(Aus der Radiumstation fiir Jtitland und der Radiologischen Abteilung des St/~dtischen Krankenhauses zu Aarhus, D&nemark.

Direktor: Chefarzt Dr. med. C. Krebs.)

Die Bleiverbindungen R232 und R~37b verwendet bei der experimentellen Therapie yon Tumoren und Leukose +.

Von Carl Krebs und Johannes Clemmesen.

(Eingegangen am 12. September 1934.)

Seit der Einffihrung der kolloidalen Bleiverbindungen durch Blair Bell in die Therapie der malignen Tumoren, sind versehiedene Arbeiten fiber die Einwirkung solcher Verbindungen auf Krebs, ausgefiihrt wor- den. DaB jedoeh der Zei tpunkt ffir eine klinisch-therapeutische Verwen- dung dieser Stoffe noch nicht gekommen ist, darfiber besteht nach den klinischen von diesen Arbeiten, kein Zweifel. Der Erfolg scheint un- sieher zu sein und die Gefahr der Vergiftung ist keineswegs unbedeutend, selbst wenn das Blei als kolloidale Verbindung eingegeben wird.

Es liegen allerdings verschiedene experimentelle Arbeiten, mit angeblich positivem I~esultat der Einwirkung yon Bleiverbindungen auf Krebs, bei Versuchstieren vor. Francis Carter Wood 1~ und Mottram 1~ haben hierbei gefunden, dab kolloidale Bleiverbindungen den Effekt yon bzw. RSntgen- und Radiumstrahlen vergr6Bern, ws Collier 5,6, 7 zahlreiehe Metallverbindungen, und darunter besonders Bleiverbindun- gen gegen Ms mit angeblichem Erfolg verwendet hat.

Der Chemiker Dr. A. Rothmann vom Chemisehen Inst i tut der Berliner Universit~t, hat 2 komplexe Bleiverbindungen ,,R 232" und , ,R237b" hergestellt. Die chemische Bezeichnung des R 232 ist: Plumbodithio-pyridincarbonsaures Kalium, und 1~237b ist das ent- sprechende Natriumsalz. Dies ist nach Rothmann der einzige Unter- sehied zwisehen den beiden Pr/iparaten.

1~ 232 ist ein gelbes Pulver, das in trockenem Zustande sehr best/~ndig ist und sich in Wasser leicht 16st. Es is~ in L6sung stark alkalisch (PR etwa 9,3), wird die L6sfing abet in 2,5 proz. ws Glykokoll vor- genommen, wird die Wasserstoffionenkonzentration bei :o H 7,4 stabilisiert.

Der Bleigehalt ist betr/~ehtlich, Collier gibt ffir R 232 42,4% Blei an, die Verbindung ist jedoch relativ ungiftig, z. B. k6nnen junge Aale und Welse in einer 0,1proz. L6sung leben, ohne dab der Tod frtiher als bei den Kontrolltieren eintritt.

Auch Kaninchen gegenfiber zeigt sich die geringe Giftigkeit, da die Dosis tolerata subcutanea ffir diese Tiere 40 ctg pro Kilogramm K6rpergewieht betr/~gt.

* Die Versuehe wurden mit Hilfe des William Bendix-Legat ausgefiihrt.

Die Bleiverbindungen R 232 und R 237b. 261

IntravenSs werden ohne Symptome 15 c t g ertragen, welches un- gef/~hr l l /2mal die Dosis tol. fiir die kolloidalen Verbindungen Blair Bells ist. Bei einer Dosis yon 20 ctg bekamen die Tiere einen Shock mit letalem Ausgange.

AuBerdem hat Collier gefunden, dab die Dosis tol. subcut, fiir M/s 2,5 g pro Kilogramm betr/s was von uns best/~tigt werden kann.

~be r R 232 und R 237 b liegen keine pharmakologische oder toxi- kologische Arbeiten vor. Collier gibt jedoch an, dab die Verbindungen ungewShnlich lange im Blute zu kreisen vermOgen.

Collier s war der erste, der R 232 bei Tumoren versuchte. Als Objekt verwandte er Brown-Pearces Kaninchencarcinom, ein metastasierendes, echtes Epitheliom, das in den bier erw/~hnten Versuchen intratesticul/~r geimpft wurde. Kurz nach der Impfung wurde bei positivem Anschlag ein prim/s Testistumor entwickelt, der fast immer metastasierte, besonders ins retroperitoneale Bindegewebe, wo die Metastasen eine bedeutende Verbreitung erreiehen kSnnten. Die Tiere starben nach etwa 2 Monaten, ein Zeitraum, der doeh betr/~chtlich variierte.

