dijagnostički pristup i postupanje sa alergijom na ... · konsultant i govornik: biocodex, danone...

Autorsko pravo 2012 ESPGHAN i NASPGHAN. Neovlašceno reprodukovanje ovog članka je zabranjeno.

DOKUMENT O MEDICINSKOM STAVU

Dijagnostički pristup i postupanje sa alergijom na proteine kravljeg mleka kod

novorođenčadi, odojčadi i dece:

Praktične smernice ESPGHAN GI komiteta 1S. Koletzko, 2B. Niggemann, 3A. Arato, 4J.A. Dias, 5R. Heuschkel, 6S. Husby, 7M.L. Mearin,

8A. Papadopoulou, 9F.M. Ruemmele, 10A. Staiano, 11M.G. Schaäppi, i 12Y. Vandenplas

REZIME

Ciljevi: Ove smernice sadrže preporuke za dijagnozu i postupanje kod sumnje na alergiju na

proteine kravljeg mleka (CMPA) u Evropi. One prikazuju praktičan pristup sa dijagnostičkim

algoritmom i zasnivaju se na nedavno objavljenim, smernicama o CMPA zasnovanim na

dokazima. Dijagnoza: Ako na osnovu anamneze i pregleda postoji sumnja na CMPA,

započinje se strogo izbegavanje alergena. U određenim okolnostima (npr. jasna anamneza

neposrednih simptoma, reakcija opasna po život sa pozitivnim testom za CMP–specifičan

IgE), dijagnoza se može postaviti bez provokacije mlekom. U svim drugim okolnostima, da bi

se potvrdila ili isključila dijagnoza CMPA potrebna je kontrolisana oralna provokacija

(otvorena ili slepa) pod medicinskim nadzorom.

Primljeno 23. aprila 2012; prihvaćeno 23. aprila 2012.

Adrese autora: 1Dr von Haunersches Kinderspital, Ludwig-Maximilians-University, Munich, 2Pediatric

Allergology and Pneumology, German Red Cross Hospital Westend, Berlin, Germany, the 3First Department of

Pediatrics, Semmelweis University, Budapest, Hungary, the 4Department of Pediatrics, Hospital S. Joa˜o, Porto,

Portugal, the 5Department of Pediatric Gastroenterology, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK, the 6Hans

Christian Andersen Children’s Hospital, OUH, Odense, Denmark, the 7Department of Pediatrics, Leiden

University Medical Center, Leiden, The Netherlands, the 8First Department of Pediatrics, Athens Children’s

Hospital, P. & A. Kyriakou, Athens, Greece, the 9Universite´ Paris Descartes, Sorbonne Cite´, Paris, France, the 10Department of Pediatrics, University of Naples „Federico II,“ Naples, Italy, the 11Unit of Pediatric

Gastroenterology, Department of Pediatrics; University Hospitals of Geneva, Switzerland, and the 12UZ Brussel,

Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium.

Adresa za korespondenciju i zahteve za reprinte: Sibylle Koletzko, MD, PhD, Division of Pediatric

Gastroenterology and Hepatology, Dr von Haunersches Kinderspital, Ludwig-Maximilians-University of

Munich, Lindwurmstrasse 4, 80337 Műnchen, Germany (e-mail: sibylle.koletzko @med.uni-muenchen.de).

Autori prijavljuju sledeće konflikte interesa: B.N. je bio gostujući autor kao stručnjak za alergije. S.K.: govornik:

Danone, Nestle Nutrition; konsultant: Danone, Mead Johnson, Nestle Nutrition; podrška za istraživanje: Mead

Johnson, Nestle Nutrition. B.N.: nema. A.P.: govornik: Ferring; grant za istraživanje: Biogaia. A.A.: govornik:

Danone; konsultant: Danone. J.A.D.: govornik: Danone, Mead Johnson, Novalac. R.H.: obrazovni grantovi

Nestle, Mead Johnson, Danone. S.H.: govornik: Mead Johnson, Nestle; grant za istraživanje: Johnson &

Johnson. L.M.: konsultant: Danone; podrška za istraživanje: Schär. F.R.: govornik: Nestle Nutrition, MSD,

Jansson; konsultant: Mead Johnson, Nestle Nutrition. M.S.: nema. A.S.: govornik: Danone, Biogaia; grant za

istraživanje: Johnson & Johnson. Y.V.: govornik: Abbott, AstraZeneca, Biogaia, Mead Johnson Nutritionals;

konsultant i govornik: Biocodex, Danone (Nutricia, SHS), Shire (Movetis), Nestle Nutrition, United

Pharmaceuticals.

Autorsko pravo: # 2012 by European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and

North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition

DOI: 10.1097/MPG.0b013e31825c9482

Lečenje: Kod dojene novorođenčadi i odojčadi, majka treba da započne ishranu strogo bez

CMP. Novorođenčad i odojčad koja se ne doje, a kod kojih je potvrđena CMPA treba da

dobijaju ekstenzivno hidrolizovanu formulu na bazi proteina čija je efikasnost dokazana u

odgovarajućim kliničkim ispitivanjima; formule zasnovane na aminokiselinama su


rezervisane za određene situacije. Formula sa proteinima soje, ako se podnosi, je opcija za

decu i odojčad stariju od 6 meseci. Savetovanje o ishrani i redovno praćenje rasta su obavezni

u svim starosnim grupama kod kojih je potrebno isključiti CMP.

Ponovna procena: Pacijente treba ponovo procenjivati svakih 6 do 12 meseci da bi se

procenilo da li se kod njih razvila tolerancija na CMP. Ovo je postignuto kod >75% dece do

uzrasta 3 godine a kod >90% do 6 godina starosti. Neodgovarajuće ili preterano duge

eliminacije iz ishrane treba izbegavati. Takva ograničenja mogu ometati kvalitet života i

deteta i porodice, dovesti do poremećaja rasta, prouzrokovati nepotrebne troškove

zdravstvene zaštite.

Ključne reči: formula na bazi aminokiselina, alergija na proteine kravljeg mleka, eliminaciona

dijeta, hidrolizovana formula, oralna provokacija, kožni ubodni test, formula na bazi soje

(JPGN 2012;55: 221–229)

Alergija na hranu izaziva sve više zabrinutosti u dečijoj zdravstvenoj zaštiti. Alergija na hranu

se definiše kao štetan uticaj na zdravlje koji proističe iz specifičnog imunog odgovora koji se

javlja i ponavlja nakon izlaganja nekoj hrani (1). Imuna reakcija može biti posredovana

imunoglobulinom (Ig)E, ne-IgE posredovana, ili mešovita. Proteini kravljeg mleka (CMP) su

vodeći uzrok alergija na hranu kod novorođenčadi i odojčadi i male dece do 3 godine starosti

(2,3); međutim, CMP alergija (CMPA) sa manifestacijama samo u gastrointestinalnom traktu

se može dijagnostikovati u svim starosnim grupama (4,5). Gastrointestinalne manifestacije

CMPA su nespecifične. Kod novorođenčadi i odojčadi, anamneza i fizički pregled možda

neće pokazati razliku između gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB) i CMPA. Kod male

grupe starije dece, CMPA se može javiti sa simptomima GERB (5) ali takođe i sa dispepsijom

ili bolom u trbuhu i stoga se lako može pomešati sa funkcionalnim gastrointestinalnim

poremećajima ili intolerancijom laktoze. Stoga, preostaje provokacija da bi se postavila

ispravna dijagnoza i opterećenje pacijenta i porodice svelo na minimum.

Bez odgovarajuće dijagnostičke obrade, uključujući procedure provokacije hranom, postoji

visok rizik da se pretera sa dijagnostikom, a i premalo radi na postavljanju dijagnoze (6) te

tako i da se “previše” a i nedovoljno leči. Tačna dijagnoza omogućava da se oboleloj

novorođenčadi i odojčadi daje odgovarajuća ishrana, čime se podržava normalan rast i razvoj.

