저 시-비 리- 경 지 2.0 한민

는 아래 조건 르는 경 에 한하여 게

l 저 물 복제, 포, 전송, 전시, 공연 송할 수 습니다.

다 과 같 조건 라야 합니다:

l 하는, 저 물 나 포 경 , 저 물에 적 된 허락조건 명확하게 나타내어야 합니다.

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학 사 학 문

65 상 에 프 프억 사

과 신 생 험에 한

- 차연

Proton pump inhibitors use and the risk of acute renal failure

in over 65-year-old people : a nationwide case-crossover study

2013 2월

울 학 학원

학과 학 공

민

i

프 프억 H+/K+-ATPase(Proton Pump)에

하여 산 비 억 하 강 한 물 다. 프 프억 처 량

매 가하 , 프 프억 사 과 하여 신 생 험

에 한 보고도 지 가하고 다.

본 연 건강보험심사평가원 여 심사청 료( 하 심평원

스) 해 프 프억 사 에 신 생

험 하고 수행하 다.

본 연 에 2005 1월 1 2006 6월 30 지 심평원

스 하여 65 상 에 처 진단 보

하여 - 차연 수행하 다. 4,159,305 신

6,300 었다. 그 2005 1월 1 10월 31

사 신 (International Classification of Diseases-10 code, N17)

생한 과거 물복 하 어 워 하 고, 신

생 에 신 (ICD-10, N18-19) 나 간질 신염(ICD-10, N10-12)

었 도 하 다. 연 상 2005 11월 1 2006 6월

30 지 신 처 진단 원 1,333 한 하

다. 신 생 험과 프 프억 사 간 연 하

해, 하나 험 간(hazard period)에 하여 개 간(control

ii

period) 1:2 개별짝짓 하여 하 다. 간(time window)과

개 간(intervening period) 각각 8주 하 다. 별, 연 , 동 질

에 라 층 하여 프 프억 사 과 신 생 험 간 연

평가하 고, 동 질 에 심 , 당뇨병 포함하 다. 층 변수에

라 험도 차 가 지 p-value for interaction 산 하여 하

다(p for interaction<0.1). 험도 95% 신뢰 간 산 건

짓 귀 하 다. 시간에 라 변하 험 물 사

질 진단 에 프 프억 연 것 하

해 맥 마검 시행하 고, 신 과 연 하 해

우도비검 하 , 가지 경우 에 p-value가 0.1 하

험 만 란변수 간주하여 통계 에 포함하 다. 에 포

함 물 뇨 , 지 신 억 , 지 신-Ⅱ수 체차

단 , 비스 드 염 , 타락탐계 항생 , 항진균 , , H 차

단 고, 질 과 포함 었다.

물 사 과 질 진단 보 한 후에도 프 프억 사

신 생 험과 연 것 나타났다(aOR: 4.29, 95%

CI: 2.06-8.91). 층 한 결과 남 에 비해 여 에 프 프억

사 에 한 신 생 험 고(aOR:8.97, 95% CI: 3.13-

25.69), 동 질 당뇨병 에 해당질 없 에 비해 프

프억 사 에 신 생 험 (aOR: 9.32,

95% CI: 3.35-25.88) 각각 간 험도 차 가 통계 하 다

iii

(p for interaction<0.1). 연 별, 심 별 층 한 경우, 층

변수에 간 험도 차 가 통계 하지 다(p for

interaction>0.1).

본 연 근거 사들 에게 프 프억 처 할

신 생가 주지하여, 에 한 한 니 링 실시하

등 주 울여 한다. 과 보다 하게 하 한

가 물역학연 도 수행 어 할 것 다.

주 어: 프 프억 ; 신 ; 건강보험청 료; - 차연

학 : 2011-21882

iv

차

Ⅰ. ··························································································· 1

Ⅱ. 연 상 ··········································································· 4

2.1 연 계 ··························································································· 4

2.2 연 료 ··························································································· 6

2.3 연 상 ················································································· 8

2.4 물 ··············································································· 11

2.5 란변수 ························································ 13

2.6 과 변수 ············································································ 18

2.7 료 ························································································· 19

Ⅲ. 연 결과 ····················································································· 22

