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8/7/2019 Diffrentiation sexuelle - Cours Maeutique P1 2011 - UE11 de l'Universit des Antilles et de la Guyane
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Diffrenciation sexuelle
Dr N Prisant
CCMR
CHRU Pointe Pitre
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Plan du cours
Physiologie
Dterminisme
Bases molculaires et cellulaires Physiopathologie
Aspects pratiques Cas cliniques
vocabulaire
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Dfinitions des sexes
Sexe gntique
Chromosomique ou molculaire
Sexe gonadique
Sexe phnotypique
Sexe civil
Sexe cerbral
Sexe social
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Physiologie
Sexe gntique=chromosomique
46 XY ou 46 XX
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Erreurs miotiques ou mitotiques
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Sexe molculaire
Sexe gnique
Gne sur Y
XY=male
XX=femelle
Observations de pathologies de diff sexuelles
Translocation de fragments de Y sur X(TDF)
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SRY
TDF=SRY
Rgion minimale confrant le phenotype mle
Mutation de SRY chez des femmes 46XY
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SRY
Facteur de dtermination testiculaire Localis sur Y
Chez les mles XX avec translocation dY
Exprim au moment de la diffrentiation des
gonades
Uniquement dans la gonade male
Si mut les XY ont un phenotype femelle
Si ajout XX phenotype mle
Sans SRY la diff sexuelle est dans le mode
fminin
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1991 : dcouverte du gne SRY chez lhomme(Bras court Y) Dterminisme gntique
Dcouvertes de mutations ponctuelles dans le gne SRY chez des femmes
XY Gne SRY
Cascade gntique
Diffrenciation de la gonadebipotentielle en testicules
AMH
Rgression
des canauxde Mller
Testostrone
Dveloppement
des canaux deWolff
Diffrenciation masculine desvoies gnitales et OGESRY = Gne matre du processus
de dtermination sexuelle +++
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46 XY 46 XX
SEXE GONADIQUE
SEXE SOMATIQUE
Gonade primitive
indiffrencie
Testicule Ovaire
SRY
Andrognes +
AMHAndrognes -
Organes gnitaux
externes masculinsOrganes gnitaux
externes fminins
Rgression des canaux
de Muller
Rgression des
canaux de Wolff
SEXE GENETIQUEEn rsum
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Sexe gonadique
Testicule
Ovaire
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Acteurs initiaux
Gonade primitive
Cx de Wolff
Canal excrteur du msnephros
CX de Muller
Sinus urognital
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CSP
Canal
de Mller
Canal de
Wolff
Epithlium
coelomique
Cellulesgerminales
Aorte
Formation des canaux
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1ermois de grossesse
Les cellules germinales migrent vers
gonade indiffrencie WT-1
SF-1
LHX-1
LHX-9
SRY processus actif
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Formation de la gonade indiffrencie ou
bipotentielle
Apparition vers 4me semaine de grossesse crtegnitale (msonphros)
En parallle, colonisation par des cellulesgerminales primordiales extra-gonadiques
provenant de la rgion mdiane.
Crte
gnitale
Mso
nphros
Cloaque
Cellulesgerminales
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2 stades successifs:
- Stade indiffrenci
- Stade de diffrenciation (sexe gntique)
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Canal de Wolff
Crte gnitale
Au cours des 7 premires semaines,
les embryons XX et XY sont identiques
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2eme mois
Diffrentiation en testicule si SRY DMRT1/2
WT1
DAX-1 SOX-9
Si XX en labsence de SRY: Ovaire
WNT4 DAX1
FOXL2
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Rgulation gntique du dveloppement
gonadique
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En rsum
WT-1
Chromosome 11
Rgulateur de transcription de SRY
Expression dans la crte gnitale, rle +++ dans formation
gonade indiffrencie
SF1
Chromosome 9
Diffrenciation crte gnitale et des cellules somatiques de lagonade activation de lexpression de lAMH
SRY (Yp11
) Expression initie par WT-1
SOX-9
Chromosome 17
Exprim dans les crtes gnitales
Contrle lexpression de lAMH et DAX1
Mutation dune seule copie SOX9 : rversion sexuelle
DAX1
Xp21
Antagoniste de SRY , inhibe SF-1
Mais, indispensable la formation du testicule
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Robustesse du mcanisme
Ensemble de gnes communs aux
vertbrs et parfois aux invertbrs
SOX9, SRY, DAX1
DMRT1 aussi chez la drosophile
Grande variation dans les processus
biologiques fins selon les espces
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3me et 4me mois
Gonade indiffrencie
Ovaire
Fminisation passive des OGE et OGI
Involution des cx de Wolf
Diff des cx de Muller en trompe utrus et 1/3 sup
du vagin
Testicule AMH: Rgression des cx de Muller
Testostrone: cx de Wolf
VS, pididyme et cx dfrents
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Diffrenciation en testicule
Diffrenciation des cellules de Sertoli = 1ervnement
de lorganogense testiculaire
Dterminisme gntique: chromosome Y
Dbut de 7me semaine.
