von 5 bis 12O/o und einer mittleren Abweichung von 1,76O/o. Die Anzahl der Azurgranula pro granulierter Lymphozyt variierte zwischen 1 und 28; in 90,3O/o aller granulierten Zellen waren weniger als 17 Granula (1-16) enthalten. 36,7 O / o der azurgranulierten Lymphozyten besai3en nur kleine Gra- nula, weitere 63,3O/o sowohl kleine als groi3e; dagegen wurden nie Lympho- zyten gefunden, die nur groi3e Azurgranula aufwiesen (Tabelle 1, 2 und 6).

Patienten: Mit Ausnahme der Gruppen 2 f und g wies keines der Versuchs- tiere einen leukosepositiven Blutbefund (im Sinne des amtlichen Schlussels auf). Der Gehalt an a. L. sowie dessen Schwankungsbreite war bei den einzelnen Ver- gleichsgruppen, zum Teil erheblich, unterschiedlich, wie im folgenden naher besprochen wird. Es ergaben sich jedoch keine Korrelationen zwischen dem Pro- zentsatz an a. L., der Zahl der Azurkornchen pro granulierte Zelle oder deren Groi3e und der Zahl der Leukozyten pro mmS Blut oder dem weii3en Blutbild (mit Ausnahme der Leukosepatienten).

Reticuloperitonitis traumatica: Der durchschnittliche Anteil der a. L. ist bei dieser Gruppe mit 9,3O/o etwas hoher als bei den Kontrolltieren, doch ist der Unterschied nicht signifikant. Schwankungsbreite und mittlere Abweichung er- reichen bei den Fremdkorperpatienten die hochsten Werte (Tabelle 1). Die maximalen Prozentsatze an a. L. uberschreiten hierbei den hochsten Wert der Normalgruppe um das Doppelte (28 O/O). Dieser Wert betriff t einen Patienten mit relativer Lymphozytose, doch liei3 sich zwischen der Zahl der a. L. und dem Prozentsatz der Lymphozyten bzw. der neutrophilen Granulozyten keine feste Beziehung feststellen. Die Zahl der Patienten rnit vermindertem Hundertsatz an a. L. ist bei Reticuloperitonitis traumatica nachst der Leukosegruppe am hochsten (Tabelle 2).

Dislocatio abomasi sinistra: Bei den Tieren rnit linksseitiger Labmagen- verlagerung bestanden beziiglich des Hundertsatzes der a. L. die geringsten Ab- weichungen von der Norm (Tabelle 1 und 2). Die Mehrzahl dieser Patienten befand sich im Normalbereich (91,6 O/O), weshalb auch die mittlere Abweichung gering ist. Der einzige Fall mit einer Verminderung der a. L. betrifft ein Tier mit relativer Neutrophilie.

506 S. M. STAMATOWL

2.0 - 28.0

' 2.5 - 11.0 1,0 - 13.0

, 2,O - 19.0

1.1 - 22.0 0 - 6.5

Primare alimentare Indigestion: Die Beobachtungen bei dieser Gruppe ent- sprechen weitgehend denen bei der vorgenannten. N u r ein Rind wies eine ge- ringgradig vermehrte Zahl von a. L. (13O/o), ein weiteres einen gegenuber der Norm erniedrigten Gehalt an solchen Zellen (1 O/o) auf; bei beiden war das weii3e Blutbild ohne besondere Veranderungen (Tabelle 1 und 2 ) .

Hepatitis: Bei dieser Gruppe ist der mittlere Anteil der a. L. init 8 , 8 0 / 0 etwas hoher als bei den Normaltieren; das gleiche gilt fur das Vorkommen von Befunden oberhalb des Normalbereiches (20 O/o), wodurch sich die Patienten mit Hepatitis zwar von den zuvorgenannten Krankengruppen unterscheiden, doch sind diese Differenzen nicht signifikant. Bei keinem Rind dieser Gruppe wurde ein volliges Fehlen der a. L., bei I O o / o der Tiere aber eine Verminderung des- selben ermittelt. Ebenso konnten keine Korrelationen zwischen einer Verminde- rung oder Vermehrung des Gehaltes an a. L. und dem weii3en Blutbefund festgestellt werden.

