KLINISCHE WOCHENSCHRIFT x9. J A H R G A N G Nr. 46 16. N O V E M B E R r94o

0 B E R S I C H T E N .

DIE HEUTIGEN VORSTELLUNGEN UBER DEN BLUTFARBSTOFFABBAU

ZU GALLENFARBSTOFF. V o n

MAX ENGEL. Aus dem Physiologisch-Chemischen Inst i tut der Universit~.t Zfirich.

Der Ort der Gallenfarbstoffbildung ist seit dem Nachweis des mit t3ilirubin identischen H/imatoidin i n al ten I.i/~ma- tomen durch VIRCHOW 1847 ~ und HANS FISCHER 1923 ~a Gegenstand zahlreicher Arbeiten gewesen. Nichfi nur Physio- logen, auch Kliniker und Pathologell glaubten mit der Kennto nis des Ortes der Gallenfarbstoffbildung Einblick in den Mechanismus des normalen Blutabbaues und damit i n die Pathologie der Anfimien zu bekommen. Die Geschichte dieser Forschungen ist zusammenfassend in mehreren klbersichten geschildert worden -% 3

H;s f/tilt auf, wie sehr sich die einschl~Lgigen Arbeiten lange Zeit auf das rein Lokalisatorische des Bluffarbstoffabbaues beschr/inkten. Die Frage lautete: Cellut~Lrer oder humoral- fermentativer Vorgang, Leber oder Milz, Leberzelle oder tReticuloendothel, Mesenchymzellen oder Blutplasma als Ort der Gallenfarbstoffbildung? Demgegenfiber t r i t t die Frage nach den physikalisehen und chemischen t3edingungen lange Zeit zurfick. Noch seltener wird die Bedeutuag der Umwand- lung yon Blutfarbstoff in Gallenfarbstoff er6rtert Ent- sprechend unseren Kenntnissen fiber die biologischen Eigen- schaften yon Ausgangs- und Endprodukt bezeiChnen wit den Vorgang als Abbau. Nicht nu t im chemischen Sinne ist dieser Abbau zu verstehen, es liegt vielmehr auch eine Wertung in diesem Begriff: Aus dem artspezifischen Proteid mit seiner zentralen physiologischen Funktioll wird eill Stoff, dessen Bedeutung ffir den Tierk6rper zum mindesten ungeklXrt, wenn nicht tiberhaupt fraglich ersCheint. Die erythrop0etische Wirkung yon Bilirubin ist noch umstritten*.

Die nahe chemische Verwandtschaft des Blutfarbstoffes mit anderen hochwertigen Chromoproteiden, insbesondere Fermenth~minen, z. B. Warburgschen Atmungsferment, Cytochrom, Hatalase4% Peroxyden, 1Xl3t an genetische Be- ziehungen dieser Stoffe zueinander denken. Bisher sind aber gegenseitige ~lberg~nge dieser Verbindungen hie nachgewiesen worden. Aber es soil hier erw/ihnt sein, dab L E M B E R G 4b a u s

krystallisierter Ochsenkatalase nach Spaltung mit S iu ren krystallisiertes t3iliverdinchlorhydrat isoliert hat, nachdem SU~INER und DOUNCE 4~ als erste dabei eine blanc Substanz feststellten. Auch der Gedanke, Gallenpigment k6nnte wih- rend der T~tigkeit der Katalase elltstehen, ist yon LX~ERa ausgesprochen wordem Er war abet bisher nicht dutch Ver- suche zu belegen. Biliyerdin gilt heute als ein t3estandteil der Katalase, und zwar der prosthetischen Gruppe. Es steht darin zum H/imatin im Verh/iltnis i : 3 *a. Was beim Unter- gang yon Zellen mit den anderen Chromoproteiden geschieht, ist g~nzlich unbekannt . Vorl~ufig erscheint es daher gerecht- fertig% das Problem der Gallenfarbstoffbildung nut mit dem H~tmoglobinabbau in Zusammenhang z t l bringen.

Der Gallenfarbstoff entsteht beim Untergang der fiber- alterten roten Blutzelle. Dabei wild die Frage nicht berfick- sichtigt, worin der Vorgang des Alterns besteht. Dauernd werden neue Erythrocyten in die Blutbahn eingeschwemmt und in gleichem MaBe d0rt kreisende ausgesch!ossen. Das daraus sich ergebende dynamisch e Gleichgewicht bedingt den roten Blutstatus des Individuums. Die Erythropoese wird nach morphologischen Gesichtspunkten im Kn0chen- m a r k - u n d Blutausstrich beurteilt. Die Blutmauserung ver- folgt man quant i ta t iv in der Gallenfarbstoffausscheidung.