3.1 신 특 ···································································· 22

3.2 신 원하 프 프억 사 한 특 ······ 25

3.3 신 에 프 프억 처 간 ··························· 27

3.4 프 프억 사 에 신 생 험 ···························· 29

3.5 별, 연 별, 동 질 별 프 프억 사 에 신 생 험 ···································································································· 31

Ⅳ. 고찰 ··························································································· 33

v

Ⅴ. 결 ··············································································· 36

Ⅵ. 참고문헌 ····················································································· 37

vi

List of tables

Table 1. Information of interest in Health Insurance Review and

Assessment Service (HIRA) database ·················································· 7

Table 2. List of proton pump inhibitors in the study ··························· 12

Table 3. Diseases and their ICD-10 codes ······································· 15

Table 4. Baseline characteristics of the elderly patients who hospitalized

with the first ARF ············································································ 23

Table 5. Baseline characteristics of the elderly patients with PPI

prescription prior to hospitalization with the first ARF ························ 26

Table 6. Association of the first ARF hospitalization and the use of PPI

within 8 weeks window ································································· 30

Table 7. Odds ratios and 95% confidence intervals for first ARF

hospitalization with PPI stratified by age, gender, and comorbidities ··· 32

vii

List of figures

Figure 1. Definition of hazard and control periods ································ 5

Figure 2. Selection of study subjects ··················································· 9

Figure 3. Flow chart of the study population ······································ 10

Figure 4. Histogram of number of patients for each duration of

prescription ····················································································· 28

viii

List of abbreviations

HIRA: Health Insurance Review and Assessment Service

ATC: Anatomical therapeutic chemical

ICD-10: International Classification of Disease 10th Revision Version

KCD: Korean Standard Classification of Diseases

PPI: Proton Pump Inhibitor

ARF: Acute Renal Failure

ACEI: Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor

ARB: Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker

NSAIDs: Non-steroidal Anti-inflammatory drugs

OR: Odds Ratio

CI: Confidence Interval

GPRD: General Practice Research Database

TGA: Therapeutic Goods Administration

MHRA: Medicines and Healthcare products Regulatory Agency

WHO: World Health Organization

１

Ⅰ.

프 프억 (Proton Pump Inhibitors, PPIs) H+/K+-

ATPase(Proton Pump)에 하여 산 비 억 하 물 ,

(peptic ulcer disease, PUD), -식도역 질 (gastro-esophageal

reflux disease, GERD), 링거-엘리슨 후 (Zollinger-Ellison syndrome)

등 산 비 질 치료 쓰 다[1]. 1989 프라

(omeprazole) 시 후 프 프억 계

매고 리고 다. 프 프억 처 건 매 도 가하

2006 계 매 70억 운드(12 원) 달 하 다[2,3]. 2009

미 outpatient retail pharmacies database 체에 프 프억

처 2,100만 집계 었다[4].

한편 신 신 감 또 사 체여과 감 수

하 포 상 해 각 복 지 질 다.

신 1,000 당 23.8 생하 질 , 사망 40%에 달하

생 한다 하 라도 만 신 하상태 지 수 다[5,6]. 특

에 신 연 에 연 신 감 하여 사

한 체 량 변 나 한 물사 에 하여 쉽게 생 다[5].

프 프억 사 에 신 해사 시 에

드물었다. 1991-1995 차진료연 스(General

Practice Research Database, GPRD) 한 코 트연 에 산 비억

２

사 에 신 생 험 1.8 다고 지만, 프

프억 보고건 없었다[7].

2000 후, 계 프 프억 사 에 신

생 험에 한 연 가 가하고 다. 질랜드에 2002-2005 간 생

검 료 한 결과 프 프억 에 해 신 생했다

15건 사 가 보고 었고, 그 6 사 신 생 에 복

한 물 프 프억 1 가지 드러나 과 심 었다

[8].

주 식 청(Therapeutic Goods Administration, TGA)

스 1991-2004 지 프 프억 어 상

신 해사 가 20건 보고 어 다[9]. 한편, 식 청

(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA)

보고 료 1963-2012 지 프라 , 프라 , 에 프라

과 신 보고건 45건 보고 어 다[10].

한편 1987-2002 GPRD 해 프 프억 사 에

신 상(acute kidney injury) 생 험 한 - 연

에 험도 1.05 (95% 신뢰 간: 0.97-1.14) 어 통계

하지 결 내릴 수 없었다[11].