Primare Azetonamie: Diese Gruppe enthielt noch weniger Patienten mit erniedrigter und noch mehr Tiere mit erhohter Zahl von a. L. (im Vergleich zur Norm) als die vorige, namlich 6,2 bzw. 31,2 O/o. Zudem wurde in dieser Gruppe auch der hochste Durchschnittswert an solchen Zellen gefunden (1 0 "/o). Die Unter- schiede zur Kontrollgruppe sind jedoch nicht signifikant; des weiteren besteht keine Korrelation zwischen dem Prozentsatz an a. L. und dem weif3en Blutbild.

T a b e l l e 1 U b e r s i c h t i i b e r d e n P r o z e n t s a t z a z u r g r a n u l i e r t e r L y m p h o z y t e n

i m B l u t a u s s t r i c h b e i g e s u n d e n u n d k r a n k e n R i n d e r n ( V e r s u c h s g r u p p e n 1, 2a, b, c, d, e, f )

Kontrolltiere (28)

Patienten :

Tierzahl

Hontrolltiere :

Prozentsatz azurgranulierter Lymphozyten

0 % 0.5 - 4,9 "/. 5.0 - 12.0 % uber I2 %

(Prozent (Prozent) (Prozent) (Prozent) Tierzahl Tierzahl Tierzahl Tierzahl

0 0 20 (100 %) 0

Reticuloperitonitis traumatica

Disiocatio abomasi sinistra

Prim. Indigestion

Hepatitis

Azetonarnie

Lymphatische Leukamie

~

Prim. Indigestion (10)

Hepatitis (20)

Lyrnphatische Leu karnie ( 4 8 )

Azetonamie (16)

40

12

10

20 16

48

0 1 (10,O %) 8 (80.0 %) 1 (10.0 %)

0 2 (10,O 14 (70.0 4 (20.0 %)

0 1 ( 6,2 %) 10 (62.6 %) 5 (31,2%) 6 (12.5%) 40 (83.4%) 2 ( 4,l %) 0

Mi ttelwer t X

8.0

9.3 8.0

7.5

8.8 10.0

2.2

min - max

5.0 - 12.0

5.4

2.7

3.3

4.3

6.0

1 ,4

Ret icu loper iton it is traurnat ica (LO)

Dislocatio abornasi sinistra (12) 0 6 (15 %) 27 (67.5%) 7 (17.5 '/o)

0 1 ( 8,4%) 1 1 (91.6%)

In der dritten Spalte der ersten Reihe (Kontrolltiere) mu& es richtig heisen: 28 ( lOOo/o) .


Leukose (Gruppe 2 f ) : Alle Patienten mit leukamischem Blutbild, also sowohl die klinisch als tumoros diagnostizierten, als auch diejenigen ohne aui3er- lich erkennbare Tunioren, erbrachten einen mittleren Prozentsatz an a. L., der mit 2,2 deutlich unter demjenigen der Norm und auch unter den betrefienden Werten samtlicher Vergleichsgruppen liegt (Tabelle 1). Nur in dieser Gruppe befanden sich Tiere, in deren Blutausstrich uberhaupt keine a. L. zu finden waren (12,5O/o). Einen gegenuber der Norm verminderten Gehalt an a. L. wiesen sogar 95,9O/o der Rinder dieser Gruppe auf, wodurch sic sich wesentlich von allen anderen Gruppen unterscheidet (Tabelle 2 ) . Nur bei zwei Leukose- patienten ( = 4,l O/o) wurden a. L.-Werte innerhalb des Normalbereiches ermittelt. In diesem Zusammenhang sei aber erwahnt, daf3 bei zwei zusatzlich gepriiften Rindern mit tumoroser Leukose, aber aleukamischem Blutbefund, ein uber den Normalbereich hinaus erhohter Prozentsatz von a. L. (bis l S o / o ) festgestellt werden konnte; diese Beobachtung ist fur die Beurteilung des Wertes der a. L.-Auszahlung fur klinische Zwecke von Bedeutung.