Klinische Wochenschrift, xg. Jahrg.

Der Zerst6rung der roten Blutzelle Iolgt die des Blutfarb- stoffes zum Gallenfarbstoff und sein Auftreten im Blut- plasma und Galle und seiner Reduktionsprodukte in Faeces und Urin. Aber auch die quanti tat ive Erfassung dieser Stoffe ergibt nur ein relatives MaB ffir die Menge des zer- st6rten Blutfarbstoffes. Das Ausmal3 des enterohepatischen Kreislaufes der Gallenfarbstoffe ist noch unbekannt. Dazu kommt die Frage, ob unter physiologischen Verh~ltnissen der Bluffarbstoff quant i ta t iv in einen Gallenfarbstoff um- gebaut wird. Die quanti tat ive 13eziehung zwischen zer- st6rtem Blutfarbstoff und dem dabei auftretenden Gallen- farbstoff ist noch nicht gekl~trt. Im klinischen Schrifttum wird der Abbau zu Gallenfarbstoff und dessen Reduktions- stufen als der Hauptweg des H~moglobinabbaues bezeichnet. L. HEILMEYER vertri t t die Ansicht, dab die Stercobilinogen- und Mesobilirubinogenausscheidung im Stuhl ein gutes klinisches Mal3 ffir die Blutmauserung sei ~. Andere Ver- bindungen des physiologischen Blutabbaues wie das Pent- dyopent BINGOLD S ~' ?' s stehen quant i ta t iv nach diesem Autor welt hinter dem GalIenfarbstoff.

Die Pentdyopentreaktion ist eine Gruppenreaktion und weist Dipyrrylverbindungen nach ~' 10, ~0~. Sie ist nach W. SIE- I)~L und H. M6LLER 11 spezifisch Ifir Trioxypyrromethene. H. FISCHER und H E N N I N G , Frhr. v. I ) O B E N E C K ~~ haben kfirz- lich die Roff~rbung bei der Pentdyopentreaktion auf die Salzbildung yon Propentdyopentverbindungen zurfickgef~hrt und das Na-Salz des Pentdyopent in praehtvoll krystalli- siertem Zustand isoliert. Sie erwXhnen dabei, dab Pro- pentdyopent aus Bilirubin dutch Luftoxydation leicht ent- stehen kann. Bei dem Bingoldschen Propentdyopent handelt es sich um ein DioxycarbinoP~

H3C--~-~--CH=CH ~ H3C-- i--CH2. CH~. COOH

H o % / - - c H- - < / - o H H OH H

I

HOOC �9 H~C �9 H 2 C - - ~ CHa HaC--'ll --CH=CHe Ho__ll II__c [ II oH

\ N / I \ N / - - H OH H:

II

0xybilifuscin I und II, Propendyopent.

Diese Verbindung entsteht in vitro durch Einwirkullg von Wasserstoffsuperoxyd auf Blutl6sungen, in denen durch ]~rhitzen die Katalase inaktiviert worden ist. Ein weiteres Bruehstfick des I-Iiiminabbaues wurde in neuester Zeit yon MELDOLESl I~ aus normalem W6chnerinnenstuhl und vor allem aus Myopathikerstuhl gewonnen. Nach Untersuchungen von W. SIEDEL und H. 1V[OLLER 11 handelt es sich um Myobilin, das sind Gemische yon EiweiBverbindungen yon Mesobili- ]uscin l u n d II. Ob diese Stoffe nur aus deln Myoglobin ent- stehen oder auch aus H~moglobin gebildet werden kSnnen, steht noch nicht lest.

HaC .... C2H 5 H3C--]~--Prs

H Mesobilifuscin I

HO-~ ~ - - c ~ I-oH \ N / - \ N / /

H Prs. = --CH~ �9 CH~ �9 C00H

Mesobilifuscin II.

92

1178 ENGEL, Blutfarbstoffabbau. Klinlsche Wochenschrif t

Diese Darlegungen zeigen, wie schwierig sich die Ver- folgung des tt~imoglobinabbaues in vivo gestaltet. Es set such auf die zahlreichen iReduktions- und Oxydationsstufen hingewiesen, die je nach der H-Abs~ittigung der C-Brficken oder der Seitenketten in den Tetrapyrrenen, Verbindnngen n i t linear gruppierten 4 Pyrrolkernen, m6glich sind. Diese 4kernigen Stoffe werden unter dem Namen Bilirubinoide zusammengefaBt. ])as schrittweise Durchlaufen verschie- dener Reduktionsstufen, wie das z. t3. im H~matom der Fall zu sein scheint ~, erschwert eine quanti tat ive Beurteilung.