Prolifration cellulaire importante, vers intrieur.
Cellules coelomiques---> Cellules de Sertoli.
CSP---> cordons sminifres = Sertoli + cellules germinales
(spermatogonies)+ cellules msonphrotiques.
Nb de cellules germinales proportionnel au Nb de cellules de Sertoli
Tissu interstitiel: cellules de Leydig, conjonctif.
Rete testis . 16 sem: connection rete testis-cnes effrents
Jusqu la pubert, les cordons sminifres sont pleins.
Cellules germinales : divisions mitotiques, mais nentrent pas enmiose
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Cl deMller Cl de
Wolff
Tubulemsonphrotique
Rete testis
Albugine
Cordons
test.
Cnes
efferents Cl deMller
Cl de Wolff
(dfrent)
Albugine
Cordons
test.
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Diffrenciation en ovaire
8me semaine
Prolifration superficielle CS corticaux.
Fragmentation des CS corticaux en amas: formation des futurs
follicules primordiaux (ovogonies +C. folliculaires).
9me semaine: ovogonies: mitoses ++ et dbut de mose. 16 semaines: jonctions spcifiques cellules folliculaires-cellules
germinales.
M2-M5: prolifration et dgnrescence.
Rle de labsence de SRY
Rle aussi de signaux intra-ovariens empchant la diffrenciation entesticule
Ex: WNT-4 = gne anti-testiculaire
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Cl de
Mller Cl de
Wolff
Tubule msonphrotique
(en voie de dgnrescence)
CSP (en voie de
dgnrescence)
Ep. coelomique
Cordons sexuels
corticaux
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Conduits gnitaux
Stade indiffrenci
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testicule
prostate
vessie
Canalde Wolff
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Dveloppement fminin
Canal de Wolff:dgnrescence.
Canal de Mller:
Partie craniale: reste ouverte
dans cavit coelomique:
pavillon de la trompe
Partie moyenne: trompe
partie caudale (fusionne):
utrus + partie suprieurevagin. (le reste du vagin
provient d une prolifration
du SUG en regard du
tubercule mllerien)
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MembranecloacaleAllantode
Cloaque
Septum
uro-rectal
rectum
Stade indiffrenci: S4: cloaque: allantode et
intestin primitifpostrieur.
S4-S6: cloisonnement ducloaque: rectum et SUG
membrane ano-rectale eturo-gnitale
S7: disparition de la mburo-gnitale.
S5: Plis cloacaux---> Plisurognitaux, tuberculegnital.
S6: bourrelets gnitaux.
Sinus urognital et organes gnitaux externes
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Sexe phenotypique
OGI
Cx de Muller et de Wolf
OGE
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Organes gnitaux externes(A) 4me semaine
(B), (C): Fin 7me semaine
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Tubercule
gnital
Membrane
uro-gnitale
Membraneanale
Ebauche des OGE bipotentielle
Stade indiffrenci jusqu la semaine 11
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Rgion uro-gnital
Canal ano-rectal
Membrane
uro-gnitale
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Dveloppement masculin
Allongement du tuberculegnital pnis, gouttireurtrale.
Fin M3: fermeture de lagouttire urtrale.
Runion des bourreletsgnitaux scrotum
S11: dveloppement de laprostate: paroi du SUG.
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Diapositive N 21
Schmas de lvolution du sinus
urognital dans le sexe masculin
F d
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Formation des organes gnitaux externesmasculins
M d l
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Migration des testiculesDpend de laction des andrognes
Migration des testicules:Gubernaculum testisProcessus vaginal, canalinguinalFin M3: testicules l orifice interne ducanal inguinal.M7-naissance:migration dans le canal
scrotum.Aprs naissance:fermeture duprocessus vaginal.
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Dveloppement fminin au cours du 3me mois
Formation du vagin:plaque vaginale puiscanalisation.
Tubercule gnitalclitoris.
Plis gnitaux: pas defusion petites lvres
Bourrelets gnitaux:
pas de fusiongrandes lvres.
