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H.P. Sinn
Sektion GynäkopathologiePathologisches Institut der UniversitätHeidelberg
Die „hot topics“ der Tumorentstehung –wo geht der Weg hin?
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Agenda
� Pathogenese der Vorläufer?
� Molekulare Klassifikation auch für
Vorläuferläsionen?
� Welche Nomenklatur?
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B-Klassifikation im Screening
B1 Normalgewebe / nicht repräsentativ
B2 Benigne Veränderung, die die Bildgebung erklärt
B3 Läsionen mit unsicherem biologischem Potenzial
B4 Verdacht auf KarzinomB5 Malignom
a = In-situ-Karzinom b = invasives Karzinom c = nicht zu entscheiden, ob invasiv oder in situ d = Malignom anderer Histogenese)
� Läsionen mit Risiko eines assoziierten DCIS oder invasiven Ca:ADH, FEA, ALH, LN
• Inhomogene Läsionen
mit Sampling-Risiko:- Phylloidestumor,- Papillom- Radiäre Narbe
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B3B3
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Neue Entwicklung bei der Analyse von Vorläuferläsionen
� Expressionsanalyse von Vorläuferläsionen
� Unterschiede bei niedrig und hoch-malignen Läsionen
� Neues Modell Hormonrezeptor-positiver Läsionen
� Abgrenzung klonaler von hyperplastischen Läsionen
Molekulare Klassifikation der Vorläufer
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40% der DCIS weisen einen c-erbB2 Phänotyp auf
� Klassisches
Komedotyp-DCIS
� HER2 +++
ER –
PR –
� Vorläuferläsion
nicht bekannt
E-48329/97
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Das HER2-Amplicon
� Das HER2-Amplikon
betrifft multiple Gene
� Größe 35’000 bp
� Keine Mutation der
amplifizierten Gene
� Mechanismen der
Amplifikation unklar
Marchio et al. J Pathol 216: 399–407, 2008
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Mechanismen der HER2-Amplifikation
� Aktives erbB2-Protein in der
Embryogenese
� Suppression des erbB2-Proteins
in differenzierten, ER-positiven
Zellen und Basalzellen
� Repressoren von erbB2: FOXP3,
PAX2, GATA4, PEA3,
CSDA/ZONAB, MYB
� Diese sind an der ER-Pathway
gekoppelt
� Durch Inaktivierung der
Repressoren Überstimulation
und Amplifikation von erbB2
� Konsekutive Inaktivierung von ER
durch den NFKK Pathway
Cancer Cell International 9:5, 2009
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ER+ und ER- Mamma-Ca mit HER2-Amplifikation haben ähnliche aCGH Profile
Marchio et al. J Pathol 216: 399–407, 2008
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PCA Analyse von 4532 Mamma-Ca
Sinn et al. (unpublished data)
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Formale Pathogenese und Klassifikation der Vorläufer des Low-Grade-Pathway
LIN 1/ALH
FEA ADH
LIN 2
lg-DCIS
LIN 3
duktalduktal
lobulärlobulär
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Zylinderepithelveränderungen und FEA
CCM CCH
ohneAtypien
ohneAtypien
CCM mit Atypien CCH mit Atypien
mitAtypien
mitAtypien
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Zylinderepithelveränderungen und FEA
CCM CCH
ohneAtypien
ohneAtypien
FEA FEA
mitAtypien
mitAtypien
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Klassifikation der Kolumnarzellveränderungen
Traditionelle Terminologie
und Europ. Guidlines
� Kolumnarzellmetaplasie
� Kolumnarzellhyperplasie
� Kolumnarzellmetaplasie
mit Atypien
� Kolumnarzellhyperplasie
mit Atypien
WHO 2003
� Kolumnarzellmetaplasie
� Kolumnarzellhyperplasie
� Flache Epithelatypie (FEA)
Schnitt, 2003
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FEA
CCH
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Kleinzystische AdenoseCCH/
FEA
Sklerosierende
Adenose
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Konzept der duktalen intraepithelialen Neoplasie (DIN 1-3 n. Tavasoli)
DIN 1a(FEA)
DIN 1b(ADH)
DIN 1c(DCIS G1)
DIN 1DIN 1
DIN 2 und 3DIN 2 und 3
DIN 2(DCIS G2)
DIN 3(DCIS G3)
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Konzept der duktalen intraepithelialen Neoplasie (DIN 1-3 n. Tavasoli)
� DIN 1a Flache epitheliale Atypie
� DIN 1b Atypische duktale Hyperplasie (ADH)
� DIN 1c Duktales Carcinoma in situ, Grad 1
(cribriform / mikropapillär)
� DIN 2 DCIS, Grad 2 (cribriform / mikropapillär
+ Nekrosen oder Atypien)
� DIN 3 DCIS, Grad 3 (gering differenziertes
DCIS +/- Nekrosen)
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Duktale intraepitheliale Neoplasie (DIN)
Nachteile
� Spiegelt das heutige Verständnis der Molekularbiologie nicht wieder
� Nicht anwendbar für seltenere Formen� Vermischt Typing und Grading der intraduktalen Neoplasien� Keine Anwendung in grossen Zentren und Literatur
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Sinn, J Mol Med 2009
Low-Grade-Pathway des Mamma-Ca
Kolumnarzellveränderungen sind das missing link
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Sinn, J Mol Med 2009
Low-Grade-Pathway des Mamma-Ca
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Kategorien intraduktaler Epithelproliferationen
RR
UDH ADH/ALH DCIS
1,5-2
3-5
8-10
Nurses‘ Health Study (n=121.000)
BCDDP (Nashville, n=280.000)
Wellings and Jensen,JNCI 1975, 1978
UDH ADH DCIS Ca
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UDH und ADH: Morphologische ÄhnlichkeitenGenomische Verschiedenheit
Böcker, J Pathol 2001; 195: 415–421.
