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UNIVERSIDAD AUTóNOMA hlETKOt’OLITANr.4 ETAPALAPA ____”
DIVISION DE ClENClAS BIOL-OGICAS Y DE !.A SALUD.
DINLMICA DEL VIH EN UN PROGRESOR LENTO HACIA SIDA BAJO LA ACCIóN DE UNA QUINIIOTERrlPIA COiMBINADA.
TESINA QUE PAKX OBTENER EL TITULO DE:
P R E S E N T A : BIOLOGO EXPERliC1ENl’AL
ANGEL MARTiNEZ GALICIA.
México D. F. Mayo 2001
ViSTO BUENO DE LOS ,SESORES
“Cualesquiera que hayan sido nuestros logros, alguien nos ayud6 siempre
a alcan~arlos”
Con adrniracicin y profundo agradecimiento .i MAIMA ESTHER Por toda una vida de lucha, que cristaliza en la mayor
Herencia que pudiera recibir: mi formacih profesional.
Con c.1 rnris profundo agradecimiento A MIS TIOS: GUADALUPE, ROSA MARIA, SOCORRO, JAVIER Y MIGUEL ANGEL por todo el apoyo y estimulo de superacicin que me infundieron.
A cada uno de mis maestros por los conocimientos que me Brindaron y por su infinita paciencia al haccrlo, de verdad MIL GRACIAS.
Un agradecimiento especial a cada uno de mis compañeros de la subdireccih tknica de Alumbrado Público del
Gobierno del Distrito Federal por su apoyo y facilidades otorgadas para la realización dc cstc trabajo.
A la memoria de mis Abuelos los señores .Juan Galicia Montcs y Angela Balcal-ar Perez
Y de corazón ....... A aquella quien fuera la primera profesora en mi vida académica hace unos ayeres: La maestra Rosita Delgado, por la confianza y paciencia que tuvo para conmigo, mi agradecimiento eterno.
Un agradecimiento especial:
AI director de mi tesina el Dr. Jorge X. Velasco Hernández por la oportunidad brindada para integrarme a su grupo de investigación, abriéndome las puertas a mundo que no conocía antes y que de verdad es fascinante; además de su gran entusiasmo y compromiso mostrados por éI y su grupo de trabajo durante la realización de este proyecto reflejan su extraordinaria calidad humana, ejemplo que comparten cada uno de los miembros de este grupo.
AI Q.F.B. José Antonio Garcia, compañero de grupo y asesor de la parte biológica de'este trabajo, cuyos puntos de vista imparciales y su impresionante caudal de conocimientos en inmunología fueron fundamentales para llevar a buen puerto este proyecto, mis más sinceros agradecimientos por los conocimientos y consejos impartidos.
A la Dra. Catherine Garcia por impartirme todos los conocimientos necesarios en el manejo de las ecuaciones diferenciales y sus aplicaciones a la biología, y por estimularme a saber cada día más y superarme. Alguien con una extraordinaria calidad como investigadora y ser humano.
AI Dr. Raúl Alva Garcia, por su apoyo y entusiasmo con que compartió sus vastos .' conocimientos en estas áreas de frontera en biología, así como sus oportunos
consejos. Además por ser alguien muy especial como maestro y persona ya que sus clases me sirvieron de estimulo para llamar mi atención sobre la nueva biología.
Al M.C. Eduardo Casas, por su apoyo y apertura de ideas durante el desarrollo de mi Pdl, sin duda alguien con una extraordinaria calidad como ser humano y maestro.
A cada uno de los compañeros de la licenciatura en biología experimental por motivarme al alcanzar mi objetivo. Un agradecimiento especial para la bióloga experimental Alejandra González Paredes y los futuros biólogos experimentales Jorge Ortega Diaz, Juan M. Garcia, Angelica Quintana, Adelina Garcia, Diana Villar y Bentham Borrayas quienes han estado al tanto de mis avances, por su amistad y apoyo durante todo mi PDI.
A quienes han sido mis profesores durante las diferentes etapas de la licenciatura. En especial para los profesores: Jose Guadalupe Reyes Victoria de quien aprendí el gusto por las matemáticas, Rodolfo Velasco y Rafaela Tapia quienes me introdujeron al fascinante mundo de los rnicroorganismos, a Joaquín Herrera y Hector Serrano por sus útiles consejos y apoyo, Francisco Alarcon por los conocimientos impartidos y por último a José Ramírez Pulido y Irma Lira por compartir conmigo sus conocimientos vastos en zoología y evolución, cosa que hacían con un gran gusto que contagiaba a todos los que estabamos en sus clases. I *
U. A. M. 12TAPALAPA BIELIOTECA
"Si viviéramos en un planeta donde nunca cambia nada, habría poco que hacer. No habría nada que explicarse. No habría estimulo para la ciencia. Y si viviéramos en un mundo impredecible, donde las cosas cambian de modo fortuito o muy complejo, seríamos incapaces de explicarnos nada. Tampoco en este caso podría existir la ciencia. Pero vivimos en un universo intermedio, donde las cosas cambian, aunque de acuerdo a estructuras, a normas, o según nuestra terminología, a leyes de la naturaleza. Si lanzo un palo al aire, siempre cae hacia abajo. Si el Sol se pone por el oeste, siempre a la mañana siguiente sale por el este. Y así comienza a ser posible explicarse las cosas. Podemos hacer ciencia y por mediación de ella podemos perfeccionar nuestras vidas."
"De La armonia de los mundos" Cosmos, de Carl Sagan.
R E S U M E N .
La aplicación de quimioterapia combinada en un progresor de bajo riesgo
hacia SlDA (progresor lento) a sido uno de los puntos más controvertidos
desde la aparición de los agentes antirretrovirales. Se especula que la
aplicación de quimioterapia combinada en pacientes con conteos de CD4
superiores a 500/mm3 no muestra evidencia de beneficio alguno, y que tal
medida solo traería como consecuencia la activación del proceso infeccioso,
estimulando incluso la aparición de mutantes del VIH resistentes a los
fármacos en cuestión. Otros en cambio creen que aun con un conteo
superior a los 500 CD4/mm3 es indispensable la aplicación de tratamiento
para reducir el monto del reservorio.
El modelo matemático aplicado a esta investigación es el desarrollado por
Perelson y Ho en 1996, con la inclusión de la ecuación logística para el
crecimiento regulado de las c6lulas T no infectadas. Por lo que en este
modelo se analiza la dinámica de tres poblaciones: Células TCD4 no
infectadas, TCD4 infectadas y virus infecciosos, sin quimioterapia, con
monterapia y quimioterapia combinada.