Die Behandlungen werden in 2 Serien besprochen. Die erste Serie besteht aus 2 Tieren, die mit groBen Dosen behandelt wurden bzw. 200 mg pro Kilogramm subeutan q -50 mg pro Kilogramm intraven6s und 175 mg pro Kilogramm intraven6s. In der 2. Serie werden die Tiere intraven6s mit kleinen Dosen yon 60--110 mg pro Kilogramm behandelt. Bis auf einen ist in all den 7 F/s entweder der Tumor resorbiert wor- den, oder sind die Metastasen ausgeblieben. In den restierenden FAllen traf der Tod, wie bei den Kontrolltieren, auf Grund der Metastasen ein.

Da es sich gezeigt hat, dab in keinem yon den referierten F/s der Tumor vor der Behandlung gr6Iter als eine HaselnuB war, scheint es f/Jr eine kritische Sch/s zweckm/s und geniigend zu sein, W. A. Colliers und A. Cohns Immunit/~tsversuche mit dem trans- plantablen Kaninchenepitheliom 4 zu zitieren.

,,Bei der fiblichen intratesticul/s Impfung des Kaninchens mi t dem Kaninchencarcinom kommt es mitunter - - wie bei der M/~use- impfung - - zu einem nut voriibergehenden Angehen der Infektion, indem sieh der Tumor etwa bis zur ErbsengrSBe entwickelt und dann schnell resorbiert wird. Gelegentlich kommt es zur Ausbildung eines etwa haselnuBgrol]en Prim/~rtumors, der dann wieder verschwindet."

AuBerdem erl/~utern Collier und Magat 9 in einem sp/s Artikel, dal] man je nach der Jahreszeit den Tumor schwinden sehen kann. Mit anderen Worten: es l/~6t sieh nicht ausschlieBen, dab die ,,geheil- ten" Tumoren Gegenstand einer spontanen Riickentwicklung gewesen sind, ein Ph/~nomen, dessen H/s im Tierbestand in keinem yon den besprochenen Artikeln erw/thnt worden ist. Dagegen scheint es grSl]eres Interesse zu haben, wenn Collier mitteilt , dab mehrere andere Bleipr/~parate, darunter Verbindungen, die er friiher erfolgreich gegen

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M~tusetumoren verwendet hat, bei der Verwendung gegen das Brown- Pearcesche Kaninchenepitheliom versagten, so z .B. Tri-phenyl-blei- jodid.

In der Arbeit ,,Erfolgreiche Behandlung der Hfihnerleukose mit Blei" mit dem Untertitel ,,Ein Versuch die Tumornatur der Hfihnerleu- kose ex juvantibus abzuleiten", ist 1% 237 b von Zadik fiir Versuche bei Hfihnern verwendet worden.

Sowohl die spontane Immunit~t , wie auch der spontane Rfickgang der in diesen Versuchen verwendeten Erythroleukose, kSnnen nur nach Bruchteilen yon Prozenten bemessen werden, die Symptome treten meistens schon 8- -9 Tage naeh der Impfung auf, und naeh weiteren 6- -8 Tagen stirbt das Tier an rapide fortschreitender Entkr/~ftung.

Wie aus dem Untertitel hervorgeht, meint Zadik, da] er Schliisse aus dem I~esultat einer Behandlung mit R 237b ziehen kann. Dal~ der Effekt yon 1% 237 b eine Bleiwirkung ist, begrfindet er durch Kontrollversuche mit einer analogen Wismutverbindung, und da die Krankhei t yon einer Bleiverbindung beeinflul~t werden kann, meint er, daraus auf ihre Tumor- natur sehliel]en zu kSnnen.

Hiergegen ist einzuwenden: erstens, dal3 die Wachstumhemmenden Eigensehaften des Bleis nieht nur auf das Tumorgewebe begrenzt sind 1, zweitens, da6 kein Erfolg yon R 237b Tumoren gegentiber be- wiesen ist.

Dosierungsversuche oder Bereehnungen der Dosen sind yon Zadik nieht vorgenommen worden, da es ihm nur auf die prinzipielle Frage ankam ,,ob dieses tumorartige Leiden ehemotherapeutisch heilbar ist ."