Nasuprot tome, ishrana koja nije indikovana ili se nastavi kada je dete možda već razvilo

toleranciju može ometati rast i kvalitet života i deteta i porodice, uz uzrokovanje nepotrebnih

troškova zdravstvene zaštite. Stoga je u najboljem interesu svih da postoje jasne, smernice

zasnovane na dokazima kada se roditelji savetuju o pravilnom načinu lečenja za njihovo dete.

Tokom poslednjih nekoliko godina, objavljen je veći broj nacionalnih i međunarodnih

konsenzus članaka i na dokazima zasnovanih smernica za dijagnozu i lečenje dece sa CMPA

(7– 13). Neki sadrže preporuke za uglavnom postojeću sumnju na IgE-posredovanu CMPA

(9); međutim, u kliničkoj praksi, samo na osnovu anamneze i fizičkog pregleda često nije

moguće napraviti razliku između IgE i ne–IgE-posredovane CMPA. Veći broj studija u

neselekcioniranim grupama pacijenata je pokazao da visok udeo novorođenčadi i odojčadi sa

CMPA, što je dokazano duplo slepom, placebo kontrolisanom provokacijom hranom

(DBPCFC - double blind placebo-controlled food challenge), ima negativne rezultate testa za

CMP-specifičan IgE (6,14); međutim, neka od te dece tokom vremena ipak postaju IgE


pozitivna (15). Pošto se ne–IgE-posredovan CMPA češće javlja kod novorođenčadi i odojčadi

i dece sa gastrointestinalnim manifestacijama, potrebne su dodatne smernice.

Ovaj dokument pruža praktičan pristup postupanju sa decom koja imaju pretežno

gastrointestinalnu simptomatologiju. Poseban naglasak se u ovim situacijama stavlja na

gastrointestinalne manifestacije, na ulogu dijagnostičkih alatai na procedure

eliminacije/provokacije. Zbog nespecifičnih simptoma CMPA sa gastrointestinalnim

manifestacijama potreban je oprez da bi se prepoznali simptomi i znaci. Preporuke i algoritam

su izvedeni iz nedavno objavljene literature i smernica (7,9,10), mada je za većinu izjava i

preporuka kvalitet dokaza nizak, a doprinos stručnog mišljenja značajan (1). Predloženi

algoritam predstavlja pokušaj da se dijagnostički proces pojednostavi i osavremeni.

EPIDEMIOLOGIJA

Podaci o učestalosti CMPA u pedijatrisjkoj populaciji dala je meta analiza koja je bila

sastavni deo EuroPrevall programa (16). Ova analiza je izvestila je o izraženoj heterogenosti

između objavljenih studija bez obzira na tip procene i stratifikaciju uzrasta (3). CMP, zajedno

sa proteinima kokošijih jaja, je ključni okidač alergije na hranu kod novorođenčadi i odojčadi

i male deca (2,3). Roditelji opažaju CMPA kod svoje dece mnogo češće nego što se može

dokazati oralnom provokacijom hranom; međutim, čini se da prava CMPA dostiže pik u prvoj

godini života, sa učestalošću od približno 2% do 3% u populaciji novorođenčadi i odojčadi

(2,3,17). Ta učestalost potom pada na <1% kod dece od 6 godine i starije (18). Neka

novorođenčad i odojčad koje se isključivo doje mogu razviti klinički značajnu CMPA preko

proteina iz mlečnih proizvoda koje prenosi majčino mleko (19).

KLINIČKA SLIKA

CMPA može kod novorođenčadi i odojčadi izazvati raspon različitih simptoma promenljivog

intenziteta. Pomaže da se napravi razlika između „neposrednih“ (ranih) reakcija i „odloženih“

(kasnih) reakcija. Neposredne reakcije se javljaju u roku od nekoliko minuta do 2 sata nakon

unosa alergena i verovatnije je da se radi o IgE posredovanim slučajevima, dok se odložene

reakcije manifestuju do 48 sati ili čak i 1 nedelju nakon unosa. Ova odložena reakcija

posredovana je verovatnije ne–IgE imunim mehanizmima. Kod istog pacijenta se mogu javiti

kombinacije neposrednih i odloženih reakcija na isti alergen. Važno je zapamtiti da

nealergijske reakcije (npr., toksične, farmakološke) mogu oponašati CMPA.

Simptomi i znaci povezani sa CMPA mogu uključivati različite organske sisteme uglavnom

kožu i gastrointestinalni i respiratorni trakt (Tabela 1). Uključenost ≥2 sistema povećava

verovatnoću CMPA, mada je verovatnije da će neki simptomi biti prisutni kod dece sa

pozitivnim testom za CMP-specifičan IgE (npr., angioedem, atopički ekcem); međutim

postoji veliko preklapanje. Isti simptomi se mogu javiti kod CMP IgE-pozitivnih i IgE-

negativnih pacijenata, naročito kod dece sa gastrointestinalnim manifestacijama (npr.,

alergijski proktitis ili proktokolitis) (20).

Klinički simptomi i znaci u digestivnom traktu se mogu javiti usled zapaljenja, dismotiliteta,

ili njihove kombinacije. Znaci CMPA prilično variraju ali najčešće su nespecifični i uključuju

oralne i perioralne otoke; disfagiju i zaglavljivanje hrane (npr., poremećen motilitet

ezofagusa) (21); povraćanje, regurgitaciju, dispepsiju, ranu zasićenost, anoreksiju i odbijanje


hrane (odloženo pražnjenje želuca) (5); i dijareju (sa ili bez malapsorpcije ili gubitka proteina

usled enteropatije), rektalno krvarenje (22), nedostatak napredovanja, stomačne bolove, jake

grčeve (23) i uporan zatvor često sa perianalnim abnormalnostima (24). Kod novorođenčadi i

odojčadi i deca, hronična anemija izazvana nedostatkom gvožđa može biti jedina

manifestacija CMPA (25). Nenapredovanje nije specifičan znak ali može imati ozbiljne

posledice za dete koje raste. Nakon unosa CMP kod senzibilisane dece prijavljeni su retki

slučajevi anafilaktičkog šoka sa smrtnim ishodom (26). Snažne reakcije slične šoku sa

metaboličkom acidozom su karakteristične za „sindrom enterokolitisa izazvan proteinima iz

hrane,“ koji je ne–IgE-posredovana manifestacija (27).

Studije kod neselekcioniranih novorođenčadi i odojčadi sa CMPA pokazuju da približno

polovina njih ima atopijski ekcem, a da kod 25% do 50% postoji izvesna zahvaćenost

gastrointestinalnog trakta (14), dok su druge kliničke manifestacije manje česte (17).

Senzibilizacija na alergene kravljeg mleka preko dojenja se primarno manifestuje kao

pogoršanje atopijskog ekcema i/ili kao alergijski proktokolitis (28). Nema dovoljno podataka

o GERB kao jedinoj manifestaciji CMPA da bi se pouzdano mogla postaviti dijagnoza da se

tu radi o CMPA kod novorođenčadi i odojčadi koje se isključivo doje.

DIJAGNOSTIČKE PROCEDURE

Prvi korak su detaljna medicinska anamneza i fizički pregled. Ako se kod novorođenčadi i

odojčadi ili deteta pojavi bilo koja od karakteristika navedenih u Tabeli 1, a ne može se

objasniti nekim drugim uzrokom, CMPA se može razmotriti kao potencijalna dijagnoza. U

većini slučajeva kada se sumnja na CMPA, dijagnozu treba potvrditi ili isključiti procedurom

eliminacije alergena i provokacije. To se može uraditi kao otvorena, jednostruka ili duplo

slepa provokacija, u zavisnosti od simptoma, anamneze i uzrasta deteta; međutim, postoje

okolnosti pod kojima se procedura provokacije može izostaviti ili zato što je verovatnoća

CMPA izuzetno visoka ili zato što bi procedura provokacije alergenom bila previše rizična

(npr., anamneza anafilakse kod senzibilisanog deteta) (Slika 1).