Los gráficos obtenidos de las simulaciones muestran que la quimioterapia
combinada (IRT + IP) sobresale en cuanto a resultados por sobre la
monoterapia; la respuesta de la poblaci6n de células TCD4 no infectadas es
notable ya que esta se incrementan del valor inicial (600) hasta casi 1000
CD4/mm3 que es muy cercano a los valores de referencia b6sales (1200
CD4/mm3 ). La viremia tarnbib disminuye considerablemente alcanzando
niveles de hasta 18 virioneslml, sin sobrepasar los 30 viriones/ml en su ,, ..
máximo, lo que contrasta con los valores entre 40 y 50 virionesl ml
obtenidos con la monoterapia. Sin embargo no existe una diferencia muy
marcada en la disminución de las TCD4 infectadas con monoterapia y con
quimioterapia combinada (de apenas 6 CD4/mm3 ), lo que puede ser
indicativo de la formación de reservorios para el VIH, sin embargo la
diferencia 'con tratamiento y sin tratamiento en este ultimo caso si es
notable, lo que significa una disminución en el número de TCD4 que sirvan
de reservorio para el VIH. Hechos que parecen apuntar a una aparente
reconstitución del sistema inmune.
La información obtenida de este trabajo puede ser de utilidad en el
desarrollo de estrategias para el tratamiento de pacientes con VIH.
El 5 de junio de 1981 en la revista Morbidity and Mortality Weekley Review
editada por los CDC (centros para el control de enfermedades) de Estados Unidos
de América, se describe el caso de cinco jóvenes afectados por una forma rara de
neumonía provocada por Pneumocvstis carinii. Además de tratarse de una
enfermedad poco común, todos los casos mostraban evidencia de una profunda
inmunodeficiencia caracterizada por un número anormalmente bajo de linfocitos T
CD4'. La anterior descripción constituye propiamente el "acta de nacimiento" del
síndrome de inmunodeficiencia adquirida, ahora conocido como SlDA (Romero,
1998).
Actualmente se estima que 34 millones de personas están infectadas con el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH), de las cuales 24 millones
(aproximadamente el 70%) se encuentran en Africa. En las diferentes regiones del
mundo la enfermedad muestra patrones modificados en su propagación y
síntomas; por ejemplo, en Africa los infectados por VIH tienen 11 veces más
probabilidades de morir en los primeros 5 años de enfermedad y 100 veces más
probabilidades de desarrollar el denominado sarcoma de Kaposi, un cáncer aun
no vinculado a otro virus( The International AIDS conference, 2000). En nuestro
pais el ultimo informe indica la notificación de poco m i s de 4370 casos nuevos
hasta el primer trimestre del 2000 en todo el temtorio nacional (Dirección general
de estadística de la SSA).
La evolución clínica de la enfermedad presenta diferentes etapas, entre las que se
puede mencionar daño constitucional, en la que el enfermo pierde peso muy
rápidamente y comienza a tener cambios tegumentarios y alteraciones del tracto
digestivo. Más tarde aparece la etapa de infecciones oportunistas, por organismos
patógenos diversos, dando lugar a enfermedades como neumocistosis,
toxoplasmosis, criptosporidiosis, asperguiliosis, candidosis, tuberculosis, herpes
(simplex y zoster), enfermedad citomegálica, infecciones bacterianas de etiología
diversa (salmonelosis, sifilis, faringitis). Cuando el paciente no recibe tratamiento
específico contra el VIH y ha logrado sobrevivir a enfermedades oportunistas, la
última etapa de la enfermedad es la de daño sistémico a diferentes órganos,
aparatos y sistemas (Valdespino, 1995).
El establecimiento de las nuevas terapias antirretrovirales activas o TARA en
español (o el anteriormente conocido HAART en ingles) han llevado a un control
de la viremia como no se había observado antes en la historia de la epidemia; lo
que se ha evidenciado por pruebas clínicas y de laboratorio que sugieren un
restablecimiento de la actividad inmune normal en un número significativo de
pacientes, logrando niveles no detectables de carga viral. Además muchas de las
infecciones oportunistas refractarias a tratamiento como la candidiasis,
tuberculosis e infección por citomegalovirus remiten a largo plazo después de la
aplicación de la terapia antirretroviral (Powderly, 1998).
MARCO TEóRICO.
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA.
El VIH pertenece a la familia Rettuviridae. Los retrovirus se encuentran
ampliamente distribuidos en la naturaleza (mamíferos, aves, reptiles, anfibios y
peces), son capaces de producir en las células infecciones latentes a largo plazo y
efectos citopáticos a corto plazo, y todos ellos producen, de forma lenta pero
progresiva, enfermedades mortales que incluyen el síndrome de consunción y la
degeneración del sistema nervioso central (SNC). Se han identificado dos
variantes íntimamente relacionadas de ViH el 1 (característico en la mayor parte
del mundo) y el 2, que es más común de los países africanos, y se encuentran
emparentados con el virus de la inmunodefíciencia simia (SIV). Ambos se
diferencian en estructura genómica y antigenicidad, con solo el 40% de hornología
en su secuencia de ácidos nucleicos (Abbas, 1999).
l. Estructura.
La estructura característica de una partícula infecciosa de VIH consta de 2
cadenas idénticas de ARN, de aproximadamente 9.2 kilobases(kb) de longitud
cada una, rodeadas de una cubierta de proteínas vírales que a su vez está
rodeada por una envoltura formada por una bicapa fosfolipídica derivada de la
membrana celular del hospedero, aunque incluye proteínas de membrana
codificadas por el virus. El VIH comparte con todos los retrovirus conocidos
elementos tales como repeticiones terminales largas (LTR) al final de cada
genoma, que regulan la integración viral en el genoma del hospedero; expresion
génica del virus y replicación viral; secuencias Gag, que codifican para las
proteínas p25 y p17, derivadas de un precursor común (p55), proteínas que
forman parte de la cubierta; secuencias Env, que codifican para gp120 y gp41
(glucoproteínas de la envoltura) y las secuencias pol que codifican para la
transcriptasa reversa, endonucleasas, proteasas y integrasas virales requeridas
para replicación viral. Además de otros 6 genes reguladores, que incluyen vpr, vif,
tat, rev, nef, y vpu, cuyos productos controlan la replicación viral de varias
maneras. En el VIH-2 el gen vpu es sustituido por el vpx (Fenner, 1994).
2. CICLO VITAL.
Las células blanco del VIH son las denominadas células T, más específicamente,
los linfocitos T CD4+, que orquestan las respuestas de defensa del cuerpo contra
las infecciones. El VIH reduce drásticamente el número de linfocitos T y con ello
deja al cuerpo muy vulnerable a una amplia gama de organismos causantes de
infecciones. Una vez que el VIH entra en contacto con el linfocito se une a una
molécula de superficie del mismo, conocida como CD4, que actúa como receptor,
permitiendo el paso del virus a través de la membrana celular. Los correceptores
del virus que se unen al receptor del linfocito son los recientemente descritos
receptores de las quimiocinas CCR5 y CXCR4 (Dittmar, 1997). Incluso se piensa
que una delección en el gen que codifica para el correceptor CCRS (CCR51132)
juega un papel importante en la progresión hacia SIDA, individuos homocigotos
para el mismo están protegidos contra la infección por VIH, mientras que aquellos
que son heterocigoticos para CCR5A32 presentan baja carga viral (estado pre-
SIDA) y progresion tardía hacia SIDA (Sullivan, 2001). Una vez dentro de la
célula, el VIH esta listo para transferir su material genético.