Die Versuehstabellen umfassen 20 Tiere. Es wird angegeben, da~ 10 yon diesen Tieren ,,positiv reagiert" haben, indem sie entweder ganz geheilt wurden, oder infolge weitgehender Besserung welt li~nger lebten als die Kontrolltiere.

Hierin kann man jedoch Zadilc kaum folgen, da die positiv reagieren- den Tiere sich folgenderweise verteilen: 6 Tiere (5 ttiihner, 1 Kiieken) wurden geimpft, und nachdem pathologische Blutzellen aufgetreten waren, wurde die Therapie eingeleitet, wonach die Zellen wieder ver- schwanden. (Z~hlungen werden nieht angeffihrt !) Doch starben 2 yon diesen Tieren infolge ,,An~tmie und sonstiger Bleiwirkung" (?). Mr. 3 bekam ein Rezidiv, Mr. 4 wurde nochmals geimpft, mit tSdlichem Ausgang, Mr. 5 war jedoch gegen diese Impfung refrakts Mr. 6 wurde getStet, naehdem 3 Weiterimpfungen negativ verlaufen waren, und histo- logisch normal befunden.

Ein 7. Huhn wurde prophylakt iseh behandelt. Erst nach 3 Impfun- gen t ra t eine ,,geringffigige" Leukose auf, die durch Behandlung geheilt wurde, wonaeh eine 4. Impfung nieht ansehlug. Nach einer darauf- folgenden Impfung mit Rous' Sarkom entwickelte sieh ein Tumor, der wieder schwand, wi~hrend 7 Kontrolltiere, die mit dem Sarkom geimpft

verwendet bei der experimentellen Therapie yon Tumoren und Leukose. 263

waren, 2- -3 Wochen danach starben. Aul3erdem wurde ein 8. Huhn mi t einer Mischung yon Blur und 1~ 237 b geimpft, und zeigte angeblich eine leichte Erkrankung, hielt jedoch l~ngere Zeit das Gewicht.

Wenn man auch davon absehen will, dab in den letzten 2 F/illen yon keinen Kontrollimpfungen mit Lcukose mitgeteilt wird, und man alle 8 Tiere zu den positiv reagierenden rechnen will, wfirden noch zwei von Zadiks 10 positiv reagierenden, yon den 20 behandelten Tieren fehlen. Es sind also 12 Hfihner zurfick unter denen man die fehlenden suchen mug, diese 12 sind jedoch alle mit bewiesenen leuk/~mischen Ver/~nd- rungen gestorben, die in keinem Falle nach der ersten Manifestation schwandcn. Und t rotzdem Zadi]c das Gewicht und die Lebenszeit als die wichtigsten Daten angibt, lassen sich diese Angaben auch nicht verwenden, da weder der Impfungstag noch das Alter konsequent durchgeftihrt sind.

In einem sps Artike114 hat Zadik das Vcrh/~ltnis zwischen 1~ 237b und Rous' Sarkom untersucht, in 4 Serien (mit 24 Hfihnern, 6 Kontrollen), wo er angibt, mit Hilfe yon 1--3 intraven6sen Injek- tionen gcgen Rous' Sarkom immunisiert zu haben.

Zadil~ ktindigt einen ausfiihrlicheren Bericht an mit Tabellen, wes- halb wir auf diese Versuche nicht n/~her cingehen wollen.

Aul~erdem erw/~hnt Zadilc13, dab er bei einer Nachpriifung des R 237 b gegen R a t t c n - u n d M/~usetumoren keine Wirkung gesehcn hat, jedoch konstatierte er cine gute Toleranz. Versuchstabellen werden nicht angeffihrt.

Will man also die vorliegenden Arbeiten fiber R 237b und R 232 zusammenfassen, mug man einr~umen, dab es bewiesen scheint, dab die Pr/~parate einen hohen Bleigehalt mit einer geringen Toxit/~t ver- einen. Es ist nicht ausgeschlossen, dab eine Wirkung gegen Erythro- leukose bei Hfihnern und vielleicht auch gegen Rous' Sarkom vorlicgt, jedoch das vorhandene Material gestat tet keine Schlugfolgerungen.