Određivanje specifičnog IgE i kožni ubodni test (Skin Prick Test-SPT)

Za kliničku praksu, određivanje specifične IgE u uzorku krvi i kožni ubodni alergo test (SPT)

su korisni dijagnostički testovi u bilo kom uzrastu, ali kombinacija ta 2 testa nije potrebna za

dijagnostičku obradu (1). Prisustvo CMP-specifičnog IgE i/ili pozitivnog SPT na kravlje

mleko ukazuje na senzibilizaciju na CMP i na tekući IgE posredovan imunološki proces;

međutim, ti rezultati se moraju tumačiti u kontekstu medicinske anamneze i procedure

provokacije hranom. Komercijalni ekstrakti za testiranje CMPA su manje pouzdani od

kravljeg mleka (29). Kvantifikacija oba ova rezultata testa dopušta predviđanje verovatnoće

dalje reakcije i stoga je korisna za prognostičke svrhe (30). Što je viši titar antitela i prečnik

SPT reakcije, veća je verovatnoća da će postojati reakcija na CMP (31– 33) i da će alergija

biti uporna (30). I pored toga, test oralne provokacije je potreban u većini slučajeva da bi se

potvrdila neželjena reakcija na CMP. Kod dece sa gastrointestinalnim manifestacijama CMPA

postoji veća verovatnoća da imaju negativne rezultate testa na specifičan IgE u poređenju sa

pacijentima sa manifestacijama na koži, ali negativni rezultat testa ne isključuje CMPA

(6,14). Pozitivan test za specifičan IgE u vreme dijagnoze predskazuje duži period

intolerancije u poređenju sa decom kod kojih su testovi negativni (18,34,35).


TABELA 1. Neki simptomi i znaci povezani sa CMPA

Novorođenčad i odojčad

i mala deca Starija deca

Neposredna reakcija

(u roku od minuta do 2

sata posle unosa CMP)

Digestivni Disfagija

Česta regurgitacija

Grčevi, bol u trbuh

Povraćanje

Anoreksija, odbijanje

hrane

Dijareja ± intestinalni

gubitak proteina ili krvi

Zatvor ± perianalni osip

Nedostatak

napredovanja

Okultni gubitak krvi

Anemija usled

nedostatka gvožđa

Disfagija

Zaglavljivanje hrane

Regurgitacija

Dispepsija

Mučnina, povraćanje

Anoreksija, rana

zasićenost

Dijareja ± intestinalni

gubitak proteina ili

krvi

Zatvor

Bolovi u stomaku

Okultni gubitak krvi

Anemija usled

nedostatka gvožđa

Povraćanje

Respiratorni Curenje nosa

Vizing

Hroničan kašalj

(sve nepovezano sa

infekcijama)

Curenje nosa

Vizing

Hroničan kašalj

(sve nepovezano sa

infekcijama)

Vizing ili stridor

Poteškoće s disanjem

Kožni Urtikarija (nepovezana

sa infekcijama,

unosom lekova, ili

drugim uzrocima)

Atopijski ekcem

Angioedem (otok usana

ili očnih kapaka

Urtikarija (nepovezana

sa infekcijama,

unosom lekova, ili

drugim uzrocima)

Atopijski ekcem

Angioedem (otok

usana

ili očnih kapaka

Urtikarija

Angioedem

Opšti Anafilaksa

Simptomi slični šoku sa

jakom metataboličkom

acidozom, povraćanje

i dijareja (FPIES)

Anafilaksa

Anafilaksa

CMPA = alergija na proteine kravljeg mleka; FPIES = sindrom enterokolitisa indukovan proteinima hrane.

Atopijski patch test, ukupni IgE i intradermalni testovi

Mada će kod dece kod koje je CMP-specifičan IgE negativan (36–38) u budućnosti možda

postojati uloga za atopijski patch test, nema saglasnosti o standardizaciji pripreme i primene

antigena. Pored toga, čitanje testa je teško i ostaje subjektivno. Stoga se atopijski patch test u

ovom trenutku ne može preporučiti (1).


Ni određivanje ukupnog IgE, ni odnos specifičnog IgE prema ukupnom IgE ne pružaju

prednost u odnosu na samo specifičan IgE pri dijagnostičkoj obradi CMPA (39).

Intradermalno testiranje ne treba raditi jer kod visoko senzibilisanih osoba postoji rizik

sistemskih alergijskih reakcija (1).

Specifična IgG antitela i drugi nestandardizovani ili nedokazani testovi i procedure

Određivanje IgG antitela ili podklase IgG antitela na CMP nema značaja za postavljanje

dijagnoze CMPA (40), te se stoga ne preporučuje (1). Drugi testovi, poput

oslobađanja/aktivacije bazofilnog histamina, stimulacije limfocita, testa oslobađanja

medijatora i endoskopske provokacije alergenom, se koriste u istraživačkim protokolima, ali

ne u kliničkoj praksi. U saglasnosti sa SAD smernicama (7), mi ne preporučujemo ni facijalnu

termografiju i analizu želudačnog soka za postavljanje dijagnoze CMPA. Pored toga, za

postavljanje dijagnoze CMPA ne treba koristiti analizu kose, primenjenu kineziologiju,

neutralizaciju provokacije, test citotoksičnosti i elektrodermalno testiranje.

Endoskopija i histologija

Kod pacijenata sa inače neobjašnjenim značajnim i upornim gastrointestinalnim simptomima,

nedostatkom napredovanja, ili anemijom usled nedostatka gvožđa, adekvatne su gornje i/ili

donje endoskopije sa većim brojem biopsija; međutim, makroskopske lezije i histološki

nalazi, poput atrofije mukoze ili infiltrata eozinofila, nisu ni osetljivi ni specifični za CMPA

(41) i njih treba tumačiti u kontekstu medicinske anamneze i oralnih provokacija.

Dijagnostički doprinos ovih procedura je veći za otkrivanje neke dijagnoze koja nije CMPA.

Dijagnostička eliminacija CMP

Ako su simptomi relevantni i CMPA je verovatna, dijagnostičku eliminaciju CMP (u ishrani

novorođenčadi i odojčadi/deteta ili u ishrani majke u slučaju dojenja) treba započeti u

ograničenom vremenskom periodu, čak i u slučajevima kada je rezultat za specifičan IgE

negativan. Trajanje dijagnostičke eliminacione dijete zavisi od manifestacije i treba da bude

najkraće moguće, ali dovoljno dugo da se oceni da li se klinički simptomi razrešavaju ili ne ili

postaju stabilni. To se kreće od 3 do 5 dana za decu sa neposrednim kliničkim reakcijama

(npr., angioedem, povraćanje, pogoršanje ekcema u roku od 2 sata) do 1 do 2 nedelje kod

dece sa odloženim kliničkim reakcijama (npr., pogoršanje ekcema, rektalno krvarenje). Kod

pacijenata sa gastrointestinalnim reakcijama (npr., hronična dijareja, zaostajanje rasta), mogu

biti potrebne 2 do 4 nedelje ishrane bez CMP da bi se procenio odgovor.


SLIKA 1. Algoritam za novorođenčad i odojčad i decu sa simptomima koji ukazuju na

alergiju na proteine kravljeg mleka (CMPA). eHF: ekstenzivno hidrolizovana formula

zasnovana na proteinima kravljeg mleka, AAF: formula zasnovana na aminokiselinama.

Videti tekst za definiciju jasnih reakcija neposrednog tipa.

Ako u ovim vremenskim okvirima nema poboljšanja simptoma, CMPA nije verovatna;

međutim, mogu se pojaviti izuzeci. Novorođenčad i odojčad sa značajnim gastrointestinalnim

simptomima bez poboljšanja pri korišćenju hidrolizovane ili sojine formule mogu imati koristi

od dodatnog perioda posmatranja dok su na formuli zasnovanoj na aminokiselinama (AAF)

pre nego što se CMPA isključi. Ovo je naročito tačno kod višestruko senzibilisanih pacijenata

(42,43). Ako se klinički simptomi ne poboljšaju na dijagnostičkoj eliminacionoj dijeti sa

AAF, tada je malo verovatno da su se simptomi javljaju usled CMP. Stoga nema indikacija za

dugoročnu primenu terapijske formule za dijagnostički svrhe.