Una vez que e l virión del VIH penetra la célula, las enzimas del complejo
nucleoproteínico se hacen activas y comienza el ciclo reproductor del virus. La
cubierta de nucleoproteinas del virus se desestructura, el genoma ARN del VIH
se transcribe a la forma del ADN de doble hélice por acción de la transcriptasa
inversa viral y el ADN viral también penetra en el núcleo y cataliza la integración
del ADN viral en el genoma de la célula hospedera. A esta forma integrada del
ADN del VIH se denomina provirus. Una vez integrado este provirus en el genoma
de la célula, no hay forma de eliminarlo. Sin embargo para que se produzca la
enfermedad como tal pueden pasar desde algunos meses hasta años, cuando el
ADN viral se activa, comenzando una nueva transcripción, es decir el ADN viral
sintetizará de nuevo ARN viral que es liberado del nricleo de la célula hacia el
citoplasma de la misma en donde tomará parte de la membrana celular para
completar su estructura externa. En este punto del ciclo infeccioso intervienen
proteínas producidas por el virus utilizando la maquinaria celular y que le son
indispensables para completar su replicación. La tarea de corte de estas
proteínas es llevada a cabo por la enzima proteasa, que funciona como una tijera:
recorta la cadena proteíca, y forma fragmentos del tamaño necesario para
construir las nuevas proteínas del virus. Una vez completo el virus, estos salen de
la célula infectada en busca de otras células a las cuales infectar. Los puntos de
actividad enzimática donde se están centrando las estrategias de quimioterapia
anti-VIH en la retrotranscriptasa y proteasa (Crandall, 1999).
3. INMUNOLOGfA DE LA INFECCIÓN POR VIH.
La infección por el VIH produce una aiteración de la función de los sistemas
inmunitarios específicos e innatos. Se destacan más los defectos en la inmunidad
celular, y ello puede deberse a dos causas principales:
l. La mayoría de las manifestaciones de inmunodeficiencia, incluyendo
infecciones y tumores, se deben a una falta de células T CD4'. De la cifra
normal de 1200/mm3 se puede pasar a menos de 100/mm3 en un SlDA
plenamente desarrollado. Para que esto suceda pueden transcurrir varios
meses o años (hasta más de 10 años en algunos individuos). Dado que los
T CD4' son esenciales para los procesos inmunitarios celulares y
humorales frente a varios microorganismos, la pérdida de estos linfocitos es
la causa de que los pacientes con VIH se hagan susceptibles a múltiples
infecciones y neoplasias. La mayor parte de estas infecciones y neoplasias
ocurren cuando que el número de células T CD4' cae por debajo de las
200 células por mm3 .
11. La inmunodeficiencia por VIH también puede deberse a alteraciones que
son independientes de la disminución de los linfocitos. O sea que aparecen
alteraciones en la función del sistema inmunitario en la infección por VIH
con recuentos normales de células T CD4' .
La reducción de CD4' en una infección por VIH puede deberse a efectos directos
e indirectos. Entre los primeros se tiene la lisis de CD4' (causada por la gemación
viral), el efecto citopático de la unión de gp120 al CD4 recién sintetizado o
reciclado, lo que da lugar a la formación de células multinucleadas gigantes o
sincicios letales tanto para las células T infectadas como no infectadas por VIH,
grandes cantidades de ácidos nucleicos vírales no funcionales tóxicos para las
células infectadas, interferencia de la síntesis y expresión de proteínas celulares.
Los efectos indirectos se caracterizan por lisis indirecta a causa de una respuesta
inmunitaria frente al VIH (CTL y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo),
inhibición de la maduración en el timo de las células T CD4' y apoptosis debida al
entrecruzamiento del CD4 por la gp120 soluble (Abbas, 1999).
Otros dos tipos celulares también pueden influir en la infeccióil por VIH, estos son
los fagocitos mononucleares y las células dendríticas foliculares. Los macrófagos
son relativamente resistentes a los efectos citopáticos del VIH, probablemente
debido a la necesidad de una elevada expresión de CD4 para la citotoxicidad
inducida por el virus; sin embargo, pueden infectarse por fagocitosis de otras
células infectadas, o endocitosis mediada por el receptor- Fc de los viriones VIH
recubiertos de anticuerpos. Aunque los rnacrófagos pueden infectarse, no son
destruidos por el virus, pudiendo convertirse en reservorios del mismo. De hecho
la cantidad de macrófagos infectados supera a la de iinfocitos T en diversos tejidos
de pacientes infectados por el VIH (Farreras, 1996).
Se han observado respuestas inmunitarias específicas humorales y celulares
contra el, VIH, con una respuesta temprana similar contra cualquier virus, y de
hecho la mayoría de los virus presentes en células T infectadas y en el plasma son
destruidos. Sin embargo esta respuesta no es suficiente para destruir a todos los
virus y en la mayor parte de los casos la infección acaba por superar al sistema
inmunitario. Esto como consecuencia de la destrucción de las células protectoras
por el virus y de la gran variabilidad genética del mismo, producto de la elevada
tasa de errores en la transcripción inversa. Lo que permite al virus evadir no solo
la respuesta inmunitaria sino también a los fármacos empleados en su contra
(Abbas, 1999).
MARCO DE REFERENCIA.
TRATAMIENTO DE LA INFECCIóN POR VIH.
l . Técnicas Diagnosticas.
La nueva generación de drogas antiiirales (Apéndices 2 y 3) y la amplia
disponibilidad de las pruebas PCR para determinar la carga viral, han abierto un
nuevo sendero para el tratamiento del VIH. Hoy en día se posee información
sobre la rapidez con que el virus se replica, dónde se reproduce y cómo responde
a Ics tratamientos, por lo que la investigación sobre SIDA se centra actualmente
en la forma como se usan los fármacos, por lo que se espera una mayor
efectividad en el combate contra la infección (SIDNETS, 1998).
La determinación de la situación más aproximada de cada paciente respecto a la
relación hospedero-parásito, y el establecimiento de un pronóstico puede
obtenerse recurriendo a algunas variables, medidas por técnicas de laboratorio,
dos de las más importantes son: la determinación y cuantificación de linfocitos T
CD4' y la estimación de la carga viral.
A. Cuantificación de CD4.
La cuantificación de linfocitos totales da una información general de las
condiciones de' respuesta del sistema inmune, pero con la determinación del
número linfocitos T CD4' se puede establecer muy cercanamente la posibilidad de
alguna infección oportunista; se sabe que por debajo de los 500 /mm3 la
posibilidad de infección por Candida es muy alta; con cifras entre 200 y 500 las
infecciones más frecuentes son neumonía neumoukica, tuberculosis pulmonar,
enfermedad herpética, candidosis esofágica, criptococosis, leucoplaquia oral o
sarcoma de Kaposi; con cifras menores de 200 /mm3 , pueden presentarse
patologías tales como: neumonía por P.carinii, enfermedad herpética discriminada,
toxoplasmosis, criptococosis crónica, micrmporidiosis, tuberculosis extrapulmonar,
o leucoencefalopatía multifocal progresiva; cantidades menores a 50 incrementan
la probabilidad de infección generalizada, debida a citomegalovirus y el complejo
Mycobacten'urn avivurn (Terrés, 1998).