Differentialdiagnostische Brauchbarkeit des a. L.-Hundertsatzes: Zur Pru- fung dieser Frage wurden Mittelwerte und 95 O/o-Vertrauensbereiche des a. L.- Prozentsatzes aller Vergleichsgruppen auf Diagramm 1 graphisch dargestellt. Aus ihm geht hervor, dai3 die Leukosegruppe (2 f ) von allen Vergleichsgruppen die groi3ten Abweichungen von der Kontrollgruppe zeigt ; wegen der starken Oberschneidung ihres Vertrauenbereiches mit demjenigen der ubrigen Patienten- gruppen bietet dieser Unterschied jedoch keine sicheren difierentialdiagnostischen Vorteile gegenuber den herkommlichen Un tersuchungsverfahren. Das Fehlen oder die Verminderung der a. L. im Blutausstrich stellt nach Diagramm 1 einen Befund dar, der bei gesunden Rindern nicht -, bei Labmagenverlagerung und primarer Indigestion selten -, bei Reticuloperitonitis traumatica, Hepatitis und primarer Azetonamie dagegen haufiger - und bei Leukose mit einer relativ hohen Wahrscheinlichkeit zu erwarten ist. Eine Vermehrung der a. L. uber den Normalbereich hinaus gestattet ofienbar, Rinder init den ubrigen gepruften Krankheiten von solchen mit tumoroser Leukose und gleichzeitig leukamischen Blutbefund, nicht aber diese Krankheiten selbst voneinander zu unterscheiden.

Leukosebestunde: Die bei den leukosekranken Tieren der Gruppe 2 f erhobenen Befunde liei3en es angebracht erscheinen, den Gehalt an a. L. bei Rindern aus Leukoseherden zu prufen, die selbst ein bezuglich des amtlichen Leukoseschlussels unverdachtiges Blutbild aufweisen (Gruppe 2 h und i). Wie aus Tabelle 3 und 4 hervorgeht, ist bei solchen Tieren die Zahl der a. L. ebenfalls zum Teil vermindert, was nicht nur in den Mittelwerten (Gruppe 2 h: 8,l O/O; Gruppe 2i: 5,5O/o), sondern auch darin zum Ausdruck kommt, dai3 2OO/o der Rinder von Gruppe 2h, bzw. 48,9O/o der Rinder aus Gruppe 2 i a. L. in einen unter der Norm gelegenen Prozentsatz aufweisen. Die Abweichungen von der Kontrollgruppe waren somit in der Herde mit gehauftem Vorkommen von tumoroser Leukose am hochsten.

- 0 5 70 15 20 25 Agrl %

Diagramm 1. Obersicht iiber die Mittelwerte und den 95 o/o-Vertrauensbereich des Prozent- satzes azurgranulierter Lymphozyten bei den

verschiedenen Vergleichsgruppen. Zeichenerklarung: I = gesunde Kontrollrinder (Gruppe 1); I1 = Rinder mit lymphatischer Leukose (Gruppe 2 f ) ; I11 = Rinder mit Reti- culoperitonitis traumatica (Gruppe 2 a); IV = Rinder rnit Dislocatio abomasi sinistra (Gruppe 2 b); V = Kinder mit primPrer alimentarer Indigestion (Gruppe 2 c); VI = Rin- der mit Hepatitis (Gruppe 2 d); VII = Rinder rnit primarer Azetonamie (Gruppe 2 e)

508 S . M. STAMATOVIC

Tierzahl Mittelwert Standardabweichung Schwankungbreite X S rnin - rnax

Kontrolltiere I 28 I 8.0 I 1.76 I 5.0 - 12.0 I

Versuchsgruppe 2h

I, 2 i

I Versuchs;ruppe 2h 50 3.0 - 18.0

2 i I ;i 1 3.2 3'5 I 0.5 - 16.5

0 10 (20.0 '14 35 (70.0 %) 5 (10.0 %)