Dojena novorođenčad i odojčad

Majke treba podsticati da nastave dojenje uz potpuno izbegavanje mleka i mlečnih proizvoda

u sopstvenoj ishrani. Ovo obično zahteva kvalifikovano dijetetsko savetovanje da bi se

potpuno isključili skriveni izvori CMP. Ako novorođenčadi i odojčadi dobija bilo kakvu

dodatnu ishranu ili lekove, oni ne smeju sadržati CMP. Ako anamneza ukazuje na neposrednu

reakciju, tada se eliminaciona dijeta majke mora održavati tokom samo 3 do 6 dana. Ako

postoji sumnja na odložene reakcije (npr., alergijski proktokolitis), dijetu treba nastaviti

tokom do 14 dana. Ako nema poboljšanja, verovatno je da su druge dijagnoze a ne CMPA

uzrok simptoma i dete treba dalje posmatrati. Ako se simptomi poboljšaju, treba ponovo

uvesti CMP u ishranu majke. Ako se ova provokacija pokaže kao pozitivna i majka želi da

nastavi dojenje uz održavanje dijete bez CMP, treba joj dati suplemente kalcijuma (npr., 1000

mg/dan raspoređeno tokom dana) i pružiti dijetetsko savetovanje da bi se obezbedile njene


potrebe u ishrani (44). Kod nekih novorođenčadi i odojčadi koje se doje, proteini koji nisu

CMP (npr., soje, jaja) mogu izazvati alergijske reakcije (45). Ako postoji vredan doprinos

eliminacione dijete majke na dobrobit novorođenčeta i odojčeta tada majku treba podsticati i

podržavati da nastavi dojenje uz eliminaciju hrane koja je izazivač iz njene ishrane.

Kod novorođenčadi i odojčadi koje se doje sa izraženim simptomima (npr., izražen atopijski

ekcem ili alergijski (entero) kolitis komplikovanim zaostajanjem rasta i/ili hipoproteinemijom

i/ili izraženom anemijom), novorođenčadi i odojčad se može hraniti terapijskom formulom

tokom perioda od nekoliko dana do maksimalno 2 nedelje (45). Mada nije zasnovano na

dokazima, uobičajena je praksa u mnogim zemljama da se AAF koristi za dijagnostičku

eliminaciju kod ekstremno bolesne novorođenčadi i odojčadi koje se isključivo doje. Ovo je

pristup da se stabilizuje stanje deteta dok majka izmlaza majčino mleko tokom prelaza na

ishranu bez CMP. U slučajevima kada se na majčinom mleku ponovo jave simptomi i pored

stroge dijete majke bez CMP, preporučuje se eliminacija druge visoko alergene hrane iz

ishrane majke ili prestanak dojenja uz prelaz sa majčinog mleka na terapijsku formulu

(46,47).

Novorođenčad i odojčad koja se ne doje

Kod novorođenčadi i odojčadi koje se ne doje, treba strogo izbegavati formulu zasnovanu na

kravljem mleku i dodatnu hranu koja sadrži CMP ili druge nemodifikovane proteine mleka

životinja (npr., kozije mleko, ovčije mleko) (48,49). Ako prva hranjenja formulom

zasnovanom na kravljem mleku kod novorođenčadi i odojčadi koje se doje izazivaju

simptome, novorođenčd I odojčad treba vratiti samo na dojenje bez bilo kakve eliminacione

dijete za majku. Eliminaciona dijeta kod novorođenčadi i odojčadi koje se hrane formulom

obično počinje ekstenzivno hidrolizovanom formulom za novorođenčad i odojčad (eHF) koja

ima dokazanu efikasnost kod CMPA (9,48). Kod novorođenčadi i odojčadi sa simptomima

koji su ekstremno izraženi ili opasni po život, AAF se može smatrati prvim izborom. Formula

zasnovana na proteinima soje može biti opcija za novorođenčad i odojčad starije od 6 meseci

koje ne prihvataju gorki ukus eHF, ili u slučajevima gde je viša cena eHF ograničavajući

faktor, pod uslovom da je ustanovljena tolerancija na proteine soje. Ako nema poboljšanja u

roku od 2 nedelje, mora se razmotriti alergijska reakcija na preostale peptide u eHF, naročito

kod novorođenčadi i odojčadi senzibilisanih na veći broj vrsta hrane (43,42). U tim

slučajevima, pre nego što se CMPA odbaci kao uzrok simptoma treba pokušati sa AAF.

Postojeća briga da bi novorođenčad i odojčad sa CMPA reagovale na rezidualne tragove

proteina u laktozi je često rezultirala potpunim izbegavanjem i laktoze i CMP. Neželjene

reakcije na laktozu u CMPA literatura ne podržava, a kompletno izbegavanje laktoze u

CMPA više nije opravdano. Sada su dostupne eHF koje sadrže prečišćenu laktozu i nađeno je

da su one bezbedne i delotvorne u lečenju CMPA (50). Ove formule su takođe možda

ukusnije za novorođenčad i odojčad stariju od 6 meseci. moguće je, međutim, da sekundarna

intolerancija laktoze koegzistira kod novorođenčadi i odojčadi kod kojih postoji enteropatija

sa dijarejom, pa će stoga u ovim slučajevima na početku biti potrebna eHF bez laktoze.

Mala deca i deca

Kod dece starije od 2 godine, nutritivno adekvatna eliminaciona dijeta se može obezbediti

čvrstom hranom i tečnostima bez CMP osim ako dete pati od višestrukih alergija. Proteine

mleka koze i ovce treba strogo izbegavati zbog visoke unakrsne reaktivnosti sa CMP (49).

Izrazito se preporučuje savetovanje sa dijetetičarem sa iskustvom u ishrani dece da bi se


izbegli skriveni alergeni. Ako postoji sumnja na višestruke alergije na hranu kod visoko

atopijske dece ili u slučajevima eozinofilnih poremećaja digestivnog trakta, može se

razmotriti hranjenje isključivo sa AAF da bi se omogućilo poboljšanje simptoma pre vršenja

oralne provokacije primenom CMP.

Procedura oralne provokacije hranom sa CMP

Otvorene i slepe provokacije

Nakon dokumentovanog značajnog poboljšanja uz dijagnostičku eliminaciju, dijagnozu

CMPA treba potvrditi standardizovanim testom oralne provokacije koji se radi pod

medicinskim nadzorom. Izuzeci su opisani u daljem tekstu. Testovi provokacije se mogu

raditi u bolničkom ili ambulantnom okruženju. To omogućava dokumentovanje svih znakova

i simptoma i zapremine mleka koja provocira simptome i po potrebi omogućavaju

simptomatsko lečenje.

Dvostruko slepa, placebom kontrolisana, provokacija hranom (double-blind, placebo-

controlled, food challenge - DBPCFC je referentni standard i najspecifičniji test za

postavljanje dijagnoze CMPA; međutim, test dugo traje i skup je. Stoga je otvorena

provokacija obično prvi korak, naročito ako anamneza ukazuje na malu verovatnoću reakcije.

Ako se ne izazovu bilo kakvi simptomi u roku od 2 nedelje redovne ishrane kravljim mlekom,

CMPA se može isključiti. Ako se posle testa otvorene provokacije pojave simptomi,

DBPCFC se preporučuje u slučajevima nesigurnih ili simptoma pod znakom pitanja i u

slučajevima umerenog do izraženog ekcema. To posmatraču omogućava da pristrasnost

vezanu za pacijenta, negovatelja i lekara svede na minimum. DBPCFC se može izostaviti ako

otvorena provokacija otkrije ciljne simptome (npr. ponovljeno povraćanje, bronhijalnu

opstrukciju, urtikariju) i ti simptomi su u korelaciji sa medicinskom anamnezom i podržava ih

pozitivan specifičan IgE test.