B. Carga viral.
La estimación de la carga viral en sangre, aunque no refleja la situación en los
tejidos ni en cada una de las estructuras que componen al cuerpo humano, sí
proporciona una idea de los niveles de virus que se han alcanzado en el paciente
por el qvance lento pero progresivo de la infección causada por el VIH. La carga
viral permite conocer hasta dónde ha ganado terreno el virus en la relación
hospedero-parásito, en el entendido que ante cargas vírales muy elevadas el
hospedero ya no presenta acciones de defensa útiles y por lo tanto el virus va
dominando la relación, el sistema inmune es incapaz de proteger y el daño en el
organismo será creciente(CastiIlo, 1998).
Los resultados de la prueba de carga viral se expresan como el número de copias
de RNA del VIH por mililitro de plasma (copias por ml) y puede variar de menos de
400 copias por ml a vanos millones de copias por ml. Se ha encontrado que 10s
niveles de carga viral se correlacionan directamente con el tiempo de progresión y
de supervivencia y se ha observado que, a menor carga viral, es mayor el tiempo
2 2 7 5 3 3
que se requiere para progresión de la enfermedad y de supervivencia. Es
frecuente expresar la carga viral en forma de un logaritmo de base 10; por
ejemplo, si en una primera determinación se encuentran 100,000 copias del virus
por mililitro, entonces:
La disminución de 1 log, es igual a la disminución en un factor de 10 del
número de copias, es decir, una disminución a 1 O000 copias por mililitro.
La disminución de 2 log, es igual a la disminución en factor de 100 del número
de copias, es decir, una disminución a 1 O00 copias/ml.
Una disminución de 3 log, es igual a la disminución en un factor de 1000 del
número de copias, es decir, a 100 copiaslml.
Las variaciones de 0.3 log de una muestra inicial a otra pueden deberse a
variaciones en la técnica, mientras que las que presentan cambios mayores a 0.5
log reflejan cambios reales. Por lo tanto, para considerar que un tratamiento es
efectivo, los cambios no deberán ser mayores a 0.5 log (Castillo, 1998).
Usando como parámetros la carga viral y el número de linfocitos CD4, se puede
establecer en términos generales, aunque todavia de forma cambiante, que con
conteos de CD4 por debajo de 50 células por mm3 y cargas virales por arriba de
50000 copiadmi, el pronostico será muy grave, con grandes posibilidades de
muerte a corto plazo (Guerra, 1997).
2. Qumioterapia.
El descubrimiento de la actividad de la zidovudina contra el VIH ha alentado
siempre la posibilidad de curación como la meta más importante en el tratamiento
del SIDA. La aparición de nuevos medicamentos antirretrovirales, sus
combinaciones y la elección del momento adecuado para emplearlos, crea
grandes expectativas sobre la posibilidad de supresión total de la actividad viral:
en unos pocos años la infección ha pasado de ser una infección inevitablemente
mortal a una con gran potencial de tratamiento a largo plazo.
El conocimiento de la historia natural de la enfermedad y la determinación de
desarrollo de complicaciones, primero a través de la medición de linfocitos T CD4'
y el número de copias de VIH en suero, hace posible prevenir el desarrollo de
infecciones oportunistas y así modificar la progresión de la enfermedad. Además
la cuantificación viral proporciona un parámetro muy sensible de respuesta al
tratamiento (Deyton, 1996).
Inmediatamente después de la infección primaria, una población de T CD4' de
memoria (en reposo) hospeda una población viral en estado de latencia (provirus),
que la convierte en un reservorio del virus refractario al tratamiento. Un tratamiento
durante esta etapa temprana, disminuiría la magnitud del reservorio (cosa que no
sucede durante la terapéutica tardía); lo que la situaría como teóricamente ideal
para un posible tratamiento. Sin embargo ningún tratamiento garantiza la
supresión completa del virus durante tanto tiempo (la vida media de los T 0 4 ' de
memoria es en promedio de 23 años), por lo que la erradicación total del virus es
una meta poco realista (Ponce de León, 2000). El reto actual es primero el
identificar las estrategias terapéuticas que mantengan la supresión por largo
tiempo, y el estimular la liberación del virus de los reservorios donde se encuentra.
Un primer paso es lograr una supresión potente y duradera con el mínimo de
efectos secundarios y mayor apego posible por parte del paciente al tratamiento.
Pronto el número de antivirales llegará a 15 medicamentos, lo que produce 204
combinaciones triples y 1028 cuádruples, lo que hace imposible evaluar
clínicamente todos estos tratamientos, por ello se recomienda al médico limitarse
a combinaciones que efectivamente hayan demostrado beneficios tangibles
(Rangel-Frausto, 2000).
1. Medicamentos.
La terapéutica actual depende de la disponibilidad de 3 grupos principales de
medicamentos:
lnhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTls). Bloquean la
transcripción reversa (la creación del ADN viral) por ser pedazos señuelos para .
construir el ADN.
0 lnhibidores no nucleosidos de la transcriptasa reversa (NNRTls). Interrumpen
la transcripción reversa, por atarse a la enzima, impidiendo su funcionamiento.
0 lnhibidores de la proteasa (IPS). Bloquean la acción de la proteasa, enzima que
corta las cadenas de proteínas del VIH en fragmentos específicos para crear
una partícula viral funcional.
Otros medicamentos que están aún en fase experimental podrían incorporarse a
los esquemas de tratamiento ya existentes. Estos son: inhibidores de la integrasa,
el AR-177 (Zintevir) de farmacéuticos Aronex en prueba humana inicial es un
ejemplo de este tipo de inhibidores; otros son los denominados inhibidores de
fusión (p. ej., el T-20 de Trimers, Inc). Estos últimos solcl disponibles en U.S.A. .
Hasta el momento los úniccs disponibles son los primeros tres grupos
mencionados líneas arriba (Info-red SlDA Dpto. de Salud de Nuevo México). En
nuestro país solo se encuentran disponibles los dos primeros grupos (Rangel-
Frausto, 1998).
11. Combinaciones de medicamentos.
El establecimiento de nuevas terapias antirretrovirales activas (TARA), han
llevado a un control de la viremia como no se había observado antes en el
desarrollo de la epidemia. Las evidencias clínicas y de laboratorio sugieren el
restablecimiento de la actividad inmune en un número significativo de pacientes
con VIH una vez que se ha alcanzado la supresión de la viremia, es decir, cuando
se logran niveles no detectables de carga viral (Pontesilli,, 1999).
Las combinaciones de medicamentos que funcionan bien conjuntamente son:
- Nucléosido-nucléosido. Son las combinaciones más estudiadas a nivel
mundial.
- lnhibidor de la proteasa más dos nuclósidos. Combinación más potente que la
anterior. Produce una mayor y más prolongada reducción de la cantidad de
virus en la sangre. Esta terapia ofrece las mejores probabilidades de controlar
la infección por VIH durante un largo tiempo.