0 21 (48.9 '/d 20 (L6,5 Y o ) 2 ( 4,6 '/o)

T a b e l l e 4 U b e r s i c h t u b e r d i e V e r t e i l u n g d e s P r o z e n t s a t z e s a z u r g r a n u l i e r t e r

L y m p h o z y t e n i m B l u t a u s s t r i c h v o n R i n d e r n m i t l e u k o s e - u n v e r d a c h t i g e m B l u t b i l d a u s z w e i L e u k o s e h e r d e n

( V e r s u c h s g r u p p e n 2h , i ) i n B e z i e h u n g Zuni N o r m a l b e r e i c h

Konlro I It iere

Prozentsatz azurgranulierter Lymphozyten

0.5 - 4,9 '10 5.0 - 12.0 '1. uber 12 '1.

Tierzahl Tierzahl T ierzahl Tierzahl (Prozent 1 (Prozent)

28 (I00 %)

Tier Nr.

1. 2. 3. L. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14. 15.

littelwert :

Tiere in Gruppe 0 % :

11 0 11 0.5 - L,9 '1. :

II I 11 5.0 - 12.0 % :

n (1 11 uber12.0'1.:

U n t e r 5 u c h u n g I I1 111 I V

7 8

2 2

5 L

8 8

1 3

s 3

Die azurgranulierten Lyrnphozyten 509

Zahl der Azurgranula pro granulierter Lymphozyt

Prozentsatz azurgranulierter Lymphozyten im Elute 0.5 - 4.9 % 5.0 - 12.0 '/a uber 12 '/.

( 6 Tiere 2a ; 1 Tier 2 b ; (20 Kontrolltiere aus ( 7 Tiere 2a ; 1 Tier 2c ; 1 Tier 2 c ; 2 Tiere 2d ; Gruppe 1 ) 4 Tiere 2d : 5 Tiere 2e 1 Tier 2e ; 9 Tiere 2 f )

1 - 4 15.2 13.5

Azurgranula

kleine

kleine urd grosse

Zbl. Vet. Med., Reihe A, Bd. 13, Heft 6 33

510 S. M. STAMATOVI~

Besprechung der Ergebnisse Die Azurgranulation der lymphozytaren Elemente im Rinderblutausstrich

konnen nicht als Zufallsbefund ohne klinisch-hamatologische Bedeutung ange- sehen werden. Die aus den Untersuchungsergebnissen beim Menschen gezogenen Schlufifolgerungen und die allgemein vertretene Ansicht, dai3 die Azurgranula der Lymphozyten zu den Mitochondrien zu zahlen sind, sowie die von STOBER (1965) bei der Rinderleukose erzielten Resultate und die in der vorliegenden Arbeit angefuhrten eigenen Beobachtungen bei dieser und anderen Krankheiten des Rindes bestatigen, dai3 die Azurgranulation der Lymphozyten als morpho- logischer Ausdruck eines bestimniten Funktionszustandes dieser Zellen zu werten ist.

Der in den eigenen Untersuchungen ermittelte durchschnittliche Prozentsatz an a. L. in Blutausstrichen gesunder Kontrollrinder liegt mit 8,0°/o etwas hoher als der von KOHANAWA (1928) angegebene Wert von 6,3O/o bzw. etwas nied- riger als der Vergleichswert von STOBER (1965) mit 12,7O/o. Da die hierbei an- gewandte Farbemethodik die gleiche war, konnen die genannten Unterschiede offenbar nur auf bisher unbekannte Einflusse innerer oder aui3erer Faktoren (Umwelt, Futterung) zuruckgefuhrt werden. Da der in den eigenen Unter- suchungen an den Normaltieren ermittelte niedrigste Prozentsatz von a. L. dem Mittelwert von KOHANAWA -, der eigene Maximalwert dagegen dem Mittel- wert von STOBER sehr nahe kommt, ist die Annahme vertretbar, dafi die eigenen Versuchstiere von derartigen Faktoren weitgehend unbeeinflufit waren. Die diesbezuglichen Beobachtungen der Humanmedizin geben hierfur ebenfalls keine Erklarung, da nach den Befunden von HEILMEYER und BEGEMANN (1955), BESSIS (1956) sowie CLEMENCON (1959) die Schwankungsbreite des normalen Hundertsatzes an a. L. beim Menschen (mit 5-50°/o aller Lymphozyten) noch wesentlich hoher ist als beim Rind.