Die Vermehrung yon Bilirubin im Blutplasma beim Stehen- lassen yon Blur bei K6rpertemperatur unter s ter i len Be- dingungen wurde mehrfach beobachtet ~'s. Meine eigenen Versuche zeigen, dab parallel n i t der Bildung wahrscheinlich ein weiterer Umbau des Bilirubin vor sich geht, der es der Diazoreaktion entzieht. Auch BARKAN n immt diesen Abbau des Bilirubin unter seinen Versuehsbedingungen an ~5. Naeh seinen Berechnungen wiirde die 2r Bilirubin, das auf diese Art unabh/ingig y o n Gewebe entstehen kann, tgglich ~5 mg im Gesamtblut eines Menschen betragen. Uber die t3eziehun- gen des Gallenfarbstoffes ,,zum leicht abspaltbaren Eisen" nach BARKAN bzw. dessert Stellung i m Bluffarbstoffabbau werde ich noch zurfickkommen. Die Mengen Bilirubin, die durch sterile Autolyse von ]31ut entstehen, sind zu klein, als dab wit in ntitzlicher Frist Ergebnisse ~tir die quanti tat ive Beziehnng zwischen H~imoglobin und daraus entstehendem Gallenfarbstoff erwarten k6nnen.

In den letzten Jahren haben sich n i t dem Studium der S~altung des H(~minringes zu Bilirubinoiden mehrere Forscher befaf i t~: Bereits 1926 hat ten H. FISCHER Und F. LINDNER 12 aus Pyr idin- t t f imin-L6sungen n i t ttefe in Anwesenheit von Luftsauerstoff eine blaugrfine Verbindung erhalten, die Eisen enthielt und nach 1Reduktion n i t Jodwasserstoff eine positive Ehrlichsche Aldehydreaktion zeigte. WARBURO und NEGELZlN ~ haben 193 ~ durch gleichzeitige Einwirkung von Reduktionsmitteln und molekularem Sanerstoff auf Pyridin- h~imochromogen einen griinen Farbstoff erhalten, den sie als ,,grfines H/imin" bezeichneten. Nach Veresterung des grfinen I-Iiimins mit methylalkoholischer Salzs~iure gelang es LEMBE~G~, die Eisenchloridverbindung des Dehydrobili- rubinmethylesters nachzuweisen. An Stelle yon Hydrazin- hydrochlorid setzte LEM~E~G dann das biologische Reduk- tionsmittel AscorbinsXure und untersuchte diesen Vorgang der ,,gekuppelten Oxydation" yon Pyridinh~imochromogen dutch Sauerstoff und Ascorbins~iure '~'2~ LEMBERG hat die Zerst6rung des Pyridinh~imochromogens und die Oxydation der Ascorbins/iure quanti tat iv veAotgt und ihre Abh~ingig- keit yon Sauerstofidruck und Konzentration der Ausgangs- stoffe geprfift. Die Arbeit gibt abet keine quant i ta t iven An- gaben tiber das entstandene ,,grfine H~imin", nach LE~E~G ,,Verdoh~imochromogen" genannt. In einer weiteren At- belt ~ konnte LEMBEaG dann such aus Hi~moflobin-Ascorbin- siiure-L6sung durch Schtitteln n i t Sauerstoff ein grfines Produkt erhalten, aus dem er mittels Eisessig-Essigester- Gemisch Dehydrobilirubin extrahierte. Die Reduktion yon Dehydrobilirubin zu Bilirubin im Reagensglas und im leben- den Gewebe konnten ebenfalls LaMBE~G und seine Mitarbeiter zeigen~K Unabh/~ngig von diesen Arbeiten haben EDLBACHER nnd v. SEGESSER ~ die Entstehung gallenfarbstoffiihnlicher Stoffe bet der Sauerstoifdurchperlung yon Ascorbins~ure- I-I/imoglobinl6 sunge n beobachtet.

Die l~ing6]]nung des Pyridinh~mochromogens geht nach LnMBEnG ~o folgendermal3en vor sich:

H H /\o o/\ \ II \ il ; / / ) _ ~ r ......... ~ = ( + % + H ~ ~_N .............

HC Pyr. �9 Fe. Pyr. CH - - - -~ ttC Pyr. �9 Fe �9 Pyr. CH -----~

- - N / \ N - - / / \ ~ ' / \ ~ " - - / /

H H Pyr.-H~mochromogen (Pyr .) -verdo-hfimochromogen

HC H \ N

/ - 1 \ / / \ C H

Biliv erdin- Fer richlorid.