- Un no nucléosido y dos nucléosidos. Combinación igualmente potente que la
anterior.
- Un no nucléosido y un inhibidor de proteasa. Las interacciones entre los
medicamentos de esta combinación varían de una persona a otra, pudiendo
interferir uno con la actividad del otro. Se recomienda manejo precautorio de
este esquema hasta que se completen más estudios clínicos.
Hasta el momento se estudian otras 4 posibles combinaciones, pero aún se
desconoce el régimen más seguro y efectivo (Markowitz, 1997).
Cabe señalar que tales aseveraciones no son exactas para el 100% de los casos
(como sucede en muchos fenómenos biológicos). Debido a la variabilidad genética
inherente a cada individuo, por lo que la aparición de efectos secundarios y aún
los efectos benéficos de tales tratamientos cambian de un individuo a otro (Hirsh,
1998).
3. Categorías de pacientes según el riesgo de progresión a SIDA.
El inteyalo entre la infección primaria o el síndrome retroviral agudo (si ocurre) y
el desarrollo de las condiciones que señalan la evolución hacia el estado de
inmunosupresión y SlDA es muy variable, pero en general tiene un promedio de 8
años. Sin embargo se han descrito casos en los que aparecen infecciones graves
características de SlDA sólo dos años después de la exposición al virus, y en el
otro extremo, individuos con más de 10 años sin datos clínicos ni inmunológicos
de progreso de la infección. Durante este lapso de silencio clínico el individuo no
presenta una morbilidad diferente a la de la población seronegativa de su
comunidad, aunque la replicación viral continua, en pequeña escala, en los
ganglios linfáticos, con efectos inmunológicos e histopatobgicos que han sido bien
identificados (Romero, 1998). Dos marcadores inmunológicos relevantes de > ’
evolución hacia el SIDA lo constituyen sin duda el numero de linfocitos CD4/mm3
y la carga viral (particutas víraleslml) mencionadas anteriormente. Precisamente
con base en estos marcadores puede establecerse de manera aproximada (más
no absoluta) el riesgo de evolución a SIDA. Se ha encuadrado a los pacientes en
3 categorias de riesgo:
i> Progresores "lentos" o supervivientes a largo plazo:
Son pacientes que permanecen asintomáticos por periodos inusualmente largos
(superiores a los 10.5 años) y que mantienen títulos elevados de linfocitos CD4
mayores a 500/mm3 . Las explicaciones de este fenómeno apuntan en dos
direcciones: 1) factores de baja patogenicidad del VIH, y 2) menor susceptibilidad
genética del hospedero mediante una respuesta inrnunológica distinta. Estos
pacientes se caracterizan por cepas de VIH con baja virulencia (baja actividad
citotóxica), baja carga viral (menos de 20,000 copias por ml), ausencia de
anticuerpos promotores (que facilitan la entrada a macrófagos y células CM),
intensa respuesta antiviral de células CD8 (por conservar una subpoblación capaz
de sintetizar factor antiviral celular o FAC), preservación estructural de 10s
ganglios linfáticos y recientemente se puede agregar la mutación en el gen que
codifica para el correceptor CCR5 (CCR5632) mencionada en un apartado
anterior (Sullivan, 2001). Tales pacientes constituyen menos del 1% de 10s casos.
ii) Progresores promedioPacientes con promedio de supervivencia de 10.5
años. Grupo que comprende del 60 al 70% de bs casos. Se caracterizan
por conteos de CD4 entre 200 y 499/mm3 y cargas virales entre 20000 y
50000 copias por ml.
iii) Progresores rápidos:
Constituyen poco menos del 30% de los casos. Entre la infección y la muerte
existe un periodo inferior a los 5 años. Se caracterizan por un conteo de CD4
inferior a las 200/mm3 y cargas vírales elevadas por arriba de las 50000 copias
por mi. (Reyes-Terán, 1994)
PROPUESTA:
Uno de los aspectos poco explorados y que mayor controversia han causado, es
la aplicación de quimioterapia combinada en pacientes con bajo riesgo de
evolución hacia SlDA (progresores lentos). Algunos especialistas proponen que un
tratamLento en fases tempranas puede ser benéfico para el paciente prolongando
el periodo de aparición de los síntomas característicos del SlDA (Ponce de León,
2000); otros, sin embargo, promueven la idea de que este trae escasos beneficios
o ninguno al paciente en cuestión, y que en muchos casos podría ser perjudicial
por la pronta aparición de cepas resistentes a los antirretrovirales o inducir en
muchos casos la expresión rápida de la enfermedad (Schooley, 1999). Por lo que
el presente trabajo pretende analizar la dinámica de la infección en progresores
lentos bajo la acción conjunta de dos antivirales ( un inhibidor de la transcriptasa
reversa y de la proteasa) utilizando el modelo propuesto por Perelson y Ho (1 996),
empleando datos chicos, así como valores numéricos en los parámetros usados
antes en otros modelos semejantes.
OBJETIVOS:
General: Analizar la dinámica de la infeccion por WIH (numero de T CD4"
infectadosho inftxtados y carga viral) a lo largo del tiempo en un progresor de
bajo riesgo hacia SlOA caracterizado por permanecer asintomático por periodos
superiores a los 10.5 años y con títulos de CD4/mm3 superiores a 500 (Reyes-
Terán, 1994), bajo la acción de una quimioterapia combinada utilizando el modelo
de Perelson y Ho con base a datos clínicos y parámetros numéricos no usados
antes en otros modelos similares, con el fin de obtener una poyección aproximada
de la dinámica real de la infección en un progresor de bajo riesgo.
Objetivos individuales:
1. Analizar la dinámica normal de las células T CD4' infectadasho infectadas y
carga viral en el plasma de un progresor de bajo riesgo.
2. Analizar la dinámica de las células T CD4" infectadasho infectadas y carga
viral en un progresor de bajo riesgo, bajo monoterapia, con un NRTl y/o con
un IP.
3. Analizar la dinámica de las células CD4 infectadash0 infectadas y carga viral
bajo la acción de una biterapia NRTI-IP.
4. Comparar entre sí las dinámicas bajo mono- y biterapia, así como cada una de
estas con la- dinámica normal de las células CD4 infectadash infectadas y
carga viral en el plasma de un progresor de bajo riesgo.
La aplicación de una quimioterapia combinada con un IRT y un IP disminuirá de
forma notable la cantidad de células T infectadas y de virus en el plasma
incrementando asimismo el número de células T no infectadas a niveles
superiores a los obtenidos en una monoterapia.
EL MODELO.
Dadas las características del progresor lento (asintornatico por un periodo de
tiempo superior a los 10.5 años y conteos de TCD4 no infectados entre 500 y
700), la aplicación de un modelo matemático resulta ideal, ya que nos permite
hacer una proyección muy cercana de lo que sucedería en un período de tiempo
determinado con sus conteos de TCD4 no infectados/infectados y carga viral .