Lymphatisch-leukamische Blutbefunde beim Rind werden nach den eigenen Feststellungen meist von einer Verminderung des Prozentsatzes der a. L. be- gleitet; sie konnen dabei sogar vollig fehlen (12,5 O / o dieser Gruppe), was bei keiner der anderen gepruften Rinderkrankheiten der Fall war. Auch STOBER (1965) fand bei 14 O/o seiner Patienten mit tumoroser lymphatischer Rinderleukose keine a. L. Die von JESCHAL (1956) bei der lymphatischen Leukamie des Menschen - und die von GENTILE und COLOSI (1959) bei derjenigen des Hundes erhobenen Befunde stimmen hiermit weitgehend uberein. Somit bestehen bezuglich der Azurgranulation der Lymphozyten bei lymphatischer Leukamie zwischen Mensch und Haustier keine prinzipiellen, sondern lediglich quantitative Unter- schiede.

Es scheint also, als ob weitere Prufungen des Anteiles von a. L. im Blut- ausstrich bei der lymphatischen Leukose des Rindes mehr zur Klarung der Pathophysiologie bzw. Pathogenese dieser Krankheit beitragen konnen. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dai3 bei zwei der eigenen lympholeukamischen Patienten bzw. bei zwei Rindern mit aleukamischer tumoroser Leukose der Hundertsatz an a. L. normal bzw. vermehrt war. Diese Befunde verringern, in Obereinstimmung mit der Beurteilung durch STOBER (1965), den differentialdiagnostischen Wert der a. L.-Bestimmung. Ihre klinische Bedeutung ist beim Rind daher mehr eine symptomatische. Moglicherweise standen die eben genannten Falle unter dem Einflui3 anderweitiger (nicht mit der Leukose zusammenhangender), Faktoren, wie sie vergleichsweise von JESCHAL ( 1956) bei ahnlichen Beobachtungen in Betracht gezogen werden (Hepatitis epidemica oder anderweitige Hepatopathien).

Die Tatsache, dai3 95,9 O / o der Leukosepatienten mit lymphatisch-leukamischem Blutbild zugleich eine Verminderung oder gar das Fehlen der a. L. auf-


wiesen, erbringt keine diagnostischen Vorteile gegenuber der Bewertung des Blut- befundes nach einem der ublichen Leukoseschlussel, da die Tiere ohnehin hiermit zu erfassen sind. Die Obereinstimmung zwischen leukamischem Blutbild und Verminderung der a. L.-Zahl berechtigt aber zu dem Vorschlag, beide in weiteren Kontrolluntersuchungen vergleichsweise zu priifen. Die eigenen Unter- suchungen an Rindern mit normalem Blutbefund aus zwei Leukoseherden unter- streichen die Bedeutung solcher Versuche, da hierbei in dem starker verseuchten Bestand ein wesentlich hoherer Anteil von Tieren mit vermindertem Gehalt an a. L. ermittelt werden konnte als in dem schwacher befallenen Betrieb (48,9O/o bzw. 20,0°/0). Es ist denkbar, dai3 sich bei solchen Verlaufskontrollen neue Anhaltspunlrte fur die Erkennung der praleukamischen Phase der Rinderleukose ergeben. Nach klinischen Gesichtspunkten werden im Krankheitsgeschehen der Rinderleukose bisher zwei sukzessive Stadien, die pratumorose-leukamische Phase und die tumorose Phase unterschieden (GOTZE u. Mitarb. [ 1953-19561, BENDIXEN [ 19601, ROSENBERGER [ 19631). Das Ergebnis von Obertragungs- versuchen beweist, dai3 die lymphatische Leukose des Rindes durch ein infek- tioses Agens ausgelost wird (ROSENBERGER [ 19631). Hiernach konnte man im Gesamtverlauf drei Phasen unterscheiden: 1. Die latente oder praleukamische Inkubations-Phase vom Zeitpunkt der In-

2. die pratumorose oder leukamische Phase bis zum Auftreten der Tumoren; 3. die tumorose Phase.