한 에 프 프억 사 과 신 생 험에 한

사 보고나 역학연 가 거 루어지지 다. 라 본 연 에 건

강보험심사평가원 여비 심사청 료 해 65 상 에

프 프억 사 과 신 생 험간 하고

３

하 다.

４

Ⅱ. 연 상

2.1 연 계

프 프억 사 과 신 생 험간 연 하

해 - 차연 (case-crossover study) 수행하 다[12]. 각 에

(index date) 에 하나 험 간(hazard period)과 개

간(control period) 하 고 1:2 개별짝짓 (individual

matching)하여 해당 간들에 처 내역 비 하 다. 신

생과 8주 내 루어지 감 해 간 단 (time

window) 8주, 개 간(intervening period) 8주 하여 신

생 험 간 , 생 16주 1 간 , 생

32주 2 간 고 각각 8주 동 처

내역 하 다[Figure 1].

５

Figure 1. Definition of hazard period and control periods.

６

2.2 연 료

건강보험심사평가원 여비 심사청 료 스( 하

심평원 스) 하 다. 심평원 스 , 상병 료,

원내· 처 내역, 물 여 등 어 다. 상병 료

청 , 난수 한 개 식별 , 개시 , 청 진단 ,

원· 래 여 , 연 별 등 항 포함하고 다. 청 진단

계보건 (World Health Organization, WHO)에 한 질병

체계 10차 개 (International Classification of Disease 10th

Revision Version, ICD-10) 골격 한 한 질병 코드(Korean

Standard Classification of Diseases, KCD) 어 고, 1개 주상병

과 53개 상병 보가 재 어 다[13]. 원내· 처 내역 청

, 난수 한 개 식별 , 개시 , 처 물 보험코드,

량 수 등 보가 포함 어 다. 물 여 건강보험

여 상 물 , 상 , 보험코드, 량, 등 보 어

다.

2005 1월 1 2006 6월 30 지 심평원 스에

65 상 료 하 다.

７

Table 1. Information of interest in Health Insurance Review and Assessment Service

(HIRA) database

Patients’ characteristics Drug prescriptions Diagnoses

Personal untraceable

identifier No.

Age

Gender

Outpatient/Inpatient

Drug brand name

Drug generic name

Prescription date

Dose

Duration

Route of administration

Diagnoses (ICD-10 code)

Diagnosed date

８

2.3 연 상

2005 1월 1 2006 6월 30 지 심평원 스

하여, 첫 신 생 해 원한 65 상 연 상

하 다. 신 보다 신 상(acute kidney injury) 라

어 사 하 나, 본 연 에 주상병 코드에 ICD-10 코드

N17 (acute renal failure) 어 상 하 문에

신 생 라 어 사 하 다. 신 생 첫

생 에 신 (ICD-10, N18-19) 나 간질 신염(ICD-10, N10-12)

1 상 진단 하 다. 또한 2005 1월 1 10

월 31 사 신 생한 물복 찰하 어

워 하 다. 원여 개시 하여 2005 11월 1

2006 6월 30 사 첫 신 생 에 원한 연 상

하 다[Figure 2].

4,159,305 65 상 신

6,300 었다. 그 2005 1월 1 10월 31 사 신

생한 3,514 , 신 생 신 나 간질 신염

었 904 하 다. 또한 신 진단 에 원하지

거나 첫 신 생 원한 경우가 닌 549 하

다. 연 상 2005 11월 1 2006 6월 30 지 신

처 진단 원 1,333 한 하 다[Figure 3].

９

Figure 2. Selection of study subjects (PPI: proton pump inhibitor, ARF: acute renal failure, RF:

renal failure)

１０

Patients who experienced ARF but whose previous prescription history

were not observed (2005.1-2005.10)

3,514 persons

Elderly patients who hospitalized with 1st ARF

(2005.11-2006.6) 1,333 persons

Elderly patients with ARF (2005.1-2006.6)

6,300 persons

HIRA claims’ database age ≥ 65 (2005.1-2006.6)

4,159,305 persons

Elderly patients with ARF who never experienced renal failure and interstitial

nephritis prior to ARF (2005.11-2006.6)

1,882 persons Patients who never hospitalized with

ARF or who hospitalized with recurrent ARF

(2005.11-2006.6) 549 persons

Excluded

Excluded

Excluded Patients who never experienced ARF

(2005.1-2006.6) 4,153,005 persons

Elderly patients with ARF (2005.11-2006.6)