Die wertvollen Eigenschaften des R 237b: Der hohe Bleigehalt, verbunden mit der geringen Toxit/~t, und die groge Stabilit~t verglichen mit den kolloidalen Verbindungen, haben herbeigeftihrt, dab wir uns berechtigt fiihlten, die Wirkung des Pr/tparates auf cinen konstant wachsenden Tumor, mit bekanntem Anschlagsprozent, und yon dem man weiB, dab Spontanresorption sehr selten ist, zu untersuchen. Der Zweck unserer Versuche war, nachzul0riifen , welche Wirkung R 237 b auf einen Tumor hat, wenn das Pr/~parat als einziges Behand- lungsmittel verwendet wird.

Der verwendete Tumor, Carcinom Krebs 2, ist ein Carcinoma solidum, das spontan bei einem M/~nnchen im Mausebestand der Radiumstat ion auftrat . Der Tumor w/~dhst infiltrativ, indem er Gewebsstr/~nge in die Umgebung hervorschiel3t. Es ist mehrmals nachgewiesen, dab er nach scheinbarer Entfernung rezidivieren kann, doch kann er auch aus-

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geseh~lt werden, ohne da6 sich Rezidive in loeo entwickeln*. Sowohl in Lungen als auch in Lymphknoten sind Metastasen wiederholt ge- funden worden.

Der Tumor ist iibertragbar. Der Ansehlagsprozent der urspriing- lich zwisehen 10 un d 25 % lag, ist in den letzten Jahren gestiegen, so dab er in unseren 10 letzten ~bertragungen (aul~erhalb des hier besprochenen Versuehes) auf 200 Tiere, zwischen 73,3 und 100% liegt (Durehsehnitt 90,3 % ). Spontane Resorption der Anschl~ge, die 14 Tage naeh der ~ber- impfung konstatiert sind, wurde yon uns nie beobachtet.

Die Geschwulst wurde in dem bier erw~hnten Versuch als Brei mit einer Spritze in die reehte Axilla injiziert. Die Versuche wurden 21 Tage nach der Impfung abgelesen, Versuch 1 jedoeh dureh einen Fehler naeh 20 Tagen. Die Tiere, die vor der Ablesung starben, wurden nicht in denVer- such eingerechnet. Das Gewicht der verwendeten M/~use betrug etwa 15 g.

Die Behandlung mit R 237b wurde als subcutane Injektion vor- genommen. Das pulverf6rmige Pr~parat wurde in 21/2proz. w~sserigem Glykokoll gel6st und unmittelbar danach den Versuchstieren injiziert. Anf~nglich wurde diese L6sung in einer Konzentration yon 5% ge- geben, doch sehon aus dem ersten Versuch ging hervor, dab die Sterb- lichkeit der Versuchstiere verh~ltnism/tBig groB war. Der Grund waren die gro6en Dosen, die an der Injektionsstelle auf dem Rficken orange- gelbe und sps kanariengelbe Bel~ge in der Subcutis verursachten. Naeh und nach verwuehs die Haut mit dem darunterliegenden Ge- webe, und w~hrend der wiederholten Versuche entstanden Uleerationen, teils nach auBen dureh die Haut, tells nach innen ins Abdomen, wo man oft die Nieren in gelben Bel~tgen liegen sah.

Man ging deshalb dazu fiber den Stoff in einer 21/2proz. LSsung und in kleineren Dosen zu geben, gleichzeitig wechselte man jedesmal systematiseh die Injektionsstelle. Hierdurch wurden die Ulcerationen der Haut vermieden, jedoch die subcutanen Bel~tge sah man stets, doch weniger ausgepr~gt.

Auffallend war auch das h~ufige Auftreten yon orangegelben Flecken in den S~gesps im Glase der Tiere, kurze Zeit nach tier Injektion. Dieses mull g 237b oder seinen Abbauprodukten zugesehrieben wer- den, die wahrscheinlich schnell in den Harn der M~use iibergingen.