- +

H CH [FeCI~] -

Aus Sauerstoff und Wasser entsteht n i t Ferropyridin- h~mochromogen Wasserstoffsuperoxyd. Die Ascorbins~iure verhindert die Oxydation des Ferroeisens zum Ferrieisen. Aus Wasserstoffsuperoxyd nnd Pyridinh~imochromogen bildet sich ein an der a-Methingruppe substituiertes OxyhXmo- chromogen. Voraussetzung ftir diese Reaktion ist die 2-Wertig- keit des Komplex-Eisens. Es entsteht n/imlieh aus Pyridin- parah~matin und Wasserstoffsuperoxyd kein OxyhXmatin. Die Phyllostruktur, d. h. die Substitution an der Methin- gruppe geht aus der Intensit/~t des Absorptionsstreifens I I des Absorptionsspektrums hervor. Diese Verbindung ist in Stickstoff stabil und wird durch Sanerstoff unter 1Ring6ffnung zu Verdoh~mochromogen oxydiert. Verdoh~imochromogen enth/ilt das 2wertige Eisen noch in komplexer I3indung. Die Spaltung des H~imringes geht somit in 2 Stufen vor sich: I. fiber ein H~imperoxyd zum Oxyh~im n i t Substituierung an der ~-Methingruppe, 2. Spaltung des Ringes unter Ab- spaltung des ~-C-Atoms. Die erste Stufe kann durch l~atalase gehemmt werden, indem offenbar Wasserstoffsuperoxyd rasch zerst6rt wird und dadurch die Peroxydbildung verbindert wird. H. FISCHER, K. HER~LE und H.. ]3OCK ~4' ~ halten die prim~ire Anlagerung eines Sanerstoffmolektits an die C=C- Bindung der a-Methinbrticke nnter Peroxydbildnng fiir den ersten Schritt auf dem ~Vege zur Spaltung des H~imringes. Dutch Veresterung des Verdoh~imochromogens kommt es zu einer L6sung des Eisens aus seiner komplexen Bindung (positive IRhodanprobe). Der ,,grfine Ester" ist ein Ferri- chloriddoppelsalz des Dehydrobilirubinmethylesters.

Setzen wir in Gedanken an Stelle des Pyridins das Globin, so kommen wir zum Abbau des H~imoggobins. Die Unter- suchungen yon D~ESBE~G ~s haben gezeigt, dab die Gallen- farbstoffbildung nicht tiber H~imin bzw. H~imatin geht, sondern dab die Spaltung des Porphinringes offenbar die Bindung des H~im an die Eiweil3komponente zur Voraus- setzung hat. Diese Beobachtungen werden durch die erwSahn- ten Feststellungen yon LEMBERG tiber die Bedeutung der 2-Wertigkeit des Eisens Ifir die Spaltung des Porphinringes erkl~irt. Das Globin des H~mogIobins stabilisiert die 2-Wertig- keit des Eisens. Kommt es zu ether Abspaltung der prostheti- schen Gruppe des H~moglobins, so wird das sehr unbest/indige g~m wolff sofort zu H~imatin oxydiert und damit der Spat- tung zu Gallenfarbstoff entzogen. H~imatin wird tats~tchlich bet der Anaemia perniciosa im Blutplasma als Abbauprodukt des H~moglobins gefunden2%

Ein anderer Mechanismus der Porphinringspaltung wurde yon H. FISCHER und K. HERRLE *~ beobachtet. Aus ~tio- porphyrin I konnte dureh Einwirkung von Licht in Pyridin- 16sung Ntioglaukobilin I dargestellt werden. Aus Kopro I- ester-hiimin konnten LIBOWITZKY und FISCHER 24~ mit Hefe iKopro-glaukobilinester I a gewinnen.

Aus Leberextrakt, Katalase, Schweineserum und Schweine- erythroeyten konnte yon L~MBERG Verdoh~imochromogen dargestellt werden~L BARKAN macht fiir die Fraktion E des ,,leicht abspaltbaren Eisens" die Konsti tut ion eines H~imo- globins n i t offenem Porphinring sehr wahrscheinlich 2s. Er nennt es ,,Pseudoh~imoglobin. ,,Verdoh~moglobin" (LEM- BERG) und ,,Pseudoh~imoglobin" (BARKAN) sind somit Be- zeichnungen Itir ein und dieselbe Verbindung. Es ist ein Verdohgmochromogen n i t Globin als Base. Durch Heraus- 16sen des komplexen Eisens und Abspaltung yon Globin wiirde daraus dann Biliverdin und aus diesem durch Reduk- tion Bilirubin entstehen.