Vrsta mleka i doza

U prvoj godini života, provokaciju treba raditi formulom za novorođenčad i odojčad

zasnovanom na kravljem mleku. Sveže pasterizovano kravlje mleko se može koristiti iznad 12

meseci starosti. Da bi se isključile lažno pozitivne provokacije usled primarne intolerancije

laktoze, kod dece starije od oko 3 godine, procedura provokacije se može raditi mlekom bez

laktoze koje sadrži CMP.

Početna doza tokom oralne provokacije mlekom treba da bude niža od doze koja može

izazvati reakciju i potom je treba u fazama povećavati do 100 mL (npr. kod dece sa

odloženom reakcijom, se u fazama mogu davati doze od 1, 3, 10, 10,0, 30,0, i 100 mL u

intervalima od 30 minuta (51,52)). Ako se očekuju snažne reakcije, provokaciju treba započeti

minimalnim zapreminama (npr. fazno doziranje od 0,1, 0.3, 1,0, 3, 10, 30, i 100 mL u

intervalima od 30 minuta). Ako se ne pojavi nikakva reakcija, treba kod kuće svakodnevno

nastaviti sa davanjem mleka i to najmanje 200 mL/dan tokom najmanje 2 nedelje. Roditelje

treba kontaktirati telefonom da bi se dokumentovale bilo kakve kasne reakcije.

Uslovi testiranja u bolničkom i u ambulantnom okruženju

Sledeći uslovi su obavezni pri vršenju oralnih provokacija:


1. Pacijent mora biti pod medicinskim nadzorom.

2. Ozbiljna anafilaksa se može efikasno tretirati u svakom trenutku.

3. Pacijente treba posmatrati najmanje 2 sata nakon maksimalne doze (ako postoje bilo kakve

kliničke reakcije, medicinski nadzor treba adekvatno nastaviti).

4. Novorođenčad i odojčad treba testirati tek 2 do 3 sata posle poslednjeg obroka, to jest, ne

na pun želudac i ne posle gladovanja preko noći, pošto odložena reakcija može izazvati

distres jer se u prvim koracima titracije daju sasvim male količine mleka.

5. Intravenski pristup je potreban samo u odabranim slučajevima, ali uvek ako je verovatna

jaka ili sistemska reakcija.

Poželjno je da se pod sledećim okolnostima provokacije rade u bolničkom okruženju:

1. Istorija neposrednih alergijskih reakcija (9)

2. Nepredvidive reakcija (npr., novorođenčad i odojčad pozitivna na specifičan IgE koje nisu

nikad bile izložene kravljem mleku ili dugo nisu dobijale kravlje mleko)

3. Jak atopijski ekcem (zbog teškoće da se tačno proceni reakcija)

Pacijenti sa atopijskim ekcemom. Stanje kože treba dokumentovati i gradirati prema

ozbiljnosti (npr., SCOR-om atopijskog dermatitisa [SCORAD]) (53) pre i posle provokacije,

pa potom ponovo posle 24 i 48 sati. Ako se rezultati ne mogu jasno protumačiti, treba uraditi

placebo kontrolisanu provokaciju, čak i u ranom detinjstvu.

Pacijenti sa dijarejom. Ako se CMPA klinički manifestuje sa dijarejom, treba dokumentovati

učestalost i konzistenciju stolice (npr., kod novorođenčadi i odojčadi skalom za oblik stolice)

(54). Ako se značajna dijareja ponovi tokom provokacije (otvorene i/ili dvostruko slepa,

placebo kontrolisana - double-blind, placebo-controlled, (DBPC))

DBPC), dijagnoza CMPA je potvrđena i može se preporučiti terapijska formula. Ako nema

simptoma koji se ponavljaju, dete treba i dalje da koristi svoju prethodnu formulu.

KAKO DALJE U KLINIČKOJ PRAKSI

Da bi se smanjilo opterećenje za pacijente i njihove porodice i da bi se smanjili troškovi,

oralna procedura provokacije se u određenim slučajevima može izostaviti bez povećanja

rizika lažno pozitivne dijagnoze. Dijagnostička obrada stoga zavisi od uzimanja pažljive

anamneze i fizičkog pregleda (Slika 1)

Pacijenti sa jasnom anamnezom neposrednih simptoma i/ili jakih reakcija

Ako se akutni i ciljni simptomi na koži (akutna urtikarija, angioedem), u respiratornom traktu

(stridor, vizing), ili sistemske reakcije (anafilaksa) pojave odmah, ili tokom do 2 sata nakon

jasne anamneze unosa mlečnih proizvoda, CMP treba strogo isključiti. Treba uraditi testiranje

za specifičan IgE na CMP ili SPT sa prirodnim kravljim mlekom ili formulom sa potpunim

sadržajem proteina. Može se smatrati da postoji visoka verovatnoća za CMPA ako je

testiranje za specifičan IgE pozitivno. U toj situaciji se test oralne provokacije može izostaviti

(Slika 1). Dete treba staviti na dijetu strogo bez CMP tokom perioda od najmanje 1 godine pre

rađenja oralne provokacije hranom (9). Specijalista treba da oceni pacijenta pre rađenja oralne

provokacije u bolnici odgovarajuće opremljenoj za hitne slučajeve. Ako su neposredni

simptomi jasni ali je test za specifičan IgE na proteine kravljeg mleka negativan, oralnu

proceduru provokacije treba raditi u bolnici pod strogim medicinskim nadzorom.


Pacijenti kod kojih reakcije nisu ni jasne ni ozbiljne

Ovaj pristup se odnosi na decu sa gastrointestinalnim simptomima, na decu sa pogoršanjem

atopijskog ekcema nakon izlaganja kravljem mleku i na decu kod koje postoji mala ili

umerena sumnja na CMPA. Pošto mnoga deca sa atopijskim ekcemom pokazuju klinički

nerelevantnu IgE senzibilizaciju, dijagnozu CMPA kod te dece treba uvek potvrditi

eliminacionom dijetom iza koje sledi oralna provokacija (Slika 1).

U slučajevima nespecifičnih simptoma sa malim rizikom postojanja CMPA ili visokom

verovatnoćom ne–IgE-posredovanog imunog odgovora usled CMPA (npr. česta regurgitacija,

zatvor, krvave stolice), alergijski testovi za CMPA nisu isplativi kao deo primarne

dijagnostičke obrade (22,24,55,56). Ako je, međutim, dijagnostička eliminacija alergena

delotvorna, a sledeća CMP provokacija pozitivna, tada se može uraditi alergijski test da bi se

ocenio rizik neposredne reakcije pri kasnijim provokacijama i dobila prognoza za razvoj

tolerancije. Ako je test oralne provokacije pozitivan ali je test za specifičan IgE negativan,

verovatno je da je reakcija ne–IgE-posredovana alergija. Ovo je naročito čest slučaj sa

izolovanim gastrointestinalnim simptomima; međutim, treba razmotriti lažno negativan test

na specifičan IgE ili ne-imuno posredovanu intoleranciju na kravlje mleko poput primarne ili

sekundarne deficijencije laktaze.

LEČENJE

Strogo izbegavanje CMP je u ovom trenutku najsigurnija strategija za postupanje kod CMPA.

Da li je potrebna zamenska formula da bi se zadovoljile nutritivne potrebe konkretnog deteta

sa CMPA i izbor najbolje takve formule zavise uglavnom od uzrasta pacijenta i prisustva

drugih alergija na hranu. Razne vrste imunoterapije poput oralne imunoterapije ili

sublingvalne imunoterapije su pokušane kod starije dece sa prolaznom i upornom CMPA uz

protivrečne rezultate (57– 59). Da li uvođenje ekstenzivno zagrevanih (pečenih) proizvoda

koji sadrže CMP, koje podnosi podgrupa dece starije od 2 godine (60), ubrzava indukciju

tolerancije se ispituje u velikim kliničkim ispitivanjima (59).