Es shld 3 Versuchsgruppen ausgeffihrt worden: GruppeI umfal3t eine frtihzeitige Therapie, indem R 237b den Tieren in-

jiziert wurde, unmittelbar nachdem sie mit dem Carcinom geimpft waren. Grulgpe I I umfa6t einen Immunisierungsversuch, indem R 237b auf frische

Tiere injiziert wurde, die danach mit Tumor geimp~t wurden. Grulgpe I l i ist ein Therapieversuch gegen bereibs entwickelte Tumoren. Gruppe I umfaBt 3 Versuche. Man wollte den Tumor so friih wie mSglich

einer Therapie aussetzen. Wie Collier betont, wird die MSglichkeit einer lokalen

* Es wird auf die Arbeit von Aage Wagner 11 hingewiesen, wo der Tumor ngher beschrieben wird.

verwende t bei der exper imente l len Therap ie yon Tumoren u n d Leukose. 265

Gef/~Bwirkung dadurch geringer, und auBerdem konn t e m a n viel leicht eine be- sondere Empf ind l ichke i t des Tumors ,,in s t a tu nascend i " erwar ten . Die 1. Injek~ t ion wurde deshalb gleich nach der Impfung vorgenommen .

Versuch 1. 14. X I . 70 M/~use werden mi t Tumor geimpft . (30 Versuchs" t ie re -4- 40 Kontrol l t ie re . )

Den Versuchs t ie ren werden 2 mg pro G r a m m injiziert (5%) 15. X I . . . . . . . 1/2 . . . . . . . . 16. X I . . . . . . . 1/2 . . . . . . . . 18. XI . . . . . . . I/4 . . . . . . . .

(6 Versuchstiere erhielten nicht die letzte Injektion.) Resultat: Von 15 Versuchstieren bekamen 12 Tumoren, 3 keinen Tumor.

,, 23 Kontrolltieren ,, 17 ,, , 6 . . . . (12 yon den Kontrolltieren in diesem Versuch erhielten Injektionen mit G]ykokoll, zeigten aber keinen Unterschied yon den anderen Tieren.)

Versuch 2. 8. I I . 60 !VI~use werden mi t T u m o r geimpft . (30 Versuchst iere + 30 Kontro] l t iere . )

Den Versuchs t ie ren werden inj iziert 1/4mg pro G r a m m (21/2%). 10. I I . . . . . . . . . 1/4 . . . . . . 12. I I . . . . . . . . . 1/2 . . . . . . 17, I I . . . . . . . . . 1/4 . . . . . .

(Als A u s n a h m e mu$ angef i ihr t werden, dab ein Versuchst ier a m 8. I I . doppel te Dosis erhiel t , u n d 2 andere Versuchst iere folgende Dosierungen: 10. I I . a/4 mg pro Gramm, 17. I I . 1/2 mg pro Gramm, Jm ganzen also 11/4 mg pro G r a m m wie die i ibrigen.)

Resu l t a t : Von 22 Versuchs t ie ren b e k a m e n 22 Tumor, 0 ke inen Tumor. ,, 16 Kont ro l l t i e ren ,, 15 ,, , 1 . . . .

Versuch 3. 3. I I I . 60 M~use werden mi t Tumor geimpft . (30 Versuchst iere -~ 30 Kont ro l l t i e re . )

Den Versuchs t ie ren werden inj iziert 1/4 mg pro G r a m m 5. I I I . , . . . . . . . 1/4 . . . . . . 8. I I I . . . . . . . . . 1/2 . . . . . .

12. I I I . . . . . . . . . 1/4 . . . . . . Resu l t a t : Von 23 Versuchs t ie ren b e k a m e n 22 Tumor, 1 ke inen Tumor.

,, 23 Kont ro l l t i e ren ,, 23 ,, , 0 . . . .

Versuchsgruppe _f zusammenge/a[3t : Von 60 Versuchs t ie ren b e k a m e n 56 einen Tumor .

,, 62 Kont ro l l t i e ren ,, 55 . . . .

Versuchsgruppe I I bes t eh t aus e inem Immunis ie rungsversueh . (37 Versuchs- t iere, 25 Kontrol l t ie re . )

14. X I I . D e a Versuchs t ie ren w e r d e n inj iziert 1/4 mg pro G r a m m 18. X I I . . . . . . . . . 1/4 . . . . . . 21. X I I . . . . . . . 1/2 . . . . . .

A m 8. I . werden 3'3 f iberlebende Versuchst iere g]eichzeitig mi t 23 Kont ro l l t i e ren mi t Tumor geimpft .

Resu l t a t : Von 26 Versuchs t ie ren b e k a m e n 26 Tumor, 0 ke inen Tumor . ,, 21 Kont ro l l t i e ren ,, 21 ,, , 0 . . . .