Jg-~9 , Hef t 46 ENGEL, B l u t f a r b s t o f f a b b a u . I i 7 9 ~6. November 194o

BARKAN und SCH~-LES ~ haben ,,Pseudoh/imoglobin" aus H/~moglobinl6sungen mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwar• yon Cyanid in groBen Konzentrat ionen dargestellt. Die Rolle des Cyanid besteht nicht in seiner Eigenschaft als Fermeiitgift. Vielmehr sprechen die Versuche daffir, dab eine direkte Einwirkung des Cyanid auf das H~moglobiii stattfindet. Diese Versuche entsprechen nicht physiologischen Bedinguiigen. Die cyanidhalfigen Pseudoh~moglobiii16sungen nach BA~KA~ unterscheiden sich auch, wie wir in eigenen Versuchen zeigen konnten, yon ,,u die durch gekuppelte Oxydation mit Sauerstoff ulld Ascorbin- sXure dargestellt wurden, durch die geriiigere Abspaltbarkeit yon Biliverdin mit Eisessig.

SCHREUS und CARRII~ ~0 haben durch Einwirkung von Leberbrei auf I-I/imoglobinl6sungen einen offenbar mit Biliverdin identischen Gallenfarbstoff erhalten k6nnen. Die Autoren bezeichnen den Vorgang als fermentativ. Er zeigt maximale Farbstoffwerte bei einer Temperatur yon 7 o~ Dieses scheint uiis eher gegen einen Fermentvorgang zu sprechen. Wir vermuten vielmehr, dab es sich urn eine ge- kuppelte Oxydation im Sinne yon LEMBERG handelt. Als Reduktionsmittel k~ime Ascorbins~iure und evt. Glutathion in Frage.

Somit machen es zahlreiche ]3eobachtungen sehr wahr- seheinlieh, dab der Hiimoglobinabbau zu Gallenfarbsfolf in seiner ersten Stufe als gekuppelte Oxydation im Sinne yon LEMBERG vor sich gehL Als biologisches Redukfionsmittel kommt dabei IIicht nur Asc0rbins~ure in Frage. Diese kann durch Cystein bei Gegenwart von Fe" und Cu'-Ionen ersetzt werden ~.

BARKAN nimmt eine ()ffnung des H~mringes auch innerhalb der roten Blutzellen an ~. Voraussetzung ftir das Zugrundegehen gr6Berer Mengen Hiimoglobin sehen wir aber in der Zerst6rung des Erythrocyten. Eine wesentliche Verminderung des Ht~moglobiiigehaltes im alternden Erythro- cyten ist noch nicht beobachtet. Dies mfigte sich wohl auch morphologisch bemerkbar machen. Grosso modo ist die rote Blutzelle als Sehutzraum ]i~r das Hi~moglobin und nicht als Ort Ifir dessert Abbau aufzufassen. Es ist dies eine sinn- voile ErklXrung daffir, dab der BlutfarbstofI in Formelemeiite eingeschlossen ist und nicht gel6st in der Blutbahn kreist, ob- wohl letztere Anordnung ~fir den Gasaustausch wegen der besseren Ausnfitzung der Oberfl~chen vorteilhafter w~re. So wird das H~tmoglobin yon den Stellen starker Oxydo- reduktion, die an die Strombahn grenzen, ferngehalten. Es soil nicht abgeleugnet werden, dab trotzdem Angriffe am H~moglobiiimolektil innerhalb des Ery• m6glich sind. Wie diese abet auf ein Minimum beschr~iikt werden, soll b e i d e r Betrachtung der Wirkungsweise der Katalase im Blutfarbstoffabbau an Hand yon Versuchen gezeigt werden. Wir haben auch in eigenen Versuchen geprfift, ob Beziehungen zwischen der sauerstofffibertragendelt Funkt ion des Ht~,tmo - globins und dessen Abbau bestehen.

Ein weiterer Schritt auf dem Wege vom Bluffarbstoff zum Gallenfarbstoff ist die Abspaltung des EiweiBailteils und des Eisens. Es sind meines ~Vissens noch keine Unter- suchungen darfiber gemacht worden, unter welchen Be- dingungen dieser Vorgang in vivo verl~uft. In der vorliegen- den Arbeit bleibt diese Frage unberiicksichtigt.

Wie an anderer Stelle* n~her ausgefiihrt wird, gelang es mir, unter ]3erficksichfigung der Angaben yon LENBERa, ]~DLBACHER nnd v. SEGESSER aus Riiiderh~moglobin mit Sicherheit Bilirubin zu erhalten. Im u der gekuppel- ten Oxydation yon H~imoglobin und Ascorbins~iure mit SanerstofI wurde Verdoh/imoglobin erhalten. Daraus gelingt es, mit Eisessig quantitativ Biliverdin abzuspalten. Dieses wurde nach Zugabe yon Natriumacetat in ~ther iibergeliihrt. Die Reduktion zu Bilirubin gelingt nach L~NBERG mit Ziiik in AmmoniaM6sung spielend.

