differenze di genere nello scompenso cardiaco dr franco fea xx congresso nazionale ance sirmione,...
TRANSCRIPT
“DIFFERENZE DI GENERE NELLO SCOMPENSO CARDIACO”
Dr Franco Fea
XX Congresso Nazionale ANCE
Sirmione, 7-10 Ottobre 2010 - Centro Congressi
Sirmione
LA PREVALENZA DELLO SCOMPENSO CARDIACO RADDOPPIERA’ IN 30 ANNI
( L’EPIDEMIA DEL XXI SECOLO ? )
Prevalenza dello SC nell’Europa Occidentale (milioni)
5.3
10.6
0
2
4
6
8
10
12
2000 2010 2020 2030
New Medicine Reports 1997 ; 1999 Heart and Stroke Statistical Update, AHA
I MOTIVI, LE COLPE
L’INVECCHIAMENTO DELLA POPOLAZIONE
LA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA A EVENTI ACUTI LA MINOR MORTALITA’ PER LE
ALTRE CAUSE CV LA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA
A PATOLOGIE CRONICHE NON CARDIACHE
LA MAGGIOR FREQUENZA DELLA DIAGNOSI
LE FORME DI SCOMPENSO NON DOVUTE A DISFUNZIONE SISTOLICA DEL VSx
I DIVERSI CRITERI DIAGNO-STICI
SU QUALI PARAMETRI CONFRONTARE DONNA E UOMO NELL’AMBITO DELLO SCOMPENSO
CARDIACO ?
MORTALITA’
SINTOMIQUALITA’ DI
VITA CAPACITA’FUNZIONALE
DEPRESSIONE
RICOVERI
BENEFICI
DELLETERAPIE
EZIOLOGIA
BENEFICI DELLE
PROCEDURE
TIPOLOGIADISFUNZIONE
VENTRICOLARE
UTILIZZO TERAPIE
RACCOMANDAT
E
UTILIZZO PROCEDURE
RACCOMANDATE
EPIDEMIOLOGIA REMODELLING
SEVERITA’DISFUNZIONE
VENTRICOLARE
Levy D et al N Engl J Med. 2002 31;347(18):1397-402
TREND A LUNGO TERMINE NELL’ INCIDENZA DI SCOMPENSO CARDIACO
FATTORI DI RISCHIO PER SCOMPENSO CARDIACO
20
40
60
0I.A.
Rischio attribuibile alla populazione (%)
I.M. AnginaValvulopatie IVS Diabete
Hazard ratio U 2.1 6.3 1.4 2.5 2.2 1.8
D 3.3 6.0 1.7 2.1 2.8 3.7
Uomini Donne
Levy et al. JAMA. 1996;275:1557-62.
Framingham Heart Study
EUROHEART FAILURE SURVEYEUROHEART FAILURE SURVEY Lenzen MJ. Eur Heart J 2004; 25: 1214Lenzen MJ. Eur Heart J 2004; 25: 1214 Caratteristiche e storia clinica dei
pz con funzione sistolica VSx preservata (PLVF) e disfunzione
sistolica VSx (LVSD)(n pz = 11.327)
Caratteristiche e storia clinica
PLVF (n=3148)
LVSD (n=3658)
P
Età (m, ds) 71±12 67±13 < 0.001
Donne (%) 1739 (55) 1065 (29) < 0.001
Ipertensione (%) 1845 (59) 1829 (50) < 0.001
Diabete mellito (%) 816 (26) 1016 (28) 0.09
CAD (%) 1851 (59) 2508 (69) < 0.001
Pregressa rivascolarizzazione (%)
377 (12) 674 (18) < 0.001
IRC (%) 155 (5) 220 (6) 0.05 0.05
Pregresso stroke (%) 492 (16) 501 (14) 0.02
FA cronica (%) 795 (25) 827 (23) 0.01
LVEF 56±9.8 33±10.9 < 0.001< 0.001
1. Galvao et al. J Card Fail 2006;12:100-72. Friedman. Heart Lung 2003;32:320-73. Frazier et al. JACC 2007;49:1450-8
SINTOMI ADHERE: Non differenze clinicamente significative
nella severità dei sintomi di SC (edema, dispnea, affaticabilità, rantoli) (1)
138 adulti anziani (69 M/69 F): sintomi relati allo SC simili come quantità & tipologia (2)
Dati cumulativi di 5 trial nella disfunzione VS sistolica: donne con sintomi più severi (3)
Riegel et al: 640 soggetti (320 uomini/320 donne); analisi secondaria Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire in basale e dopo 3 mesi ; QOL simile in uomini e donne se stato funzionale, età, FE e stato coniugale sovrapponibili