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La diffrenciation sexuelle secondaire (sexe
phnotypique) dpend de facteurs hormonaux
1947 , Hypothse dAlfred JostSexe fminin = sexe passif
La castration dun embryon de sexe chromosomique XY induit ledveloppement du phnotype fminin
Lapin avant diffrenciation sexuelleCastration phnotype fminin , quel que soit le type de gonade retire
Si ovaire, ajout dun implant de testostronedveloppement des canaux de Wolff dans le sens masculin
Si ovaire, greffe de tissu testiculairedveloppement des canaux de Wolff dans le sens masculinRgression des Canaux de Muller
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Lhistoire de la dcouverte des gnes
responsables commence avec lAMH
AMH = Facteurde Jost
Overexpression
(Behringeretal, 1990)
Inactivation
(Behringeretal, 1994)
Souris XX
Pas duterus
No oviducts
XY mice
Underdevelopment
oftestes,epididymes
XY mice
Analogous to PMDS
Rgulation hormonale de la diffrenciation
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Rgulation hormonale de la diffrenciationgnitale du tractus male
TESTOSTERONE HORMONEANTI MULLERIENNE
Cellule de Leydig
Maintien du
Canal de Wolff
DIHYDROTESTOSTERONE
5 alpha rductase
Rgression des
Canaux deMller
Cellule de Sertoli
Virilisation du sinus uro-gnital
et des organes gnitauxexternes
Epididyme
Dfrent
Vsicule
sminale
Prostate
Scrotum
Pnis
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DHT
Virilisation des organes gnitaux
Urthre
Prostate
Pnis Scrotum
Prsence obligatoire
de la 5 rductase
de rcepteurs fonctionnels sur les tissus cibles
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Facteurs hormonaux de la diffrenciation sexuelle
(1) Axe gonadotrope
Axe gonadotropefonctionnel pendant la vieembryonnaire et en
nonatal
Stop pendant lenfance =silence pripubertaire
Pubert = 2me
activationde laxe gonadotrope
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3 pics de scrtion des andrognes
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Synthse de testostrone
par les cellules de Leydigsous la dpendance de laLH hypophysaire.
Action de la FSH sur les
cellules de Sertoli synthse ABP et inhibine.
La testostrone et
l'inhibine exercent unrtro-couplage ngatifsur l'axe hypothalamo-hypophysaire.
ff
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Facteurs hormonaux de la diffrenciation sexuelle
(2) La testostrone
Hormone cl de la masculinisation du tractusgnital
Synthse par les cellules de Leydig (6me
sem) partir dun prcurseur: le cholestrol
Synthse dpendant de la LH hypophysaire
Scrtion maximale au 2me trimestre
Agit sur: Canaux de WolffSinus uro-gnital
Tubercule gnital
Cellule de Leydig synthse aromatasejusqu # 35 SA
Testostrone aromatise en oestrognesdans la cellule de Leydig modulationdiffrenciation testicule ftal et actionsur ligne germinale
Strodogense testiculaire
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LH
Nb de Rcepteurs auxLDL disponibilit encholestrol
Protine STARfavorise le passage ducholestrol ds lamitochondrie
hyperlasie ethypertrophie Cellules deLeydig
Strodogense testiculaire
Rle de la LH
La diffrenciation et la strodogense testiculaire
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La diffrenciation et la strodogense testiculaire
ncessitent lexpression du rcepteur LH/hCG sur la
membranes de cellules de Leydig.
Lhypophyse foetale dbut de scrtion de la LH aprs12 SA
1eret 2me trimestre : rle +++ de lhCG produite par leplacenta
3me
trimestre: production testiculaire dandrognesrgule par la LH ftale croissance du pnis,descente des testicules
Labsence de gonadotrophines hypophysaires ne
saccompagne pas danomalies de la diffrenciationsexuelle
Mais, en cas de micropnis + cryptorchidie rechercherhypogonadisme hypogonadotrope congnital
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La testostrone, liposoluble,
est prise en charge par uneprotine de liaison (BP ou
binding protein) pour son
transport sanguin et sera
vhicule vers les organescibles dans l'ensemble de
l'organisme ( gauche).
Elle diffuse galement
localement travers la lamebasale directement dans les
tubes sminifres ( droite).
Sertoli ABP = grande affinitpour la testostrone et ladihydrotestostrone. Scrtedans la lumire des tubes
sminifres, elle permetl'obtention de concentrationsintratesticulaires levesd'andrognes. L'ABP est libresous l'influence de la FSH et de latestostrone.