Durch ~nderung der Versuchsbedingungen: Pm Sauer- stoffspannung, I~atalasegehalt der H/imoglobinl6sungeii wurde versucht, die Ausbeute an Gallenfarbstoff in die H6he zu

* Die Versucbo sind ill einer Arbeit besehrieben, die in Hoppe-Seylers Z. 2~6~ I35 (I94o) erschienen ist.

treiben. Im Maximum erreichte ich Biliverdinmengen yon to % dessen, was einer vollst~ndigen Umwandtung yon Blut- Iarbstoff in Gallenfarbstoff entsprochen h~tte.

Vergleichende Versuche mit katalasehaltiger und katalase- freier H/imoglobinl6sung zeigten, dab der Abbau zu Verdo- h~moglobin bei Abwesenheit der Katalase wesentlich rascher vor sich geht (s. Abbildung). Die Katalase beeinfluBt die Reak- tionsgeschwindigkeit des Vorganges, nicht aber d ie Menge des schliel31ich erhaltenen Verdoh/~moglobins bzw. des daraus abspaltbaren Biliverdins. Der EinfluB der Katalase auf die Spaltung des H~tmringes ist yon grundlegender, Bedeutung. BINGOLD hat darauf hingewiesen, dab die Katalase das H/~mo- globin gegen Zerst6rung durch Wasserstoffsuperoxyd schtitzt. Nachdem LEMBERG diese Schutzfunktion der I~atalase auch im Falle des Abbaues yon Pyridinh~mochromogen zu Verdo- h~mochromogen nachwies, konnte ich zeigen, dab dasselbe aueh ffir den Abbau yon Hgmoglobin in der gekuppelten Oxydation mit O~ und Ascorbins~iure auf dem Wege zu Gallenfarbstoff der Fall ist. roten Blutk6rperchen trotz ihrer geringen Zellatmung einen hohen Katalasegehalt haben, einen Siiin.

Der Blutfarbstoffabbau ist die Folge des Zugrunde- gehens seines cellul~ren TrX- gers. Wir m6chten den Ery- throcyten, wie gesagt, als den Schutzraum ffir den Blutfarbstoff bezeichnen. Er enth/ils wie wir eben aus- Ifihrten, grol3e Mengen I(a- talase. Seine Wand trennt das H/imoglobin vom Gef~iB- endothel und besonders vom Reticuloendothel. Dieses ist als Ort intensiver Oxydo- reduktion bef/ihigt, den Blut- farbstoff abzubauen.

Es gibt der Tatsache, dab die

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$vd 0 ~o~a. 7 2 3 ~

Der EinfluB des Katalasegehaltes auf die VerdohAmoglobinbildung, gemessen an dem davon abspaltbaren Biliverdin (I() ecru Hb.-L6sung 13 proz., x g l-Aseorbins~ure neutralis., mi t Phosphatpuffe~ PI-I 6,98 auf 2oo ccm aufgefflllt, bei 380 mi t

Sauerstoff durchperlt).

Es ist naheliegend, daran zu deiiken, die Sauerstofffiber- tragung kSnnte zum laiigsamen Abbau des I-I~moglobins ffihren. Die dauernde Anlagerung und Abspaltung yon Sauerstoff k6nnte die Spaltung des Ht~mringes zur Folge hubert. Man kann sich vorstetlen, es gelangten bei der Be- ladung mit Sauerstoff jedesmal eine gewisse Anzahl Molekiile durch Peroxydbindung des Sauerstoffes sekund~r zum Abbau. Die Reaktionsgeschwindigkeit eines solchen Abbaumechanis- runs wiirde abhXngen v o n d e r H~ufigkeit des Gaswechsels in der Zeiteinheit. Diese hypothefischen lJberlegungen habe ich zur Grundlage yon Versuchen benutzt. Es wurde die Verdoh~tmoglobinbildung in katalasearmen H~moglobin- 16sungen in Anwesenheit yon Ascorbins~Lure bei abwechslungs- weiser Beschickung mit Luft und Evakuierung veriolgt und mit Versuchen verglichen, in denen dieselben L6sungen die gleiche Zeit mit Luft geschiittelt wurde. Es zeigte sich, dab in den Gaswechselversuchen geringere Mengen Biliverdin nachweisbar waren. Demnach k6nnen wit unsere Hypofhese] die Anlagerung und Abspaltung des Sauerstoffes bei der Atmungsfunktion sei die Ursache ffir den Abbau des H~mo- globins, nicht aufrechterhalten.