El modelo que se empleará para el presente trabajo est:a basado en el articulo de
Alan Perelson y David D. Ho (Perelson y Ho, 1996), introduciendo en este la
ecuación logística para la dinámica de las células T CD4 no infectadas.
El modelo original de Perelson y Ho incluye a los siguientes elementos ( o
compartimentos):
Dinámica de las células T infectadas.
Dinámica de las partículas vírales infecciosas.
El modelo asume que el VIH-1 infecta a sus blancos, que son las &lulas T no
infectadas a una tasa constante (denominada tasa de infección "k). Antes del
comienzo de la quimioterapia la dinámica de estos compartimentos puede
expresarse como:
TNFECTADAS POR CDJ' infectadas de virus perdidas por UNIDAD DE por unidad de unidad de tiempo TEMPO tiempo
I I I
viriones INFECCISOS infecciosos
por unidad de tiempo
infecciosos perdidos por unildad de tiempo
Aquí se considera que la población de células T no infectadas se mantiene
constante en el tiempo. Para la aplicación de agentes antirretrovirales se
introducen en ambos compartimentos los términos: (1- ~ F ! T ) en el primer cajón del
compartimento (1) y ( l -qp,) en el primer cajón del compartimento 2, donde T)RT y
rpl denotan los indices de efectividad para los inhibidores de la transcriptasa
reversa y de la proteasa respectivamente. Para un inhibidor hipotético con 100%
de efectividad la población de células infectadas y de virus infecciosos decaería
exponencialmente hasta extinguirse. Este modelo sih embargo tiene sus
restricciones, ya que fue diseñado para un periodo de tiempo corto (no mayor de 8
días) y por ello se considera la población de células T CD4' no infectadas
constante, sin embargo para periodos mayores de tiempo se requiere considerar
a esta última no constante. Para ello se introduce un tercer cornpartimento en el
modelo orginal este es:
INFECTADAS POR UNIDAD DE TIEMPO
En los apendices 4 y 5 se describen los parámetros y el modelo completo.
RESULTADOS.
La aplicación del modelo de Perelson y Ho modificado con la introducción de la
población de T CD4' no infectadas arroja los siguientes resultados con un conteo
de 600 CD4/mm3 :
PANEL 1. PROGRESOR LENTO SIN QUIMIOTERAPIA.
La figura 1 muestra dos picos, uno mínimo y otro máximo entre los 400 y 850
CD4/mm3 en los primeros 60 días de medición, después entre los 60 y 300 días se
observan fluctuaciones con picos extremos que van disminuyendo hasta
estabilizarse ligeramente arriba de los 500 CD4/mm3.
En cuanto a la población de T CD4' infectadas, dentro de los primeros 60 días su
número se incrementa de manera drástica hasta 10:s 120 CD4/mm3 para
descender de igual forma hasta casi 12 CD4/mm3 a los 60 días, después de este
tiempo y hasta casi los 300 días el número de T CD4' se estabiliza ligeramente
arriba de las 36 CD4/mm3.
La población de virus infecciosos también se incrementa notablemente hasta casi
los 180 virionedml. dentro de los primeros 60 días para después irse estabilizando
en 60 viriones/ml después de los 300 días.
PANEL 2. MONOTERAPIA CON IRT YIO IP
Monoterapia con IP: (Fig., 4-6)
Se incrementa de manera notable el número de T CD4" hasta ligeramente arriba
de las 1000 CD4/mm3 para después regresar casi al valor inicial dentro de los
primeros 80 días, después hay un nuevo aumento no iian espectacular como al
inicio, hasta que la población se estabiliza en alreded~or de las 750 CD4/mm3
después de los 240 días.
La población de T CD4' infectadas se incrementa hasta casi arriba de las 70
CD4/mm3 para luego disminuir a casi menos de 20 en los primeros 80 días de
tratamiento, para luego incrementarse hasta casi 40 a los 120 días y finalmente
estabilizarse en 32 CD4/mm3después de los 300 días de tratamiento.
Con respecto a los virus infecciosos, en los primeros 80 días su número aumenta
hasta casi 80 T CD4' para luego disminuir hasta casi 2CI viriones/ml , después de
este intervalo hay un ligero incremento hasta poco menos de 50 viriones/ml. a
continuación la población viral se estabiliza en 40 virioners/ml. después de los 240
días.
Monoterapia con IRT:
La figura 7 muestra un incremento inicial hasta 950 para luego disminuir a casi 550
CD4/mm3 en los primeros 80 días de quimioterapia, post.eriormente entre los 80 y
90 días hay un ligero incremento hasta casi 750 CD4/mm3 , para luego
establizarse en casi 650 CD4/mm3 al cabo de los 300 días de tratamiento.
En la fig. 8, se incrementa a casi 70 para luego disminuir a menos de 16 CD4/mm3
dentro de los primeros 80 días , posteriormente hay run incremento hasta casi 40
CD4/mm3, para finalmente establizarse en casi 24 a los 240 días.
En cuanto a la poblaciórr viral (fig. 9), dentro de los primeros 80 días esta alcanza
niveles de hasta 120 viriones/ml , baja a 60 después de este intervalo y se
equilibra finalmente en cerca de 36 viriones/ml.
PANEL 3. QUIMIOTERAPIA COMBINADA (Fig. 10-12)
Los efectos son más evidentes en este caso, el número de T CD4' no infectados
se eleva a casi por arriba de las 1 1 O0 CD4/mm3 en losl primeros 120 días, bajando
a menos de 900 después de este intervalo, hasta estalbilizarse en 960 CD4/mm3 a
los 240 dias. Hasta el número de T CD4' infectados no sobrepasa los 30
CD4/mm3 y se estabiliza entre las 15 y 18 CD4/rnrn3 a los 240 dias.
La carga viral apenas alcanza las 30 viriones/ml. en su pico mas alto y se
estabiliza en casi 21 viriones/ml. después de los 240 dias.
Las gráficas correspondientes a cada panel pueden consultarse en el apéndice l.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES.
1. Progresor lento sin tratamiento:
En este caso, las fluctuaciones iniciales en las poblaciones de T CD4' no
infectadodinfectados y virus infecciosos pueden interpretarse como resultado de
la respuesta montada por el sistema inmune contra la infección por el VIH, sobre
todo en los primeros 60 días de la infección como puede apreciarse en los gráficos
correspondientes (aproximadamente 8 semanas), puede observarse en la figura 3
una elevada carga viral la cual se asocia con un alto grado de replicación del VIH;
también puede observarse una notable disminución en el número de T CD4'
asociado al aumento de T CD4' infectados (figuras 1 y 2). Cabe señalar la
contrarregulación de los niveles de replicación viral observados en la figura 1 de
350 hasta 550, que puede considerarse leve, sin llegar a los niveles de referencia
basales (1 200 CD41mm3 ). Asimismo la elevada viremia disminuye a títulos bajos
en un corto periodo de tiempo. Estos resultados coinciden con lo que en la
literatura se denomina síndrome retroviral agudo ("periodo de ventana"), después
de este periodo, en los gráficos se puede observar que las tres poblaciones se
estabilizan después de los 300 dias, fenómeno que se denomina establecimiento
de
2.