A-HeFT: donne in basale con score indicativi di QOL peggiore; miglioramento simile agli uomini col trattamento
Riegel et al. J Cardiac Fail 2003;9:42-8
QUALITA’ DELLA VITA
2) Elmariah et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2237-423) Chin et al. Med Care 1998;36:1033-46
CAPACITA’ FUNZIONALE
UUomini & donne con ridotta capacità funzionale, ma compromissione > nelle donne (1)
Donne con > compromissione della capacità funzionale
dopo un episodio di scompenso cardiaco (2)
HF-ACTION trial (2331 pz, 28% donne) :
Riscontri : VO2 di picco e 6 MWT significativamente < nelle donne; ; VO2 di picco < che negli uomini con FEVS e classe funzionale simili
Piňa IL et al. Am Heart J 2009;158:S16-23
1 Friedman. Heart Lung 2003;32:320-7
2 Gottlieb et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1542-9
3 Lesman-Leegte et al. J Cardiac Fail 2009;15:17-23
DEPRESSIONE 138 adulti anziani (69 M/69 F) con SC:
tassi sovrapponibili di depressione (1) 155 pz con SC: > propensione delle donne
alla depressione (64% vs 44%) (2) 781 pz con SC in Europa: depressione nel
45% delle donne e nel 36% degli uomini (3)
NON DIFFERENZE
Mullens et al
A-HeFT
EPOCH
Medicare databases (Cooperative Cardiovascular
Project and the National Heart Failure Project)
DIFFERENZE
ADHERE: > donne ricoverate per SC acuto
OPTIMIZE HF: degenza
> nelle donne
AHA (ricoveri 2006) : Uomini 523,000 Donne 583,000
OSPEDALIZZAZIONI
ACEI: Poche donne nei trial di riferimento - Metanalisi: trend verso un > sopravvivenza - I benefici nelle donne restano incerti
ARB: Candesartan (CHARM): < morte CV e durata ospedalizza-zioni per SC - Valsartan (Val-HEFT): < durata della ospedalizza-zioni per SC e I° evento morboso
β-bloccanti: All’analisi post-hoc benefici dei 3 β-bloccanti approvati per lo SC nelle donne (quando associati agli ACEI)
Antagonisti dell’aldosterone : Analisi post-hoc in sottogruppi documentano < della mortalità nelle donne
Isosorbide dinitrato/Idralazina: Non dati pubblicati sul loro utilizzo in alternativa ad ACEI/ARB nelle donne - A-HeFT : benefici sulla sopravvivenza se associati ad ACEI/ARB & β-B
Digossina: > mortalità nelle donne (DIG trial), relato ai livelli del farmaco - Livelli di 0.5-0.9 ng/ml considerati sicuri per uomini e donne
BENEFICI DELLE TERAPIE PER LO SC
Hsich & Pina. JACC 2009;54:494
BENEFICI DELLE PROCEDURE PER LO SC
CRT : benefici nelle donne per mortalità totale e durata degenza ospedaliera
ICD : limitate analisi post-hoc per le donne non dimostrano in maniera chiara un beneficio sulla mortalità
- SCD-HeFT: beneficio non chiaro (non ponderato per sesso ) - MADIT II: trend non significativo per una < della mortalità nelle
donne , ma l’analisi è limitata dal numero troppo basso di donne - Meta-analisi: 934 donne in 5 trial; non differenze nella mortalità
per tutte le cause nelle donne con ICD vs terapia medica VAD : donne poco rappresentate negli studi-sopravvivenza
correlata meglio con la severità dello SC prima dell’impianto che non col sesso
Trapianti : nel 2007, donne donatrici del 28% dei cuori e riceventi il 26% dei trapianti - Dati complessivi di sopravvivenza 1997-2004 (UNOS) : leggermente < per le donne