Novorođenčad i odojčad do uzrasta od 12 meseci

Ako je dijagnoza CMPA potvrđena, bebu treba držati na eliminacionoj dijeti primenom

terapijske formule tokom najmanje 6 meseci ili do uzrasta od 9 do 12 meseci. Novorođenčad i

odojčad/deca sa snažnim neposrednim IgE-posredovanim reakcijama mogu ostati na

eliminacionoj dijeti tokom 12 ili čak 18 meseci pre ponovne provokacije posle ponovljenog

testiranje na specifičan IgE. Faktori koji određuju izbor formule koja se koristi kod

konkretnog novorođenčeta i odojčeta uključuju rezidualni alergeni potencijal, sastav formule,

troškove, dostupnost, prihvatanje od strane novorođenčad i odojčad i postojanje kliničkih

podataka koji pokazuju efikasnost formule. Novorođenčad i odojčad treba normalno da rastu i

napreduju kada se tretiraju bilo eHF ili AAF formulom sa dokazanom efikasnošću. Na

nesreću, urađen je tek mali broj studija sa eHF koje su u ovom trenutku dostupne u Evropi sa

naučno zasnovanim kliničkim ispitivanjima sa dovoljnim brojem dece (61). Pored toga,

potrebna su dovoljno velika dobro urađena randomizovana kontrolisana ispitivanja da bi se

odredilo da li na razvoj tolerancija utiče izbor formule, odnosno eHF u odnosu na AAF.


eHF zasnovana na CMP

Većina novorođenčadi i odojčadi i dece sa CMPA podnosi ekstenzivno hidrolizovanu formulu

sa surutkom ili kazeinom kao izvorom azota. Mada Američka akademija za pedijatriju (AAP)

definiše ekstenzivno hidrolizovanu formulu kao formulu koja sadrži samo peptide

molekularne težine <3000 Da (62), nema jasnih dokaza da bi taj prag osigurao prevenciju

alergijskih reakcija kod novorođenčadi i odojčadi i male dece sa CMPA. Pored odgovarajućeg

pretkliničkog testiranja, terapijske formule moraju u kliničkim studijama sa 95% pouzdanosti

pokazati da ne provociraju alergijske reakcije u 90% novorođenčadi i odojčadi ili dece sa

potvrđenom alergijom na proteine kravljeg mleka (63); međutim, to se pokazalo samo za neke

eHF (61).

AAF

Formule koje sadrže slobodne aminokiseline kao jedini izvor azota su najbolja opcija za

novorođenčad i odojčad koja ne reaguju na eHF. Procenjeno je da taj rizik postoji kod <10%

svih novorođenčadi i odojčadi sa CMPA, ali to može biti više u prisustvu teške enteropatije ili

kada su prisutne višestruke alergije na hranu (42,43). Iz tog razloga, AAF se može smatrati

prvom linijom lečenja i pored ograničenih dokaza kod novorođenčadi i odojčadi sa teškim

anafilaktičkim reakcijama i novorođenčadi i odojčadi sa teškom enteropatijom na šta ukazuju

hipoproteinemija i zaostajanje u rastu (64).

Delimično ili ekstenzivno hidrolizovane formule zasnovane na proteinima pirinča su

takođe opcija pod uslovom da je dokazano da su bezbedne i delotvorne kod novorođenčadi i

odojčadi sa CMPA (15,65). Zbog ograničenih kratkoročnih i dugoročnih podataka o

alergijskim reakcijama (ne o senzibilizaciji na formule zasnovane na pirinču, mi podržavamo

sadašnje smernice koje preporučuju da se hidrolizovana formula zasnovana na pirinču može

razmotriti kod odabrane novorođenčadi i odojčadi, koje ili odbijaju ili ne podnose eHF

zasnovanu na CMP, ili u veganskim porodicama (9).

Formule zasnovane na proteinima soje podnosi većina novorođenčadi i odojčadi sa CMPA,

ali između 10% i 14% takvih novorođenčadi i odojčadi reaguje na proteine soje, uz veće

procente kod novorođenčadi i odojčadi mlađih od 6 meseci (14,66). Evropsko udruženje za

pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i ishranu (ESPGHAN) (67) i AAP (68)

preporučuju da kod zdrave novorođenčadi i odojčadi formulu zasnovanu na kravljem mleku

treba preferirati u odnosu na formulu zasnovanu na soji, a da formule zasnovane na

proteinima soje obično ne treba koristiti tokom prvih 6 meseci života. Sojine formule imaju

prehrambene nedostatke zato što sa njima apsorpcija minerala i mikroelemenata može biti

manja jer sadrže fitate (69), a sadrže i primetne količine izoflavona sa slabim estrogenim

dejstvom koje kod novorođenčadi i odojčadi može dovesti do visokih koncentracija u serumu

(70,71). Kao rezultat toga i ESPGHAN i AAP smatraju da je eHF zasnovane na CMP ili

AAF, ako se eHF ne podnosi, poželjnije od formule zasnovanu na proteinima soje za

dijetetsko lečenje novorođenčadi i odojčadi sa CMPA (67,68); međutim, formula zasnovana

na soji se može razmotriti kod novorođenčadi i odojčadi sa CMPA koja je starija od 6 meseci

ako dete eHF ne prihvata ili ne podnosi, ako su te formule previše skupe za roditelje, ili ako

roditelji to izrazito preferiraju (npr., veganska ishrana).


Zamenske formule za koje se smatra da nisu bezbedne ili nisu nutritivno adekvatne za

novorođenčad i odojčad sa CMPA

Delimično hidrolizovane formule zasnovane na CMP ili drugim proteinima sisara se ne

preporučuju za novorođenčad i odojčad sa CMPA (48,49). Ne postoje dokazi da probiotici i

prebiotici igraju ulogu u lečenju CMPA (72). Mada može postojati uloga u primarnoj

prevenciji alergija, to nije fokus ovog rada. Industrijski sokovi proizvedeni od soje, pirinča,

badema, kokosa, ili lešnika se neodgovarajuće nazivaju „mleka“. Oni su potpuno

neodgovarajući za ispunjenje prehrambenih potreba novorođenčad i odojčad i zato ih ne treba

koristiti.

Hrana za prestanak dojenja. Kod novorođenčadi i odojčadi koje se isključivo doje i

novorođenčadi i odojčadi hranjenih formulom sa dokazanom CMPA, hrana za prestanak

dojenja ne treba da sadrži CMP dok pod nadzorom urađena uspešna oralna provokacija ne

ukaže na razvoj tolerancije. Druge vrste namirnica treba uvoditi jednu po jednu u malim

količinama, poželjno dok majka još doji ali ne pre 17 nedelja starosti novorođenčad i odojčad

(73,74). Odlaganje uvođenja hrane za prestanak dojenja sa većim alergenim potencijalom

poput jaja, ribe, ili žita nema bilo kakvo dokazano korisno dejstvo za prevenciju alergije i

treba ih izbegavati osim ako postoji dokazana alergija na bilo koju od njih (73).

Deca starija od 12 meseci

Deci sa CMPA koja se nastavlja i nakon uzrasta od 12 meseci su potrebni individualizovani

saveti o ishrani. Dijetetska procena je potrebna da bi se osiguralo da su količine hranljivih

materija, naročito proteina, kalcijuma, vitamina D i vitamina A, dovoljne tokom eliminacione

dijete i videlo da li su potrebni terapijska formula ili suplementi kao podrška normalnom rastu

za dati uzrast (75). U takvim slučajevima se izričito preporučuje da ishranu nadzire

specijalista dijetetičar/pedijatar obučen za ishranu dece.

Prva linija terapije za CMPA je zamena CMP terapijskim formulama (eHF, formulom

zasnovanom na nesrodnom proteinu bez unakrsne reaktivnosti, npr. formulom za

novorođenčad i odojčad zasnovanom na proteinima soje, ili AAF ako se ni jedna od dve

opcije ne podnosi). Ako dete ne uzima dovoljno formule, treba razmotriti suplemente

kalcijuma; međutim, mnogi pacijenti, bez obzira na uzrast, sa višestrukim alergijama na

hranu, uključujući CMP i proteine soje, za ispunjenje svojih nutritivnih potreba zahtevaju

terapijsku formulu.