UDH ADH lg-DCIS
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Kategorien intraduktaler Epithelproliferationen
� Molekularpathologisch kein Kontinuum
� Pathogenese niedrig- und hochmaligner
Läsionen unterschiedlich
� Abgrenzung Hyperplasie / Neoplasie fehlt
� Übergang von UDH in ADH nicht belegt
Wellings and Jensen,JNCI 1975, 1978
UDH ADH DCIS Ca
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Präkanzeröse Veränderungen der Mamma:Ein morphologisches Kontinuum?
Atypische Hyperplasie DCISInvasivesKarzinom
Einfache Hyperplasie
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FEAInv. tubuläres
KarzinomCCC
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Ähnliche genetische Veränderungen von niedrig malignen Vorläufen und G1-Karzinomen
� FEA
� LN
� ADH
� lg-DCIS
� Tubular Ca
Low grade precursor lesions -> low grade invasive ca.
High grade precursor lesions -> high grade invasive ca.
11q21-2316q23
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Klonale Verwandschaft des invasiven tubulären Karzinoms mit FEA und ADH
� Klonalitätsanalyse invasiver
tubulärer Karzinome und deren
Vorläufer mittels mitochondrialer
DNA
� Die Hälfte der invasiven Ca. sind
klonal verwand mit niedrig
malignen Vorläuferläasionen� CCL/FEA: 5/11 (45%)� ADH/DCIS: 3/6 (50%)
Aulmann et al.: Am J Surg Pathol, 2009
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Verallgemeinerung des Konzeptes:HELU (Hyperplastic enlarged lobular units) (HELU):
� Histologische Charakteristika� Stark vergrößerte und distendierte Läppchen� Multifokale, bilaterale Läsionen� Zylinderepithelialveränderungen (ELUCA)� Häufig assoziiert mit Mikroverkalkungen� Übergänge in FEA, ADH, LN möglich
� Molekulare Characteristika� Stark erhöhte Expression des nukleären
ER-α Rezeptors� Signifikane erhöhte Proliferation� Signifikant erniedrigter EGF
� Mechanismen der ERα - Überexpression unbekannt
Lee, Br Cancer Res 2005
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Implikationen für die Interpreatation benigner Mammabefunde
� Der allgemeine Begriff „proliferierende Mastopathie“ beinhaltet Läsionen mit prämalignem Potential und sollte vermieden werden
� Die Bedeutung von Zylinderepithelmetaplasien, die häufig mit Mikroverkalkungen assoziiert sind muss neu bewertet werden
� Strategien wie mit neoplastischen Veränderungen niedriger Malignität umgegangen (LIN, FEA, ADH, HELU/ELUCA) werden soll, müssen entwickelt werden
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Der Ausgangspunkt des DCIS, high grade, ist nicht bekannt
Sneige, Adv Anat Pathol, 2002
■ Biomarker
vandeVijver, ONCOMINE data
G1 G2 G3
■ Genexpression
■ Keine nachweisbare Assoziation mit der proliferierendenMastopathie
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Identification of a basal-like subtype of breast ductal carcinoma in situ
Prevalence of breast cancer
subtypes in DCIS
� Basal like 8%
� Luminal A 61%
� Luminal B 9%
� HER2 +++ / ER- 16%
� Unclassified 6%
EGFR
CK5/6
Livasy et al., Hum Pathol 2007
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Vorläufer des triple-negativen Mamma-Ca
� Weniger als 10% der DCIS
sind triple-negativ
� Morphologie:� G3� Komedotyp� geringe Größe / frühe Invasion
� Zusätzliche Marker:� Ck 5/6� EGFR� p53
EGFR
CK7 CK5/6
CK14 p53
Dabbs et al., Mod. Pathol. 19, 1506–1511, 2006
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BRCA1 Mutationen und basaler Phänotyp
Foulkes et al, JNCI 2003
MedulläresMammakarzinom
BRCA1 Mutation Basal Non-Basal
Nicht vorhanden 45% 55%
Vorhanden 88% 12%
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Molekulare Typen des DCIS
� Die Expressionsanalyse
des DCIS zeigt die
gleichen Differen-
zierungscluster wie das
invasive Karzinom
� Zusätzlich ein
gemischtes Cluster
Allred, Clin Cancer Res 2008
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Progression Low-Grade -> High-Grade Pathway?
Allred, Clin Cancer Res 2008
IBC
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Gene expression profilingof invasive breast cancer
„The time has come to
divide breast cancer into
clinically relevant
molecular subgroups.“
Martine J. Piccart-Gebhart
NEJM 2006
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Saying what we think gives us a
wider conversational range than
saying what we know.
Cullen Hightower, 1923 -