Hsich & Pina.JACC 2009;54:494;Ghanbari et al. Arch Int Med 2009;169(16):1500-6
OPTIMIZE-HF: ACEI, ARB e β-bloccanti simili come utilizzo Mullens et al, SC acuto: non differenze nella terapia medica Medicare databases (Cooperative Cardiovascular Project and the
National Heart Failure Project): differenze di genere nel trattamento piccole ed in molti casi insignificanti (pz >65 anni) (1)
ADHERE: lieve sottoutilizzo dei β-bloccanti nelle donne con SC sistolico1 ) Gold & Krumholz. Cardiol Rev 2006;14:180-6
UTILIZZO DELLE TERAPIE RACCOMANDATE (1)
Tavazzi L et al, Eur Heart J 2006
EURO HEART SURVEY ON HEART
FAILURE
TERAPIE CONCOMITANTI (%)
BetabloccantiACE-inibitori
DiureticiDigitale
ASASpironolattone
AmiodaroneFarmaci ipolipemizzanti
5746644457161144
5231694052178
36
<0.001<0.001<0.0010.003
<0.0010.35
0.001<0.001
Uomini Donne p
O’Meara et al. Circ 2007
UTILIZZO DELLE TERAPIE RACCOMANDATE (2) Studio CHARM: 7599 pz con SC (2400
donne)
UTILIZZO DELLE PROCEDURE Ricorso alla CRT non significativa-
mente differente tra pz maschi e femmine
Ricorso all’ICD significativamente minore nelle femmine
Fonarow GC et al. Improving the use of evidence-based heart failure therapies in the outpatient setting: the IMPROVE HF performance improvement registry. Am Heart J 2007;154:12-38.
CRT ICD
maschi femmine
P < 0.001
P= 0.951
38.8 38.5
54.8
43.5
Pazienti(%)
60
40
20
BEST: CAD e FEVS predittori di sopravvivenza; sopravvivenza > nelle donne con SC non ischemico
CIBIS II: sesso femminile predittore significativo di > sopravvivenza a lungo-termine
MERIT-HF: donne con rischio di morte del 37% < agli uomini, dopo aggiustamento per variabili basali ed eziologia
1980-1999 Olmstead County (1) and Framingham (2) : mortalità a 5 anni aggiustata per l’età
migliorata sia per gli uomini che per le donne – donne con sopravvivenza > agli uomini Framingham, età 65-74 anni: il 59% degli uomini ed il 45% delle donne con diagnosi di SC
moriranno in 5 anni Analisi comulativa (PRAISE, PRAISE-2, MERIT-HF, VEST, PROMISE) di 2851 donne con IC sistolica
cronica (3) : donne con > sopravvivenza sia nella cardiopatia ischemica che non-ischemica (uomini & donne con FEVS simile)
SC acuto: - ADHERE registry: non differenze nella mortalità intra-ospedaliera - Mullens et al: non differenze nella mortalità per tutte le cause; una analisi di sottogruppi mostrava
una > sopravvivenza per le donne con eziologia non-ischemica (4)
1. Roger et al. JAMA 2004;292:344-50. 3. Frazier et al. JACC 2007;49:1450-82. Levy et al. NEFM 2002;347:1397-402 4. Mullens et al. Am J Cardiol 2008;102:454-8
MORTALITA’
Levy D et al N Engl J Med. 2002 31;347(18):1397-402
30-DAYS 1-YEAR 5-YEARS
M M MF F F
MORTALITA’ DOPO L’ESORDIO DELLO SC IN UOMINI E DONNE DI ETA’ 65-74 ANNI
INSUFFICIENZA CARDIACA NELLE DONNE VS UOMINI: SINTESI RISPOSTE AI QUESITI
SOPRAVVIVENZA>
SINTOMI=/>
QUALITA’ DELLA VITA
=/<
CAPACITA’FUNZIONAL
E0/<
TENDENZA ALLA DEPRESSIONE
>
DURATARICOVERi
=/>
ACEI BENEFICIO
<
IPERTENSIONE >CAD <
BENEFICIO ICD
INCERTO
DISFUNZIONEDIASTOLICA
VS >
UTILIZZO TERAPIE
RACCOMANDATE
=/ <
INCIDENZAPREVALENZA
<
REMODELLINGIPERTROFICO
>
SEVERITA’DISFUNZIONE VS
SIST <DIAST >
Perche’ ??