PONOVNA PROCENA

Ima dovoljno dokaza da se preporuči optimalni interval pre ponovne procene. Trajanje

isključenja će zavisiti od uzrasta, ozbiljnosti simptoma kod deteta i pozitivnosti specifičnog

IgE za CMP. Konvencija je da se provokacija kravljim mlekom može uraditi nakon držanja

terapijske dijete tokom najmanje 3 meseca (npr. negativan specifičan IgE, blagi simptomi) do

najmanje 12 meseci (npr., visoko pozitivan IgE test ili jaka reakcija) da bi se izbeglo

nepotrebno dugo trajanje restriktivne dijete (1). Takva ograničenja mogu dovesti do

poremećaja rasta. Ako je provokacija pozitivna, eliminaciona dijeta se obično nastavlja

između 6 i 12 meseci. Ako je provokacija negativna, kravlje mleko se u potpunosti ponovo

uvodi u ishranu deteta. CMPA ima dobru prognozu kod novorođenčadi i u ranom detinjstvu.

Približno 50% takve dece razvija toleranciju do uzrasta od 1 godine, >75% do uzrasta od 3

godine, a >90% je tolerantno pri uzrastu od 6 godina (18).


ZAKLJUČNE NAPOMENE

CMPA je česta i često se adekvatno ne dijagnostikuje. Da bi se pogrešne dijagnoze svele na

minimum potrebno je primeniti stroge dijagnostičke kriterijume.

U odsustvu pouzdanih objektivnih dijagnostičkih procena, kliničkaprocena sa eliminacijom

CMP i provokacijom u roku od 4 nedelje ostaje osnova za tačnu dijagnozu CMP. Da se ne bi

nepotrebno produžavala ograničenja u ishrani, potrebne su provokacije pomoću CMP koje se

rade pod nadzorom, mada optimalni interval za ponovnu ocenu zavisi od kliničkog toka.

Potrebna su dodatna istraživanja da bi se bolje razumeo mehanizam indukcije tolerancije. To

znanje može uticati na izbor formule i potencijalne intervencije u podgrupi dece sa CMPA.

Priznanje: Zahvaljujemo se Raanan Shamiru iz ESPGHAN Komiteta za ishranu na korisnim

komentarima na ovaj rukopis.

REFERENCE:

1. Boyce JA, Assa’ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the diagnosis and management of

food allergy in the United States: report of the NIAIDsponsored expert panel. J Allergy

Clin Immunol 2010;126:S1–58.

2. Sicherer SH. Epidemiology of food allergy. J Allergy Clin Immunol 2011;127:594–602.

3. Rona RJ, Keil T, Summers C, et al. The prevalence of food allergy: a meta-analysis. J

Allergy Clin Immunol 2007;120:638–46.

4. Spergel JM, Beausoleil JL, Mascarenhas M, et al. The use of skin prick tests and patch

tests to identify causative foods in eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol

2002;109:363–8.

5. Nielsen RG, Bindslev-Jensen C, Kruse-Andersen S, et al. Severe gastroesophageal reflux

disease and cow milk hypersensitivity in infants and children: disease association and

evaluation of a new challenge procedure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:383–91.

6. Eggesbo M, Botten G, Halvorsen R, et al. The prevalence of CMA/CMPI in young

children: the validity of parentally perceived reactions in a population-based study.

Allergy 2001;56:393–402.

7. Boyce JA, Assa’ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the diagnosis and management of

food allergy in the United States: summary of the NIAID-sponsored expert panel report. J

Am Diet Assoc 2011; 111:17–27.

8. Fiocchi A, Schunemann HJ, Brozek J, et al. Diagnosis and rationale for action against

cow’s milk allergy (DRACMA): a summary report. J Allergy Clin Immunol

2010;126:1119–28.

9. Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al. World Allergy Organization (WAO) diagnosis

and rationale for action against cow’s milk allergy (DRACMA) guidelines. Pediatr

Allergy Immunol 2010;21(suppl 21): 1–125.

10. Koletzko S, Niggemann B, Friedrichs F, et al. Vorgehen bei Sa¨uglingen mit Verdacht auf

Kuhmilchproteinallergie [Approach for suspected cow’s milk protein allergy in infants].

Monatsschr Kinderheilkd 2009;157:687–91.

11. Kemp AS, Hill DJ, Allen KJ, et al. Guidelines for the use of infant formulae to treat cows

milk protein allergy: an Australian consensus panel opinion. Med J Aust 2008;188:109–

12.


12. Kneepkens CM, Meijer Y. Clinical practice. Diagnosis and treatment of cow’s milk

allergy. Eur J Pediatr 2009;168:891–6.

13. Allen KJ, Davidson GP, Day AS, et al. Management of cow’s milk protein allergy in

infants and young children: an expert panel perspective. J Paediatr Child Health

2009;45:481–6.

14. Klemola T, Vanto T, Juntunen-Backman K, et al. Allergy to soy formula and to

extensively hydrolyzed whey formula in infants with cow’s milk allergy: a prospective,

randomized study with a follow-up to the age of 2 years. J Pediatr 2002;140:219–24.

15. Reche M, Pascual C, Fiandor A, et al. The effect of a partially hydrolysed formula based

on rice protein in the treatment of infants with cow’s milk protein allergy. Pediatr Allergy

Immunol 2010;4: 577–85.

16. Keil T, McBride D, Grimshaw K, et al. The multinational birth cohort of EuroPrevall:

background, aims and methods. Allergy 2010;65:482–90.

17. Host A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the

first 3 years of life. Clinical course in relation to clinical and immunological type of

hypersensitivity reaction. Allergy 1990;45:587–96.

18. Host A, Halken S, Jacobsen HP, et al. Clinical course of cow’s milk protein

allergy/intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol

2002;13(suppl 15):23–8.

19. Host A, Husby S, Osterballe O. A prospective study of cow’s milk allergy in exclusively

breast-fed infants. Incidence, pathogenetic role of early inadvertent exposure to cow’s

milk formula, and characterization of bovine milk protein in human milk. Acta Paediatr

Scand 1988; 77:663–70.

20. Shek LP, Bardina L, Castro R, et al. Humoral and cellular responses to cow milk proteins

in patients with milk-induced IgE-mediated and non-IgE-mediated disorders. Allergy

2005;60:912–9.

21. Spergel JM. Eosinophilic esophagitis in adults and children: evidence for a food allergy

component in many patients. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:274–8.

22. Arvola T, Ruuska T, Keranen J, et al. Rectal bleeding in infancy: clinical, allergological,

and microbiological examination. Pediatrics 2006;117:e760–8.

23. Lucassen PL, Assendelft WJ. Systematic review of treatments for infant colic. Pediatrics

2001;108:1047–8.

24. Iacono G, Cavataio F, Montalto G, et al. Intolerance of cow’s milk and chronic

constipation in children. N Engl J Med 1998;339:1100–4.

25. Ferrara M, Coppola L, Coppola A, et al. Iron deficiency in childhood and adolescence:

retrospective review. Hematology 2006;11:183–6.

26. Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food

in children and adolescents. N Engl J Med 1992; 327:380–4.

27. Sicherer SH. Food protein-induced enterocolitis syndrome: case presentations and

management lessons. J Allergy Clin Immunol 2005;115:149–56.

28. de Boissieu D, Matarazzo P, Rocchiccioli F, et al. Multiple food allergy: a possible

diagnosis in breastfed infants. Acta Paediatr 1997;86: 1042–6.

29. Rance F, Juchet A, Bremont F, et al. Correlations between skin prick tests using

commercial extracts and fresh foods, specific IgE, and food challenges. Allergy

1997;52:1031–5.

30. Skripak JM, Matsui EC, Mudd K, et al. The natural history of IgEmediated cow’s milk

allergy. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1172–7.

31. Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food

allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107:891–6.


32. Celik-Bilgili S, Mehl A, Verstege A, et al. The predictive value of specific

immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clin Exp

Allergy 2005;35:268–73.

33. Verstege A, Mehl A, Rolinck-Werninghaus C, et al. The predictive value of the skin prick

test weal size for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005;35:1220–6.

34. Halken S. Early sensitisation and development of allergic airway disease—risk factors and

predictors. Paediatr Respir Rev 2003;4: 128–34.

35. Niggemann B, Reibel S, Roehr CC, et al. Predictors of positive food challenge outcome in

non-IgE-mediated reactions to food in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin

Immunol 2001;108:1053–8.

36. Kalach N, Soulaines P, de Boissieu D, et al. A pilot study of the usefulness and safety of a

ready-to-use atopy patch test (Diallertest) versus a comparator (Finn Chamber) during

cow’s milk allergy in children. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1321–6.

37. Mehl A, Rolinck-Werninghaus C, Staden U, et al. The atopy patch test in the diagnostic

workup of suspected food-related symptoms in children. J Allergy Clin Immunol

2006;118:923–9.

38. Dupont C, Soulaines P, Lapillonne A, et al. Atopy patch test for early diagnosis of cow’s

milk allergy in preterm infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;50:463–4.

39. Mehl A, Verstege A, Staden U, et al. Utility of the ratio of food-specific IgE/total IgE in

predicting symptomatic food allergy in children. Allergy 2005;60:1034–9.

40. Stapel SO, Asero R, Ballmer-Weber BK, et al. Testing for IgG4 against foods is not

recommended as a diagnostic tool: EAACI task force report. Allergy 2008;63:793–6.

41. Nielsen RG, Fenger C, Bindslev-Jensen C, et al. Eosinophilia in the upper gastrointestinal

tract is not a characteristic feature in cow’s milk sensitive gastro-oesophageal reflux

disease. Measurement by two methodologies. J Clin Pathol 2006;59:89–94.

42. de Boissieu D, Dupont C. Allergy to extensively hydrolysed cows’ milk proteins in

infants: safety and duration of amino acid-based formula. J Pediatr 2002;141:271–3.

43. de Boissieu D, Matarazzo P, Dupont C. Allergy to extensively hydrolyzed cow milk

proteins in infants: identification and treatment with an amino acid-based formula. J

Pediatr 1997;131:744–7.

44. Institute of Medicine. Nutrition During Pregnancy and Lactation: An Implementation

Guide. 2nd ed. Washington, DC: Institute of Medicine; 1992.

45. Isolauri E, Tahvanainen A, Peltola T, et al. Breast-feeding of allergic infants. J Pediatr

1999;134:27–32.

46. Kramer MS, Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance during pregnancy or

lactation, or both, for preventing or treating atopic disease in the child. Cochrane Database

Syst Rev 2006;3:CD000133.

47. Bath-Hextall F, Delamere FM, Williams HC. Dietary exclusions for established atopic

eczema. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1:CD005203.

48. Host A, Koletzko B, Dreborg S, et al. Dietary products used in infants for treatment and

prevention of food allergy. Joint statement of the European Society for Paediatric

Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulae

and the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition

(ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child 1999;81:80–4.

49. Jarvinen KM, Chatchatee P. Mammalian milk allergy: clinical suspicion, cross-reactivities

and diagnosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9:251–8.

50. Niggemann B, von Berg A, Bollrath C, et al. Safety and efficacy of a new extensively

hydrolyzed formula for infants with cow’s milk protein allergy. Pediatr Allergy Immunol

2008;19:348–54.


51. Niggemann B, Beyer K. Diagnosis of food allergy in children: toward a standardization of

food challenge. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45:399–404.

52. Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, et al. Standardization of food

challenges in patients with immediate reactions to foods—position paper from the

European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 2004;59:690–7.

53. European Task Force on Atopic Dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis.

Dermatology 1993;186:23–31.

54. Bekkali N, Hamers SL, Reitsma JB, et al. Infant stool form scale: development and

results. J Pediatr 2009;154:521–6.

55. Heine RG. Gastroesophageal reflux disease, colic and constipation in infants with food

allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6: 220–5.

56. Heine RG. Allergic gastrointestinal motility disorders in infancy and early childhood.

Pediatr Allergy Immunol 2008;19:383–91.

57. Staden U, Blumchen K, Blankenstein N, et al. Rush oral immunotherapy in children with

persistent cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;122:418–9.

58. Staden U, Rolinck-Werninghaus C, Brewe F, et al. Specific oral tolerance induction in

food allergy in children: efficacy and clinical patterns of reaction. Allergy 2007;62:1261–

9.

59. Nowak-Wegrzyn A, Sampson HA. Future therapies for food allergies 1. J Allergy Clin

Immunol 2011;127:558–73.

60. Nowak-Wegrzyn A, Bloom KA, Sicherer SH, et al. Tolerance to extensively heated milk

in children with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2008;122:342–7.

61. Dupont C, Chouraqui JP, de Boissieu D, et al. Dietary treatment of cows’ milk protein

allergy in childhood: a commentary by the Committee on Nutrition of the French Society

of Paediatrics. Br J Nutr 2012;107: 325–38.

62. Greer FR, Sicherer SH, Burks AW. Effects of early nutritional interventions on the

development of atopic disease in infants and children: the role of maternal dietary

restriction, breastfeeding, timing of introduction of complementary foods, and hydrolyzed

formulae. Pediatrics 2008;121:183–91.

63. American Academy of Pediatrics. American Academy of Pediatrics: Committee on

Nutrition. Hypoallergenic infant formulae. Pediatrics 2000;106:346–9.

64. Isolauri E, Sutas Y, Makinen-Kiljunen S, et al. Efficacy and safety of hydrolyzed cow

milk and amino acid-derived formulae in infants with cow milk allergy. J Pediatr

1995;127:550–7.

65. Agostoni C, Fiocchi A, Riva E, et al. Growth of infants with IgEmediated cow’s milk

allergy fed different formulae in the complementary feeding period 38. Pediatr Allergy

Immunol 2007;18:599–606.

66. Zeiger RS, Sampson HA, Bock SA, et al. Soy allergy in infants and children with IgE-

associated cow’s milk allergy. J Pediatr 1999; 134:614–22.

67. Agostoni C, Axelsson I, Goulet O, et al. Soy protein infant formulae and follow-on

formulae: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 2006;42:352–61.

68. Bhatia J, Greer F. Use of soy protein-based formulae in infant feeding. Pediatrics

2008;121:1062–8.

69. Scientific Committee on Food. Report on the Revision of Essential Requirements of Infant

Formulae and Follow-on Formulae. SCF/CS/ NUT/IF/65; 2003.

70. Setchell KD, Zimmer-Nechemias L, Cai J, et al. Isoflavone content of infant formulae and

the metabolic fate of these phytoestrogens in early life. Am J Clin Nutr 1998;68:1453S–

61S.


71. Koletzko B. Nutritional considerations on elimination diets and on substitutes for human

milk and cows’ milk based infant formulae. In: Koletzko S, ed. Food Allergy in

Childhood. Causes and Consequences. Hyderabad, India: SPS Publications; 2007:158–68.

72. Braegger C, Chmielewska A, Decsi T, et al. Supplementation of infant formula with

probiotics and/or prebiotics: a systematic review and comment by the ESPGHAN

Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;52:238–50.

73. Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M, et al. Complementary feeding: a commentary by the

ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46:99–110.

74. Agostoni C, Braegger C, Decsi T, et al. Breast-feeding: a commentary by the ESPGHAN

Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:112–25.

75. Laitinen K, Kalliomaki M, Poussa T, et al. Evaluation of diet and growth in children with

and without atopic eczema: follow-up study from birth to 4 years. Br J Nutr 2005;94:565–

74.

dijagnostički pristup i postupanje sa alergijom na ... · konsultant i govornik: biocodex, danone...

Documents