2,786 persons

Patients who experienced renal failure and interstitial nephritis prior to ARF

(2005.1-2006.6) 904 persons

Excluded

Figure 3. Flow chart of the study population (HIRA: Health Insurance Review and Assessment Service, PPI: proton pump inhibitor, ARF: acute renal failure)

１１

2.4 물

본 연 에 상 물 2005 1월 2006 6월 지 신

원 에 사 프 프억 (Proton Pump Inhibitor, PPI)

하 다. 프 프억 사 여 심평원 가 , ATC코드

(Anatomical Therapeutic Chemical code, ATC code) 하여 프

프억 보험코드 하 다. 프 프억 프라

(omeprazole), 란 프라 (lansoprazole), 라 프라 (rabeprazole), 프

라 (pantoprazole), 에 프라 (esomeprazole) 5개 과 166

개 상 해당 간에 사 었다[Table 2].

프 프억 여 처 해당 처 간 동

지 것 하 다. 프 프억 감 가 0.6-1.9

시간 감 하여 과(culmulative effect)가 하루 지 다

가 하에 처 간x1 동 만 것 하 다[14]. 한편, 프

프억 복처 어난 경우, 처 처

처 간 합만큼 지 것 하 다.

첫 신 생 에 원한 상 험 간 또

간에 프 프억 시 포함 해당 간에 것

평가하 다.

１２

Table 2. List of proton pump inhibitors in the study

ATC code Generic name No. of brand name (N) Half-life (hour)

A02BC01 omeprazole 69 0.6-1.0

A02BC02 pantoprazole 18 0.9-1.9

A02BC03 lansoprazole 74 0.9-1.6

A02BC04 rabeprazole 2 1.0

A02BC05 esomeprazole 3 0.6-0.9

ATC = Anatomical Therapeutic Chemical

１３

2.5 란변수

결과변수 신 험 고 특 , 동 질 ,

병 물 등 고 하 다. 신 스스 신 하

- 차 계에 시간에 라 변하지 (time-invariant) 별, 연

과 같 험 개별짝짓 (individual matching) 과 에 통 었

다.

동 질 과 병 물 상 란변수 여 하 다. 란변

수 상과 변수 프 프억 연 하 해 맥

마검 (McNemar test) 시행하 고 수 0.1에 통계 한

변수만 지스틱 에 포함하 다. 또한 재 란변수 결과변수

신 생 험과 연 하 해 우도비검 (likelihood

ratio test) 시행하여 통계 한 변수(p < 0.1)만 에 포함하

다.

신 험 질 당뇨병(diabetes mellitus), 심

(heart failure), (sepsis), (gastrointestinal hemorrhage)

등 다[15,16,17]. 고 험 동 질 진단 코드 [Table 3]에

시하 다. 심 과 당뇨병, 량 하 수 하여 신

킨다고 , 신 통해 신 과

신 항비 변 시켜 신 킨다고 다.

상 질 과 경우 험시

시 에 생 도가 다 수 , 시간에 라 변하 험 므 ,

１４

지스틱 에 포함할 란변수 고 하 다.

１５

Table 3. Diseases and their ICD-10 codes

Disease ICD-10 code

Diabetes Mellitus E10, E11, E12, E13, E14

Heart Failure I50

GI hemorrhage K250, K252, K254, K256, K260, K262, K264, K266, K270,

K272, K274, K276, K280, K282, K284, K286, K290, K922

Sepsis A021, A227, A267, A327, A40, A41, A427, B377

ICD-10=International Classification of Disease 10th Revision Version;

GI=gastrointestinal

１６

신독 하 프 프억 병 쓰 물 시간에

라 처 여 가 변할 수 험 다. 상 물 뇨

(diuretics), 지 신 억 (angiotensin converting enzyme

inhibitors), 지 신-Ⅱ수 체차단 (angiotensin Ⅱ receptor blockers),

미 리코시드 항생 (aminoglycosides), 비스 드 염 (non-

steroidal anti-inflammatory drugs), 타락탐 항생 (beta-lactam

antibiotics), 항진균 (antifungal drugs), (contrast media), H 차단

(H blockers) 포함하 다[18].