UTILIZZO PROCEDURE
RACCOMANDATE< ICD
EtàIschemiaStress ossidativo Sovraccarico di pressioneSovraccarico di volume
Danno
Favorevole
Sfavorevole
Variazioni di:-spessore parietale-volumi endocavitari-contrattilità
Ipertrofia Concentrica FE% preservata
Ipertrofia EccentricaFE% ridotta
Biondi-Zoccai GGL et al. Ital Heart J 2004
Scompenso Cardiaco Scompenso Cardiaco SistolicoSistolico
Remodelling
IPOTESI DELLA DIVERSITA’ NEL REMODELLING IPOTESI DELLA DIVERSITA’ NEL REMODELLING CORRELATA AL SESSOCORRELATA AL SESSO
CONDIZIONI STUDIATE :
TIPOLOGIA STUDI :
clinici osservazionali sull’uomo post-
mortem su animali
Invecchiamento Sovraccarico di pressione Sovraccarico di volume Infarto miocardico Scompenso cardiaco
QUALI SONO LE DIFFERENZE CORRELATE QUALI SONO LE DIFFERENZE CORRELATE AL SESSOAL SESSO NEL REMODELLING CARDIACO ? NEL REMODELLING CARDIACO ?
REMODELLING
• definito come una serie di modificazioni molecolari e cellu-lari successive a danno miocardico (ad es. ischemia, sovrac- carico di pressione, infezioni, etc,)• un processo che coinvolge sia il miocardio affetto che quello non affetto dalla patologia• che porta a variazioni emodinamiche inizialmente favorevoli (ad es. recupero di uno stroke volume adeguato ) ma che tende a portare ad evoluzioni sfavorevoli per le dimensioni, la geometria e la funzione cardiaca
Miociti (x109)
VD
VS
Olivetti et al. J Am Coll Cardiol 1995
53 donne53 uomini
0 15 25 35 45 55 65 75 85 95
10
8
6
4
2
0
0 15 25 35 45 55 65 75 85 95
3
2
1
0
0 15 25 35 45 55 65 75 85 95
10
8
6
4
2
0
0 15 25 35 45 55 65 75 85 95
3
2
1
0
DIFFERENZE DIDIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING: GENERE NEl REMODELLING: IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (ALLO STUDIO ALLO STUDIO
AUTOPTICO) AUTOPTICO)
Età Età
Mallat et al. J Gerontol A Biol Sci 2001
Uomini vs donne P<0.01
Non correlazione con l’età
41 soggetti selezionati all’autopsia (19 donne)Causa di morte non-cardiaca
uomini donne
Indic
e d
i apopto
si (%
)
0.050
0.040
0.030
0.020
0.010
0
DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING : IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (2)
Zhang et al. J Mol Cell Cardiol 2007
P<0.01P<0.01
In una coorte di scimmie (Macaca fascicularis)
% Apoptosi
DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING:IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (3)(3)
DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING:IMPATTO
DELL’INVECCHIAMENTO (4)(4) Perdita di miociti (apoptosi)
> negli uomini rispetto alle
donne
associata, almeno in parte,
con l’invecchiamento
CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (1)
Kostkiewics et al. Int J Cardiol 1999
195 pz con stenosi aortica severa 195 pz con stenosi aortica severa studiati con ecocardiografiastudiati con ecocardiografia
in confronto agli uomini, le donne avevano:in confronto agli uomini, le donne avevano: gradiente transvalvolare ed area gradiente transvalvolare ed area valvolare
= dimensioni telediastolica e telesistolica dimensioni telediastolica e telesistolica
<< accorciamento frazionale e FEVSaccorciamento frazionale e FEVS >> spessore parietale relativo VS spessore parietale relativo VS >>
Pfeffer JM et al. Am J Physiol HCP 1982
CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (2)
Topi spontaneamente ipertesi (SHR)
SHR sono topi con IA geneticamente determinata
I SHR maschi e femmine hanno valori di PAS simili