Unsere quant i ta t iven Untersuchungen haben gezeigt, dab wir nur lO% der prosthetischen Gruppe des HXmoglobins als GMlenfarbstoif wiederfinden. Betrachten wir den zeit- lichen Verlauf der Verdoh~moglobinbildung (Abbildung), so sehen wir, dab die Werte s• zu einem Maximum ansteigen, das je nach den Versuchsbedingungen (Katalasegehalt) nach 2--3 Stunden erreicht wird, um dann wieder langsam ab- zu~allen. Diese Beobachtung l~Bt den SchluB zu, die prosthe- tische Gruppe des Verdoh~moglobins werde weiter ver~ndert. Die geringe Ausbeute kann aber wegen des beschriebenen Ver- haltens der Kurve nicht die alleinige Folge der weiteren Ver- /~nderung des Verdoh~.moglobins sein.

Es gibt ftir diese Beobachtungen 2 Erkl~irungen: E n t - weder entsprechen unsere Ergebnisse der Reagensglasversuche

9 2 *

I180 HABELMAI';N, Allergische Tetanie. Klinisehe Woehensehrift

n i c h t den q u a n t i t a t i v e n Verh~iltnissen der physiologischen Gal lenfarbs tof fb i ldung, oder die Gal lenfarbstoffe Bi l i rubin und Bi l iverdin stel len einen q u a n t i t a t i v viel ger ingeren Teil der B lu t f a rbs to f f -Abbauproduk te dar, als im Mlgemeinen an- g e n o m m e n wird.

Wi r k6nnen yon eiilem Model lversuch n i ch t erwar ten, dab die Reak t ionen q u a n t i t a t i v gleich ablaufen wie im Tier- k6rper. Unse re Versuche k6nnen n u t insofern als biologisch beze ichne t werden, als die v e r w e n d e t e n Stoffe natf ir l ich vor- k o m m e n und die Wasse r s to f f ionenkonzen t ra t ion eine physio- logische ist. Das fe rmenta t ive , kolloidale und Ionen-lViilieu a m Orte der Gal lenfarbs tof fb i ldung kennen wir nicht . Es ist d a r u m n ich t zul~issig, aus unseren Versuchen allzu wei tgehende Schliisse auf die U m s e t z u n g e n im Tierk6rper zu ziehen.

Nach U n t e r s u c h u n g e n yon L. HEILMEYER al en t sp r i ch t der Zuwachs yon StercobiHn in den Faeces nach paren te ra le r Verab re i chung yon Hiimoglobin ann~he rnd einer vollst~in- digen U m s e t z u n g zu diesem Gal lenfarbs tof f redukt ionsprodukt . Das b r a u c h t n i ch t zu bedeuten , dab s~imtliches H~tmoglobin in Bil irubin t ibergeffihrt und dann durch Reduk t ion im Darm in Stercobi l in umgewande l t wurde. In einer neueren fJber- s ich t sa rbe i t a~ begrf indet A. HALBACH eine dual is t ische Theorie der Urobi l ine Urobi l in I X a und Stercobil in. Zahlreiche Ta t sachen sprechen n~mlich dafiir, daft das opt i sch akt ive Stercobi l in d i rek t aus dem H~imoglobinabbau hervorgeht , und zwar in der Leber oder im re t iculoendothel ia len Sys t em gebi ldet wird.

Aus unseren Versuchen m 6 c h t e n wir folgende Sehlgsse ziehen: Der physiologische B lu t f a rbs to f f abbau zu Gallen- farbs toff k o m m t durch gekuppe l te O x y d a t i o n yon H~imo- globin und einem biologischen R e d u k t i o n s m i t t e l mi t Sauer- stoff zus tande. E r wird durch Anwesenhe i t yon Ka ta lase gehemmt . Neben Bi l iverdin bzw. Bil i rubin en t s t ehen p r i me r noch andere Stoffe: wahrschein l ich bi l i rubinoide Farbs to f fe und Py r rom e thene . LJber das quan t i t a t i ve Verh~l tn is zwischen Gal lenfarbs tof f und seinem Ausgangss toi f , dem Hiimoglobin, k6nnen wi t aus unseren Versuchen keine SchIfisse ziehen.

Zusammen/as,ung: i. Es werden die heut igen E rkenn tn i s se fiber den Chemismus des B lu t fa rbs to f fabbaues zu Gallen- fa rbs tof f an H a n d des Schr i f t tums kurz dargestel l t .