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M d d ti d d d l ti ibl
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Mode daction des andrognes dans les tissus cibles
Testostrone / Dihydrotestostrone
Testostrone
(T)
T DHT DHT-R
R
T-R T-R
DHT-R
5ER
Transcription
Gnes cibles
DiffrenciationV.G.I.
O.G.E
Affinit DHT 10 fois > Affinit testostroneAmplification du signal dans tissus contenant 5E
rductase
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Mode daction des andrognes dans les tissus cibles
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5E rductase de type II
Mode d action des andrognes dans les tissus cibles
Testostrone / Dihydrotestostrone
TESTOSTERONE DHT
Canaux de Wolff Sinus UrognitalTubercule gnital
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Rgions du systme gnital chez l'homme dont la
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Rgions du systme gnital chez l homme dont la
diffrenciation dpend de la testostrone (en rouge) ou
de la dihydrotestostrone (en bleu).
www.embryology.ch/francais/ugenital/plan modgenital.html
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- Cod par un gne du bras court du chromosome X- Famille des rcepteurs nuclaires, avec 3 domaines
fonctionnels
Liaison lADN sous forme de dimres
Squence cible ARE (Androgen Responsive Element)
Dans les promoteurs des gnes androgno-rguls
RA: facteur de transcription
COOHLiaison hormone
NH2Liaison ADN2 Zn
Rgulation expressiongnesAndrohno-rguls
Rcepteur aux andrognes
L d
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Enzyme de la bicouche lipidique
2 isoformes:
Type 1(chromosome 5):
Exprime dans foie et peau non gnitale (DHTcirculante)
Type 2 (gne SRD5A2, chromosome 2):
Exprime dans OGE
Embryon : production de testostrone minime. Laconversion en DHT est cruciale pour le
dveloppement sexuel.
La 5E rductase
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(2) Hormone anti-Mllerienne
Glycoprotine de 560 acides amins membre de lafamille des TGF-F
Gne unique (19p)
Scrtion (7me sem) dans les cordons sminifres par
les Cellules de Sertoli Lors de la pubert, baisse du taux d'AMH en raison del'inhibition exerce sur l'expression du gne de l'AMHpar la testostrone, dont le taux augmente fortement.
Hommes utrus ou syndrome de persistance des
canaux de Mller (PMDS) : maintien des canaux deMller chez des hommes prsentant des organesgnitaux internes et externes normauxanomaliestructurelle ou un dficit de l'AMH ou de son rcepteur
Rgulation gne AMH: SF1, WT1, Sox9, SRY
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Physiopathologie
Anomalies chaque tape
Rares
Gnratrices de stress
Urgence
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Gnes non spcifiques
Smith-Lemli-Opitz
VACTERL
CHARGE Wili-Prader
G syndrome
Wolff Hischorn
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Sexe chromosomique
Erreurs de miose
45X
47 XXY
48 XXXY Dysgnsie gonadiques
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Sexe gonadique
Gne SRY
autre gne de diffrenciation
testiculaire
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Sexe phnotypique
Insuffisance de virilisation
Excs de virilisation
Hyper andrognie maternelle
E l li i
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Exemple clinique
Excs de virilisation
Anomalie de la stroidognse par dficit
enzymatique
Stroidognse surrnalienne
Le plus souvent dficit en 21 hydroxylase
(90%)
Avec hyperplasie congnitale des surrnales
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Dficit en 21 Hydroxylase
CYP21 sur le chromosome 6
Autosomique rcessif
1/1
4000 naissances 1/120 htrozygote
Plusieurs phenotypes
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Dficit en mineralocorticoides
Deficit en glucocorticoides
Augmentation de la production de Pg et dela Testosterone
HYPERANDROGENIE
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Virilisation des OGE chez le ftus
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Virilisation des OGE chez le ftus
feminin
Stade de Prader
I V
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Anomalie des tissus cibles
Insensibilit aux andrognes
Anomalies des gnes des rcepteurs aux
andrognes
NON VIRILISATION des OGE
Due une mutation ponctuelle du gne (250)
1/100 000 naissances de garon
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Diffrents phnotypes
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Forme complte
Phnotype fminin
46XY
Scrtion dAMH et de testosterone Rgression des OGI fminins
Pubert
Dvpt mammaire Absence de pilosit
Amnorrhe primaire
Insensibilit partielle aux
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Insensibilit partielle aux
andrognes
Anomalie de diff sexuelle variable Micropnis/Hypospade
46XY
AMH et Testosterone
Rgression des OGI feminins
Persistance de OGI masculins
Pubert Testicules
OGE Pilosit
DG MOLECULAIRE
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Hypospadias
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Attention au vocabulaire