In confronto ai maschi SHR, le femmine SHR hanno:
- frazione di eiezione ed indice cardiaco > - volumi telediastolico e telesistolico <
Le femmine SHR (6-18 mesi) hanno dimensioni e funzione cardiaci assolutamente normali
Weinberg et al. J Am Coll Cardiol 1999
Bendaggio dell’aorta ascendente nei ratti
(cuori isolati)Valutazione della riserva contrattile VS nel cuore isolato(LVDevP in risposta a Ca++* )
Le femmine di controllo sviluppavano pressioni (forza contrattile) > maschi di controllo
Le femmine con IVS avevano una riserva contrattile preservata, mentre i maschi con IVS avevano una riserva contrattile depressa
MALESMALES
FEMALESFEMALES
CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (3)
* LV DevP/g) = left ventricular (LV) developed pressure per gram LV
femminedi controllo
maschi di controllo
femminecon LVH
maschi conLVH
CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (4)
Perciò, in risposta al sovraccarico di pressione :
il sesso femminile appare associato con una funzione preservata
mentre il sesso maschile non lo è
Rohde et al. Am J Card Fail 1997
33 pz con rigurgito aortico severo isolato (9 donne)
Nonostante un grado simile di rigurgito aortico, le donne avevano:
-un VTDi < (98 ml/m2 vs 127 ml/m2, P<0.05)
-un VTSi < (46 ml/m2 vs 62 ml/m2, P<0.05)
-FEVS e spessore parietale =
CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (1)
P<0.001P<0.001
Gardner et al. J Card Fail 2002
I maschi avevano una mortalità 10-volte I maschi avevano una mortalità 10-volte > > rispetto alle rispetto alle femmine, nono- stante un incremento femmine, nono- stante un incremento similesimile della portata della portata cardiaca e ciò era associato ad una dilatazione VS cardiaca e ciò era associato ad una dilatazione VS > > nei nei maschi maschi
CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (2)
Topi con sovraccarico di volume secondario a fistola aorto-cavale sottorenale
CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (3)
Perciò,in risposta al sovraccarico di volume,
rispetto ai maschi, le femmine appaiono protette nei confronti di::
dilatazione cardiaca
morte
Biondi-Zoccai, Abbate, et al. Heart 2005
21 soggetti con recente IMA studiati alla autopsia (8 donne – tutte in post-menopausa)
• Apoptosi correlata con la dilatazione VS
• Le donne hanno un tasso di apoptosi significativamente <
CARDIOPATIA ISCHEMICA (1)
uomini donne
Indic
e d
i apopto
si (%
)
30
20
10
0
p=0.003
uomini donne
Indic
e di apopto
si (%
)
p=0.066
Area infartuale Aree remote
Cavasin et al. Life Sci 2004
Remodelling post-IM nel topo
Mortalità nei M 3-volte più elevata nonostante una estensione simile
dell’infarto
Mort
ality
(%
)
Accorciamento frazionale (SF) 1.5 volte maggiore nelle F
FEMALEFEMALESS
MALESMALES
CARDIOPATIA ISCHEMICA (2)
FEMALESFEMALES
FEMALESFEMALES
MALEMALESS
MALESMALES
Diametri diastolico e sistolico nei M > rispetto alle F
CARDIOPATIA ISCHEMICA (3)
Perciò, dopo un IMA il sesso femminile sembra associarsi ad
una: minor perdita di miociti funzione sistolica preservata
Guerra et al. Circ Res 1999
27 cuori espiantati da soggetti con SC in stadio terminale (9 donne – tutte in post-
menopausa)
Gli uomini con SC avevano un numero
doppio di cellule apoptotiche vs le donne (P<0.001)
SCOMPENSO CARDIACO (1)
O’Meara et al. Circ O’Meara et al. Circ 2007 – CHARM Study2007 – CHARM Study
7599 pz con SC (2400 donne)
C’erano 44 significative
differenze nelle caratteristiche
basali !!!!