Ober die latente Phase konnen auf Grund der bisher vorliegenden Unter- suchungen noch keine klinischen Aussagen gemacht werden. Auch die eigenen Versuchsergebnisse gestatten noch nicht den Schlui3, dai3 die beobachtete Ver- minderung der a. L.-Zahl als Symptom dieser Phase anzusehen sind. Diese Frage kann nur durch weitere Verlaufsuntersuchungen in Leukoseherden oder an experimentell infizierten Rindern geklart werden.

Bei Patienten, die an einer der gepruften anderweitigen Krankheiten (Reticdoperitonitis traumatica, Dislocatio abomasi sinistra, primare alimentare Indigestion, Hepatitis oder primare Azetonamie) litten, wurde festgestellt, dai3 jeweils 62,6 bis 91,l O / o der Tiere a. L.-Werte innerhalb des Normalbereiches der Kontrolltiere aufwiesen. Nur bei 6,2 bis 15O/o dieser Tiere lag eine Verminde- rung, bei 0 bis 31,20/0 dagegen eine Erhohung des Prozentsatzes der a. L. vor. Dabei fallt die Tendenz zu hoheren Werten vor allem in der Hepatitis- und in der Azetonamie-Gruppe auf (Tabelle 2). Es darf deshalb in Anlehnung an CLEMENCON (1959) die Ansicht vertreten werden, dai3 die Zahl der a. L. mit vom Gesundheitszustand der Leber abhangig ist. O b es sich hierbei um den Ein- flui3 hepatogener Dysproteinamien oder aber von bisher beim Rind unbe- kannten hepatotropen Viren (im Sinne der Hepatitis epidemica des Menschen) handelt, mui3te durch entsprechende Untersuchungen gepruR werden. Die bei einem Teil der Patienten festgestellte Verminderung der a. L.-Zahl zwingt wiederum zu der Oberlegung, ob hierbei moglicherweise die Rinderleukose mit im Spiele stand; wie bereits erwahnt, konnte aber in der Mehrzahl der Falle keine sichere AuskunR uber eine etwaige Verseuchung der HerkunRsbetriebe dieser Tiere erlangt werden.

Die Auswertung der Ergebnisse nach der Zahl der Azurgranula pro granulierter Lymphozyt und nach der Groi3e der azurophilen Kornchen (Tabelle 6 ) weisen eine Moglichkeit zur Beurteilung des Lebensalters der Lymphozyten auf. Nach der Meinung anderer Untersucher sind die Azurgranula ein Ausdruck des Alters bzw. ein Kennzeichen der reifen Lymphozyten oder degenerierte Mit- ochondrien (BENDA [zit. n. NAEGELI] , CUNNINGHAM u. Mitarb. [zit. n. BEGE- MANN], HEILMEYER und BEGEMANN [1955], STOBER [1965]); auch nach den eigenen Beobachtungen haben die jungeren Lymphozyten weniger (bis vier) und

fektion bis zum Eintritt der leukamischen Blutveranderungen;

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kleinere (bis 0,5 p ) als die alteren Elemente, bei denen sie zahlreicher und groi3er sind. Somit konnte man durch Beurteilung der Zahl und der GroGe der Azur- granula moglicherweise Aufschlui3 iiber den Grad und den Zeitpunkt einer Reizung des gesunden und funktionstiichtigen lymphoretikularen Systems ziehen; hieriiber sind jedoch noch weitere bestatigende Untersuchungen er- forderlih.