Versuchsgruppe I I I ist ein Therap ieversuch gegen entwickel te Tumoren . 15. I . we rden 65 Tiere geimpft . 29. I. 38 Tiere mi t s icherem Anschlag ver te i l t auf 2 Gruppen : 25 Versuchs t ie re u n d 13 Kontro l l t ie re .

Zeitschrift fiir Krebsforsohuug. 41. Bd. 19

266 C. Krebs und J. Clemmesen.

Den Versuchstieren werden injiziert 1/4 mg pro Gramm I. II. , . . . . . . . i/~ . . . . ,,

5. I I . . . . . . . . . 1/2 . . . . . . l l . II. ]ebten 17 Versuchstiere und 7 Kontrolltiere.

Die Tiere, die vor dem 11. II. starben, wurden in den Versuch nicht mit ein- berechnet, da man der Behandlung Zeit lassen wollte zu wirken. Die beiden Gruppen verhielten sich gleich, da alle Tiere mit Tumoren st~rben.

I m ganzen haben wir also das Verh~tltnis yon R 237b zu Tumor e n bei etwa 100 M~usen untersucht , u n d zwar mi t wechselnder Dosis, wechselnder Konzen t r a t i on und wechselnder Therapie, ohne einen thera- peut ischen Erfolg zu erzielen. Da in diesen vorl iegenden Einzelf~llen keinerlei Abweichen yon den unbehande l t en M~usen (aul~er ~ekrose an den In jekt ionss te l len und grSl]ere Sterblichkeit) zu konsta t ie ren war, und die geringe Differenz zwischen dem Anschlagsprozent yon Ver- suchs- und Kont ro l l t i e ren nu r einen etwas hSheren Anschlagsprozent bei den Versuchst ieren zeigt, sehen w i r e s fiir fiberflfissig an, weitere Versuche anzustel len.

Wieweit sich bei anderen Tumoren und anderen Versuchst ieren Effekte kons ta t ie ren lassen, k a n n nicht gesagt werden, da bis je tz t noch keine einwandfreien Versuche vorliegen, bei denen ein Erfolg beobachte t wurde.

Zusammen/assung.

Die vorliegende Li te ra tu r fiber die E inwi rkung von 2 komplexen, s tark bleihal t igen Verb indungen auf Brown-Pearces Kaninchenca rc inom u n d einer Erytholeukose bei t t f ihne rn wurde kri t isch durchgegangen. Bei eigenen Versuchen mi t R 237b, bei 100 Mausen, die mi t Careinom Krebs 2 geimpft wurden, wurde kein Unterschied zwischen den behan- del ten u n d u n b e h a n d e l t e n Tieren wahrgenommen. Der Stoff scheint bei Mausen wegen seiner lokal i r r i t ierenden Wi rkung weniger verwend- bar zu sein, da hierdureh eine wiederholte In j ek t ion erschwert wird.

Die verwendeten Mengen R 237b sind uns von Dr. A. Rothman, Berlin, mi t grol~er Liebenswfirdigkeit zur Verffigung gestellt worden.

Literaturverzeichnis. 1 Blair Bell, W., Some Aspects of the Cancer Problem. London 1930. - -

2 Cohn, A., u. W.A. Collier, Z. Krebsforsch. 38, 296 (1933). - - 3 Collier, W.A., u. A. Cohn, Z. Krebsforsch. 38, 291 (1933). - - 4 Collier, W. A., u. A. Cohn, Z. Krebsforsch. 35, 641 (1932). - - 5 Collier, W. A., Z. l~Iyg, ll0, H. 1, 169 (1929). - -

Collier, W.A., Z. Hyg. llO, H. 1, 236 (1929). - - 7 Collier, W.A. , u. F. Krauss, Z. Krebsforsch. 34, 526 (1931). - - s CoUier, W.A., Klin. Wschr. 11, Nr 6, 235 (1932). - - 9 Magat u. Collier, Z. Krebsforsch. 39, 239 (1933). - - 10 Mottram, J. C., Brit. reed. J. l, 132 (1928). - - 11 Wagner, Aa., Underscgelser over Cancerresistensen hos hvide Mus. Aarhns 1933. - - 12 Wood, Francis Carter, The effects of Lead on transplanted Turnouts. Internal. Conf. on Cancer, London 1928. - - 13 Zadi]c, P., Fol. haemat. (Lpz.) 50, H. 4 (1933). - - 14 Zad~, P., Klin. Wschr. 1933, Nr 29, 1145.