Uomini e Uomini e donne sono donne sono
differenti !!!!differenti !!!!
Le donne tendono ad avere una FEVS > (43% vs 37%, P<0.001) e solo il 9% delle donne ha una FEVS<25% (vs 15% tra gli uomini, P<0.001))
SCOMPENSO CARDIACO (2)
Regitz-Zagrosek et al. Progr Cardiovasc Dis Progr Cardiovasc Dis 20072007
SCOMPENSO CARDIACO (3) SC con FEVS preservata (SCpresFE) Le donne hanno probabilità > di presentare
sintomi congestizi indipendentemente dal valore di FEVS %
Le donne con SCpresFE hanno una compliance VS < agli uomini con caratteristiche cliniche simili ( PTDVS>, VTDVS<, Stroke volume<)
Leri et al. Heart Dis 2000;
IGF-1 ? 1) Nei gatti femmina livelli di IGF-1
significativamente più elevati
2) Minore il livello di IGF-1,maggiore il tasso di fibrosi
3) IGF-1 ed IGF-1R si riducono con l’invecchiamento
Akt ? 1) IGF-1 (come pure l’estradiolo) induce
l’attivazione di Akt che favorisce la sopravvivenza cellulare
Camper-Kirby et al. Circ Res 2001; Sugden and Clerk, Circ Res 2001
Akt
Sopravvivenza cellulare
FISIOPATOLOGIA (1)
Grohe’ et al. J Endocrinol 1998, Cardiovasc Res 2004- Pelzer et al. BioBioResComm 2000- Babiker et al. Circ 2004, Arterioscl Thromb Vasc Biol 2006
PRODUZIONE MIOCARDICA DI ESTROGENI ?
1) L’estradiolo ed il suo recettore alfa sono sintetizzati nei miociti (femmine > maschi)
2) l’espressione di iNOS è influenzata dagli estrogeni secondo modalità basate sul sesso
3) L’estradiolo previene l’apoptosi ed induce FNA nella ipertrofia cardiaca
PTH-rP (PARATHYROID HORMONE-RELATED PROTEIN) ?
1) PTHrP espresso nel cuore (femmine > maschi) dopo ischemia
FISIOPATOLOGIA (2)
NESSO TRA VIE METABOLICHE E SOPRAVVIVENZA?1) Le cellule provenienti da animali femmina esaminati
in vitro mostrano vie di attivazione differenti rispetto alle cellule provenienti da animali maschi
2) I fibroblasti cardiaci derivati da animali femmina sono più resistenti all’ipossia in vitro
Zhao and Eghbali-Webb, Endocrine 2002
In risposta al danno cardiaco, pattern di remodelling più favorevole
nelle donne ( IVS concentrica e funzione sistolica preservata ) Mantenimento della massa miocardica per riduzione dell’apoptosi nelle donne
Differenze sesso-correlate indipendenti dallo stimolo che le innesca
Maggior incremento della stiffness VS nelle donne Differenze indipendenti dalla menopausa di per sè, benchè alcune
variazioni possano essere mediate da estrogeni (prodotti localmente)
Differenze nella risposta cellulare allo stress alla base della sopravvivenza cellulare nelle donne
CONCLUSIONI