Zusammenfassung Bei der lymphatischen Leukamie des Rindes ist der Prozentsatz der azuro-

phi1 granulierten Lymphozyten im Ausstrich des peripheren Blutes gegeniiber demjenigen von gesunden Kontrollrindern im Durchschnitt deutlich vermindert; dieser Befund stimmt in 95,9O/0 der Falle mit dem weii3en Blutbild (Leukamie) iiberein. In leukoseverseuchten Rinderherden ist bei einem Teil der Tiere mit normalem Blutbefund (20,O bis 48,9 O/O) der Hundertsatz der azurgranulierten Lymphozyten subnormal; die Frage, ob es sich bei ihnen um Trager des infektiosen Leukoseagens handelt, bleibt noch zu klaren. Die Ermittlung des Prozent- satzes der azurophil granulierten Lymphozyten hat nach den vergleichenden Untersuchungen keinen differentialdiagnostischen Wert, ist aber bei der Unter- suchung von leukosekranken Rindern von symptomatischem Interesse. Bei kranken Rindern mit Reticuloperitonitis traumatica, Dislocatio abomasi sinistra, primarer alimentarer Indigestion oder primarer Azetonamie liegt der Hundert- satz der azurgranulierten Lymphozyten in 62,6 bis 91,l O / o der Falle im Bereich der Norm; bei 6,2 bis 15,O0/o dieser Tiere ist er vermindert, bei 0 bis 31,2O/o dagegen erhoht. Als Ursache der Verminderung wird die Moglichkeit einer In- fektion mit dem Agens der Rinderleukose -, als Grund der Vermehrung das Vorliegen von Leberveranderungen diskutiert. Mit der Abnahme bzw. der Zu- nahme des Hundertsatzes an azurgranulierten Lymphozyten sinkt bzw. steigt auch die Zahl und die Grofle der Azurgranula pro granulierter Lymphozyt. Hieraus wird abgeleitet, dai3 die Auswertung dieser Kriterien unter Umstanden als Test zur Beurteilung von Reizzustanden des lymphoretikularen Systems herangezogen werden kann.

Summary Lymphocytes with azure granules in the blood of healthy and sick cattle with

special reference to lymphoid leucosis In bovine lymphatic leucosis the percentage of lymphocytes with azure

granules in films of peripheral blood is in general markedly less than in healthy control cattle; in 95.9O/0 of cases this finding agrees with the white cell picture of leukaemia. In herds with leucosis, some of the animals with a normal blood picture (20 to 48.9O/0) show a subnormal percentage of lymphocytes with azure granules; whether these are carriers of the infective leucosis agent is not known. The percentage of azurophil lymphocytes has in itself no value in differential diagnosis from other diseases but is of symptomatic interest in cattle affected with leucosis. In cattle with traumatic reticuloperitonitis, left-sided displace- ment of the abomasum, primary alimentary indigestion or primary aceto- naemia, the percentage of cells with azure granules is near normal in 62.6 to 91.1 O / o of cases; the percentage is reduced in 6.2 to 1 5 . O o / o of these animals and increased in O to 31.20/0. The cause of a reduction may possibly be the agent causing leucosis, while the cause of an increase may be liver damage; these points are discussed. With the fall and rise in the percentage of lymphocytes with azure granules, the number and size of the granules in each lymphocyte falls or rises respectively. The question whether these criteria could in some circumstances be used as a test to indicate the degree of stimulation of the lymphoreticular system is discussed.