I.
Se
en
la infección (Reyes-Terán, 1994).
Progresor lento bajo monoterapia:
Monoterpia con IP:
observa prácticamente una dinámica parecida a la anterior pero con diferencia
los niveles de los de T CD4' no infectados/infectados y población de virus
infecciosos.
Eí número de T CD4' alcanza niveles cercanos a 110s valores de referencia
básales, regresa casi a su valor inicial y se estabiiira por cerca de los 750
CD4/mm3, o sea 200 T CD4' más que sin quimioterapial (fig. 4). La viremia inicial
disminuye de casi 180 virionedml a casi 80 viriones/ml. en su pico máximo, o sea
una diferencia de 100 viriones/ml, y se establece en poco más de 30 virionedml.,
comparado con los casi 60 viriones/ml, lo que representa una diferencia de 60, la
diferencia entre el número máximo de T CD4' es de casi 50 CD4/mm3 menos.
I I . Monoterapia con IRT:
Los gráficos de T CD4' no infectadas entre IP y 1R.T muestran poca diferencia
entre si, ambos se acercan a los niveles de referencia básales, existiendo una
ligera diferencia a favor del IP en el pico máximo, sin embargo el conteo se
establece en 650 CD4/mm3 lo que marca una diferencia de poco mas de 100
CD4/mm3 entre ambas monoterapias. También la población de virus infecciosos
muestra una diferencia de 10 viriones/rnl. a favor d e la IP. Sin embargo en el
conteo de T CD4' infectados el número de estos, es inferior para la monoterapia
con IRT que con la aplicación de IP, lo que podria ser explicado por el hecho de
que los IP actúan en una fase posterior del ciclo vital del virus con respecto a los
IRT que actúan en una fase mas temprana del misnio (inicio y final del mismo
respectivamente).
Obviamente existen diferencias notables con cualquier monoterpia con respecto a
la ausencia de quimioterapia, mejorando la situación inmunologica del paciente.
111. Quimioterapia combinada.
Aquí, los niveles de T CD4' no infectados casi retornan1 a los niveles de referencia
básales (con una diferencia de 60 CD4/mm3 ) en los primeros 120 días y se
establecen en 960 CD4/mm3 lo que es muy superior a lo logrado con cualquier
monoterapia (con una diferencia de T CD4' de entrle200 y 300 por milímetro
cu bico).
La viremia también disminuye notablemente, alcanzando como máximo 30
viriones/ml. a los 120 días, para establecerse entre 18 y 21 viriones/ml., también el
numero de T CD4" infectadas no sobrepasa las 30 células infectadas por milímetro
cubico y se establece en poco menos de 18 CD4hm3 , lo cual no muestra
diferencias muy marcadas con respecto a la monoterapia (de menos de 6 con
IRT), lo que permite inferir que tales células se convierten en reservorio del virus.
Con respecto a las oscilaciones observadas entre los O y 200 días, estas pueden
hallarse asociadas a la carga viral, hecho que se ha observado en estudios
clínicos realizados en pacientes con conteos de T CD4' superiores a los 500/mm3,
sin tratamiento, donde estas fluctuaciones en la carga viral se encuentran ligadas
estrechamente con múltiples infecciones agudas menores de una semana de
duración (Vidal, 1998). Este mismo fenómeno se ha observado con la aplicación
de tratamientos dirigidos contra las infecciones oportunistas (como vacunaciones o
tratamiento con antibióticos), solo que en este caso también pueden observarse
adicionalmente reacciones alergicas ligeras. Es precisamente estos antecedentes
los que .refuerzan la idea de que la aplicación de quimioterapia antirretroviral en
pacientes con conteos de T CD4' superiores a 500/mrn3 puede perjudicar al
paciente en vez de ayudarlo (Chapman, 2000).
IV. Conclusiones finales:
Se puede ver que la quimioterapia combinada ofrece difeirencias sustanciales con
respecto a la monoterapia con un solo antirretroviral. Con Ita primera prácticamente
el sistema inmunologico literalmente se "restaura" al alcanzar condiciones muy
cercanas a las que poseía antes de la infección, sin embargo el virus no es
eliminado totalmente del organismo. El que el VIH no sea eliminado del
organismo puede deberse a las variadas estrategias que este puede montar para
sobrevivir a vigorosa reacción de recuperación del sistema inmune, entre estas: el
desarrollo de numerosos y variados epitopos, la elevada tasa de mutación del
virus y su capacidad para sobrevivir como provirus dentro de la célula invadida lo
que hace al VIH refractario a cualquier tratamiento (Abbas, 1999). Sin embargo
tales hechos no pueden ser explicados por el presente modelo.
PERSPECTIVAS FUTURAS.
Se ha propuesto recientemente dos tipos de estrategia, una es el empleo conjunto
de interferon con quimioterapia Combinada con el fin cle “sacar” al virus de los
reservorios donde se oculta y eliminarlos con los antirretrovirales; otra idea es la
de aplicar una quimioterapia combinada intermitente (;Hatano, 2000), es decir
aplicar por un periodo corto de tiempo la quimioterapia (entre 6 y 12 meses) y
cuando se lograra estabilizar la infección descontinuarla por un periodo corto, no
mayor a los 2 meses para reanudarla nuevamente (o antes si la respuesta no es
favorable), se cree que una situación así podría mantenerse por periodo mínimo
de 2 años y un máximo de hasta 5 años, lo que representlaria una ventaja desde ‘el
punto de vista económico por el costo de los fármacos y por la disminución de
efectos adversos.
Un aspecto que no se ha considerado en este modelo es el de resistencia a los
antin-etrovirales (Apéndice 3), para ello seria necesario introducir en el modelo
usado en este trabajo lo que se denomina oscilaciones antigenicas (es decir
variación de epitopos). Las T CD4- (T CD8’ ) montar una fuerte respuesta a
múltiples epitopos (hasta íO9 según Abbas, Ho y algunos otros autores), lo que
permite un control importante de la población viral, la pemitencia del virus en el
organismo se relaciona en parte con la evasión de!l VIH a esta respuesta por
variación antigenica. El montar un modelo que considere tales variantes requeriría
de un número de ecuaciones considerable que escapa a los alcances de este
trabajo (Nowak, 1995). I
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7 0
A P E N D I C E 1.
GFIÁFICOS OBTENIDOS DE LAS SIMULACIONES.
PANEL 1. Progresor lento sin tratamiento:
FIG. 1 Dinámica de las TCD4 no infectadas.
FIG 2. Dinámica de TCD4 infectadas.
FIG. 3. Dinámica de virus infecciossos.
PANEL 2. Progresor lento con monoterapia.
FIG. 4 Dinámica de las TCD4 no infectadas bajo mo,noterapia con iP
FIG. 5. Dinámica de TCD4 infectadas bajo monoterapia con IP.
FIG. 6. Dinámica de virus infecciosos bajo monoterapia con IP.
FIG. 7 - 9. Mismas dinámicas pero bajo acción de un IRT.