지 신 억 , 지 신-Ⅱ수 체차단 , 비스 드

염 , 등 신 들어 감 시켜 신

킬 수 다. 또한 미 리코시드 항생 , 타락탐

항생 , 독 키고, 뇨 , 비스 드 염 ,

H 차단 간질 신염 하여 신 생할 수

것 다[15,18].

맥 마검 시행한 결과 9개 물 과 , 통계

하 다. 우도비검 각 물 , 질 별 시행한 결과 미

리코시드 항생 만 에 었다. 라

다 과 같다.

프 프억 사 에 한 신 생 험 한

:

Y=a +a X +a X +a X +a X +a X + a X + a X +a X

１７

+a X + a X

di=diuretics, ace=angiotensin converting enzyme inhibitors, arb= angiotensin Ⅱ receptor

blockers, ns=non-steroidal anti-inflammatory drugs, be=beta-lactam antibiotics,

fu=antifungal drugs, co=contrast media, hb=H blockers, gi=gastrointestinal hemorrhage,

se=sepsis

１８

2.6 과 변수(Effect modifier)

별, 연 , 만 질 시간에 라 변하지 - 차

계에 란변수 하지 것 나, 과 변수 할 수

다. 신 여 보다 남 , 보다 고

에 생하 것 다[19,20]. 또한 만 질 당뇨병

나 심 에 신 생할 수 다고 보고 다

[15,17].

별, 연 별, 고 험 만 질 별 층 통해, 층 변수에

간 험도 차 비 하여 각 변수가 과 변수 하 지

하 다.

１９

2.7 료

1) 연 상 특

연 상 별, 연 , 주 병 물, 주 동 질 별 수

등 하 다. 연 포 5 간격 시하 고, 평균값과

편차 하 다.

프 프억 사 과 비사 나 어 주 병 물 사

수 하 다. 주 병 물 뇨 , 지 신 억

, 지 신-Ⅱ수 체차단 , 비스 드 염 , 미 리코시

드 항생 , 타락탐 항생 , 항진균 , , H 차단 등 상

하 다.

주 동 질 당뇨병, 심 , , 하여 질

별 수 하 다.

2) 신 원하 프 프억 사 한 특

신 원하 프 프억 사 한 상

별, 연 , 프 프억 , 주 동 질 별 수 등

하 다. 연 포 5 간격 시하 고, 평균값과 편차

하 다.

프 프억 별 사 빈도 하 고, 주 동 질

２０

당뇨병, 심 , , 하여 질 별 수

하 다.

3) 신 에 프 프억 처 간

신 별 프 프억 처 내역 하여 처 간

포 하 다. 간과 개 간 각각 8주 , 험 간과

간 1:2 개별짝짓 었 고 하여 신 생

10개월 프 프억 처 내역 보하 다.

별 신 생 10개월 내 프 프억 처 간

값, 값 별 처 수 포 스 그램 시하 다.

4) 프 프억 사 에 신 생 험

한 당 험 간에 프 프억 처 여 1

간 또 2 간에 처 여 짝지어 해당 수 산 하

다. Mantel-Haenszel 하여 1 또 2 간에 해당하

층별 험도(stratum-specific OR) 각각 계산하고 층별 험

도 가 평균(common OR) 산 하 고, 95% 신뢰 간 하 다.

건 지스틱 귀 (conditional logistic regression) 통해 프

프억 사 에 신 생 험 험도(crude OR),

보 험도(adjusted OR) 95% 신뢰 간 산 하 다.

２１

5) 별, 연 별, 동 질 별 프 프억 사 에 신

생 험

별 남 , 여 , 연 65-74 , 75 상 , 당뇨병, 심

해당 질 과 없 각각 층 하여 수

행하고, 험도 95% 신뢰 간 산 하 다. 층 변수별 간

험도 차 하 해 p-value for interaction 산 하 다(p

for interaction <0.1)[21].

6) 통계

험도 95% 신뢰 간, p-value for interaction 산 하 해

Mantel-Haenszel 과 짝지 료 한 건 지스틱 귀

(conditional logistic regression) 실시하 다. 스 통계

SAS for windows version 9.3 하 다.