RCsumC granulation azurophile dans le sang de vaches saines et rnalades

avec consideration particulikre de la leucose lyrnphatique Dans la leuckmie lymphatique bovine le pourcentage des lymphocytes

contenant des klkments figurks azurophiles est en moyenne nettement diminuk dans les frottis de sang pkriphkrique par rapport aux animaux tkmoins sains. Ce rksultat correspond dans 95,9O/o des cas B celui de la formule sanguine des globules blancs (leuckmie). Dans des troupeaux bovins contaminks par la leucose le pourcentage des lymphocytes B granulation azurophile est infkrieur B la normale chez une partie des animaux dont la formule sanguine n’est pas suspecte (20,O B 48,9O/o). I1 n’a pas encore k t k kclairci s’il s’agit dans ce cas d’animaux porteurs de l’agent de la leucose. La dktermination du pourcentage des lymphocytes B granulations azurophiles n’a aucune valeur pour le diagnostic diffkrenciel, comme le montrent les examens comparks, mais posskde un intkrtt symptomatique pour l’examen de bovins atteints de leucose. Chez les animaux souffrant d’une pkritonite par corps ktranger, d’une dislocation gauche de la cailette, d’une indigestion d’origine alimentaire ou d’une acktonkmie primaire, le pourcentage des lymphocytes B granulation azurophile se trouve dans les limites normales dans 62,6 B 91,l0/o des cas; il est diminuk chez 6,2 B 15O/n de ces animaux et augment6 chez 0 B 31,2”/0. La diminution peut &re causke par l’agent de la leucose bovine, l’augmentation par des lksions du foie. L’auteur discute ces possibilitks. La diminution, resp. l’augmentation du pourcentage des lymphocytes B granulations azurophiles est accompagnke d’une diminution resp. d’une augmentation du nombre et de la grandeur des klkments figurks azurophiles par lymphocyte. On en dkduit que ces critkres peuvent &re pris en considkration dans certains cas pour tester le degrk d’irritation du systkme 1 ymphorkticulaire.

Resurnen Los linfocitos azurgranulados en la sangre de bovinos sanos y enferrnos,

con la consideraci6n especial de la leucosis linfltica En la leucemia linfitica de 10s b6vidos se halla muy reducido por lo

general el porcentaje de 10s linfocitos azur6filos granulados en el frotis de la sangre perifkrica frente a aquellos de bovinos controles sanos; este hallazgo coincide en un 95,9O/0 de 10s casos con el cuadro hemitico blanco (leucemia). En ias ganaderias bovinas infectadas de leucosis, en una parte de 10s animales con resultado sanguine0 normal (20,O hasta 4 8 3 O/O), el porcentaje de 10s linfocitos azurgranulados es subnormal; queda a h por aclarar el problema, si con kstos se trata de portadores del agente de la leucosis infecciosa. La determinacidn del porcentaje de linfocitos azur6filos granulados no tiene valor diagn6stico diferencial alguno, s e g h se ha visto en 10s andisis comparativos, per0 tiene cierto interks sintomitico en el examen de vacas enfermas de leucosis. En bovinos enfermos con reticuloperitonitis traumitica, dislocacidn del cuajar hacia la izquierda, indigesti6n alimenticia primaria o acetonemia primaria, se en- cuentra dentro del margen de la normalidad el porcentaje de 10s linfocitos azurgranulados en el 62,6 hasta el 91,l O/o de 10s casos; en el 6,2 hasta el 15,Oo/o de estos animales se halla disminuido, mientras que aumentado en el O hasta 31,2O/o. Como fundamento de la disminuci6n se discute la posibilidad de una infeccidn con el agente de la leucosis bovina, y. como causa de multiplicaci6n la presencia de alteraciones hepiticas. Con la disminuci6n o aumento del porcentaje en linfocitos azurgranulados disminuye o aumenta tambikn el n6mero y el tamaiio de 10s grinulos azures por linfocito granulado. De aqui se deriva que la interpretacidn de estos criterios puede utilizarse en ocasiones como prueba para enjuiciar estados irritativos del sistema linforeticular.

Les lymphocytes


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Herrn Abt.-Vorsteher und Prof. Dr. STOBER danke ich fur seine Ratschlage bei der Durchfuhrung der Untersuchungen.

Anschrifi des Verfassers: Prof. Dr. S . M. StamatoviC, Klinik fur Klauentiere der Vet.- Med. Fakultat der Universitat Belgrad, Jugoslawien.

die azurgranulierten lymphozyten im blut gesunder und kranker rinder mit besonderer...

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