PANEL 3. Progresor lento con quimioterapia combinada.
FIG. 10-12. Dinámicas idénticas a las anteriores pero con quimioterapia
combinada: IRT + IP.
La notación para las variables en los gráficos se cambio por conveniencia para un
mejor manejo de las mismas en el programa empleado en su cálculo (apéndice 5).
O sea que y equivale a T. tc equivale a T. y vi equivale a Vi.
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A P E N D I C E 2.
CUADRO DE MEDICAMENTOS CONTRA EL VIH
Aiio de Aprobaaon 1987
Nombre de Nlarca ! Conocido como: ' Nombre genérico
Viramune f El-RG-587, NVP Nevirapina 1996 3TC Epivir Laivudina 1995
I ZeriC I d4T Stavudina 1994 Hivicl ! ddC, dideoxicitidina , Zalcitabina 1992 Videx 1 ddl Didanosina 1991
Retrovir i AZT, ZDV Zidovudina I
I
1997 Rescrpiitor I DLV Delavirdina I
L. 1998 DMP-266 SuscI'wa Efavirenz
Cuadro I . Inllibidores r:ucleosidos de la trarmriptasa reversa (NRTIs). Mormaciim obtenida directamente de la uanina web de los laboratorios fitbricantes v Infored-SIDA Nuevo México.
Cuadro 2. Inhibidores de la prdeasa (U's). Mornación obtenida del PLM (45'. Edición), e infored-SLDA Nuevo México.
A P E N D I C E 3.
ESTlMACIoN DEL TIEMPO DE APARlClON DE REiSISTENCIA.
En las siguientes tablas se muestra el periodo de tiempo en que aparece la
resistencia a cada uno de los grupos de antivirales empleados en el tratamiento de
la infección por VIH, se emplean algunos parámetros estadísticos a fin de
corroborar las diferencias existentes entre cada grupo de farmacos.
! Nombre genérico ' Aparicih de la 1 1
I j 1 - \ 1 i (Meses j I (Meses 1 j i j i i I ! I 1 ! ~ í Zidovudina
~ 3 I 3 I ! i j I Didanosina 6 , 24
! I 1
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Larnivudina 1 2 í 2 I j Abacavir
1
I 3 i 3 i i ! I I I
Nevirapina 11 I 11 I
I 1
Totales
_____i
77 I 51 1 i I
c
I Promedio 7.28571429 1 11
I I I Varianza 17.9047619 50 f
I Desviación estándar
4.23140188 1 7.07106781 I I I
Mediana !
6 12 i I I
Moda 3 I
i 12 I J I I
TABLA 1. Estimaciones del tiempo de aparicion de resistencia tranmiptasa reversa. Los datos necesarios para llevar a cabo estos cálculos se obtuvieron de la p&gna web de los laboratorios fabricantes.
i j Nombre genérico i Aparición de la 1 -1 I I I I resistencia
! ! Mínimo Máximo 1 ! I 1
I i (Meses) (Meses) I I 1 i
I i I Saquinavir I 6 36
I 1 lndinavir i 6 I
! 12 I
Amprenavir I 2 I ! 3
I Ritonavir 6 12
I Nelfinavir 4 I 18 I ! i
!
i
I
Totales I
I 24 81 ! I
i I
I Promedio I 4 8 16.2 ! I
1
Varianza j 3.'196 I51 -2 I I I
1 i 1 1 Desviación estándar ' i
I . 1.788 12.2% I
I 1 Mediana I I j 6 15
I i I 1 Moda i j 6 1 1 12
I
TABLA 2. Estimaciones del tiempo de aparicion de resistencia mínimo y maxim para inhibidores de la proteasa. 1 ~ ) s datos obtenidos para estos czilculos se obt!lvieron del PLM 45'' edicion
I I
A P E N D l C E 4.
PARÁMETROS Y VPRIPELES.
La siguiente tabla resume el nombre de los parámetros empleados en el presente
trabajo.
Parzhetro
-ebb, 1997
p 1 Kirschner y Webb? 1997
“ Calculado por
&/ Kirschner y Webb, 1997
N I Kirschner y Webb, 1997
6 I Perelson y Ho, 1996
d Perelson y Ho, 1996
k
T,& Kirschner y Webb, 1997
lnterpretacidn Unidades
Tasa de producción de nuevlos 1 mm3 ‘dia-; linfoatos TCD4 no infectadcts I Tasa máxima de proliferacián I Días”
de TCD4 no infectados 1 Tasa de mortalidad de TCD4 m I Diai”
- - . - - -
infectados ! Número de viriones libres pcrr 1 Virioneslcéluia’dia
TCD4 infectada ‘ I Tasa de perdida de &Mas I Días? TCD4 productoras de virus Tasa de perdida de viriones;
infecciososos Dias”
Adimensional Parámtro de tratamiento con I KT
Par&netro de tratamiento con Adimensicral IP
Tasa de infección de TCD4, mm ldia i obtenido del modelo de 1
Perelson y Ho I
Densdad de población en que i CD4Imm’ la proliferación se detiene I
A P E N D I C E 5
MODELO MATEMÁTICO.
El modelo matemático usado es basicarnente el oroDuesto por Perelson y Ho en
1996 con la introducción de la ecuación iogistica para el crecimiento controlado de
la población de células TCD4 no infectadas.
Parámetros y variables:
T\RT =0.2
T\pr =0.3
k=O.000583
c=3.07
6=0.49
N=l O
s=l o dTZO.01
Tm= 1200
p=O. 05
El valor de k estimado en el modelo original de P?relslon y Ho es de 0.35 y a partir
de este se calculo el valor de k seiiaiado lineas arriba se obtiene como:
k*y = 0.35
O sea:
k = 0.35/600 = 0.000583
Las condiciones iniciales fueron:
T'(0) = 600 CD4/mm3 , T.' = O, Vi'(0) = 10 virus infecciososlml., t = O
El sistema de ecuaciones y los gráficos resultantes se obtuvieron mediante el
programa ODE Architect 1.0, aplicando el método nulmérico de Runge-Kutta de
orden 4.
(1) representa la dinámica poblacional de TCD4, S representa la tasa a la cual se
están produciendo nuevos linfodtos TCD4. La proliferación se represer?ta como
una función logística en la cual p es la tasa máxima de proliferación y T,, es
la densidad de población de células T a la cual la población se detiene
(mecanismo de regulación). La tasa de muerte de esta población se representa
como dT . kVi T representa la tasa con que las TCD4 son infectadas, siendo k
la constante de la tasa de infección.
(2) Representa la dinarnica de ¡as células TCD4 infectadas, T)RT indica el índice de
efectividad para un inhibidor de la proteasa. e l término 6 fue obtenido por
Pereison y Ho en 1996 mediante determinación estadística y impiica :a tasa 3e
células TCD4 infectadas que son eiiminadas.
(3) Representa la dinámica de virus infecciosos, qpl indica el indice de efectividad
de un inhibidor de la proteasa, c es ur ténnino que implica la tasa de
eliminación de virus infectante.