2. E igene q u a n t i t a t i v e U n t e r s u c h u n g e n fiber die ge- kuppe l te O x y d a t i o n yon H~imoglobin und Ascorbins~ure durch O~ ergaben folgende Ergebnisse :

a) Die max ima le Ausbeu te ~ an Bil iverdin be t r~g t Io % des Po rphyr inan te i l e s des H~imoglobins.

b) Die Ka ta lase h a t e inen h e m m e n d e n EinfluB auf die Bi tdung yon Verdoh~imoglobin aus HXmoglobin.

c) Die An!agerung und Abspa l tung von 0 2 h a t keinen Einf lug auf den H g m o g l o b i n a b b a n zu Gal lenfarbstoff .

3 . Die B e d e u t u n g unserer U n t e r s u c h u n g e n ffir die Frage der IBlutmauserung wird er6rter t . Es ist wahrscheinl ich, dab berei ts p r imer neben den Gal lenfarbs toffen Bi l iverdin und Bil i rubin andere P y r r o l v e r b i n d u n g e n en ts tehen .

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ORIGINALIEN.

A L L E R G I S C H E T E T A N I E .

V o n

GERD HABELMANN. Aus der III. Chirurgisehen Universit~itsklinik, Berlin,

Stfidtisehes Robert Koch-Krankenhaus (Direktor: Professor Dr. reed. E. G0H RBANDT).

Die heut ige A n s c h a u u n g fiber die Genese und ~itiologie der Tetanie l~Ll3t eine H y p o f u n k t i o n der Ep i the lk6 rpe rchen als m e h r oder weniger bewiesen erscheinen. Dabei ist die p a r a t h y r e o p r i v e Tetanie, ve ru r sach t d u t c h die opera t ive E n t f e r n u n g der Ep i the lk6rperchen , lediglich der ex t re lns te Fal l einer abso lu ten Nebenschi lddrf iseninffuf iz ienz. Inwiewei t b e s t e h t n u n die Berecht igung, s~imtliche n i ch t pos tope ra t iv bed ing ten Te tan ien auf eine U n t e r f u n k t i o n der Nebenschi ld- drfisen zu beziehen? Es g ib t bis heu te keine zuverl/issige klinische U n t e r s u c h u n g s m e t h o d e , die diese Frage d i rek t zu h e a n t w o r t e n vermag. W e n n auch der s t r ik te Beweis fiir diese Kausalitgt nicht zu erbringen ist, so liegen doch klinisch ge- wichtige Grfinde vor, sXmtlichen tetanischen Zustandsbildern ein relatives funktionelles Versagen der l~pithelk6rperchen zu untersch ieben . Pa tho log i sch -ana tomisch 1/iBt sich zwar diese a n g e n o m m e n e U n t e r f u n k t i o n evtl . sp~iter in t abu la nie oder in n u t wenigen F/illen sicherstel len. Das is t kein Gegenbeweis.

Die Fo rde rung w~ire lediglich die (Tberbewertung pathologisch- ana tomische r M6glichkeiten.

Mit re la t iver Epi the lk6rpercheninsuf f iz ienz vergesellschaf- t en sich h/iufig kons t i tu t ione l le und Hypovi taminosezus tXnde , die ihrersei ts die IReizschwelle f f i r die verschiedenen ausl6sen- den F a k t o r e n herabse tzen . In den zahlre ichen Ein te i lungs- schemen , ,pr im~rer und sekund~irer Te tan ien" e rgeben ledig- lich die Aus l6sungsursachen Trennungs- und Uute rsch ieds - m6gl ichkei ten. Wi rd auch in dem Wissen fiber die e inzelnen Te tan ieu r sachen einigermal3en Kla rhe i t behaup te t , allein das so of t in der L i t e r a tu r gezeichnete Gebiet der , , id iopath ischen Te tan ie" en twicke l t Fragen, auf die vore r s t jede e in leuchtende A n t w o r t fehlt , Ob in d iesem R a h m e n nun a n g e n o m m e n e H y p o v i t ami n o s en , I n t o x i k a t i o n s zu s t g n d e oder psychogene Grfinde d e b a t t i e r t werden, b le ib t sich in H ins i ch t auf das Er - fassen der inkre tor i schen U n t e r f u n k t i o n ziemlich gleich, n~im- lich unbefr iedigt . Andererse i t s sagt die H y p e rven t i l a t i ons - te tanie , die bei j edem Menschen erzeugt werden kann, und die Te tan ie bei Magen- und D a r m e r k r a n k n n g e n n ich ts P r in - zipielles gegen die A n n a h m e der Nebenschi lddr t i seninsuff iz ienz aUS.

Was fas t alle Te tan ien gemeinsam haben, is t die Ver~inde- rung ira Serum-Calciumspiegel und se inem Mengenverhi i l tn is .