２２

Ⅲ. 연 결과

3.1 신 특

신 원한 1,333 평균 연 77.1 고, 여

55.1% 차지하 다. 신 한 원 프 프억

처 에 비스 드 염 사 한 70 (6.6%),

H 차단 사 한 53 (4.0%), 뇨 사 한 52

(3.9%) 순 나타났다. 한편 신 한 원 프 프억

처 지 에 비스 드 염 사 한

18 (1.4%), 뇨 사 한 13 (1.0%), H 차단 사 한

12 (0.9%) 순 나타났다.

신 1,333 당뇨병 진단 686

(58.8%), 심 진단 321 (24.1%), 진단

177 (13.3%), 진단 97 (7.3%) 었다

[Table 4].

２３

Table 4. Baseline characteristics of the elderly patients who were hospitalized with the first ARF

Number (%)

Total patients 1,333 (100.0)

Age group(year)

Mean ± SD 77.1±7.3 65-69 234 (17.6)

70-74 312 (23.4)

75-79 303 (22.7)

80-84 271 (20.3)

≥85 213 (16.0)

Gender

Male 599 (44.9)

Female 734 (55.1)

Comedications (PPI users before ARF hospitalization, n=84)

Diuretics 52 (3.9)

Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) 29 (2.2)

Angiotensin-Ⅱ receptor blockers (ARBs) 28 (2.1)

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) 70 (5.3)

Beta-lactam antibiotics 41 (3.1)

Aminoglycosides 36 (2.7)

Antifungal agents 9 (0.7)

Contrast media 34 (2.6)

H blockers 53 (4.0)

Comedications (PPI non-users before ARF hospitalization, n=1,249)

Diuretics 13 (1.0)

Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) 6 (0.5)

Angiotensin-Ⅱ receptor blockers (ARBs) 7 (0.5)

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) 18 (1.4)

２４

Beta-lactam antibiotics 9 (0.7)

Aminoglycosides 9 (0.7)

Antifungal agents 3 (0.2)

Contrast media 4 (0.3)

H blockers 12 (0.9)

Comorbidities

Diabetes mellitus 686 (58.8)

Heart failure 321 (24.1)

Gastrointestinal hemorrhage 97 (7.3)

Sepsis 177 (13.3)

ARF= Acute renal failure; SD = Standard deviation; PPI= Proton pump inhibitor

２５

3.2 신 원하 프 프억 사 한 특

신 원하 프 프억 1 상 처

84 었다. 평균 연 75.0 고, 여 66.7% 차지

하 다. 사 한 프 프억 프라 68 (81.0%),

프라 65 (77.4%), 라 프라 35 (41.7%), 란 프라 30 (35.7%),

에 프라 16 (19.0%) 순 나타났다. 프 프억 사 한

당뇨병 진단 56 (66.7%), 심 진단

35 (41.7%), 진단 15 (17.9%),

진단 14 (16.7%) 었다[Table 5].

２６

Table 5. Baseline characteristics of the elderly patients with PPI prescription prior to hospitalization with the first ARF

Number (%)

Total patients 84 (100.0)

Age group(year)

Mean ± SD 75.0±5.9 65-69 19 (22.6)

70-74 25 (29.8)

75-79 19 (22.6)

80-84 17 (20.2)

≥85 4 (4.8)

Gender

Male 28 (33.3)

Female 56 (66.7)

PPI generic name

Omeprazole 68 (81.0)

Esomeprazole 16 (19.0)

Lansoprazole 30 (35.7)

Rabeprazole 35 (41.7)

Pantoprazole 65 (77.4)

Comorbidity

Diabetes mellitus 56 (66.7)

Heart failure 35 (41.7)

Gastrointestinal hemorrhage 15 (17.9)

Sepsis 14 (16.7)

ARF= Acute renal failure; PPI=Proton pump inhibitor; SD =Standard deviation

２７

3.3 신 에 프 프억 처 간

연 상에 신 생 10개월 내 프 프억 처

간 값 0 에 값 175 지 포 어 었고, 값

(Median) 16.0 산 었다. 신 생 10개월 내 프

프억 처 지 9.5%, 처 간 1 56 사

79.8% 차지하 다[Figure 4].

28

Figure 4. Histogram of number of patients for each duration of PPI prescription (PPI: proton pump inhibitor).

29

3.4 프 프억 사 에 신 생 험

신 들 상 1,333개 험 간과 2,666개

간 1:2 짝짓 하 고, 간과 개 간 각각 8주

하여 험도 95% 신뢰 간 산 하 다.

Mantel-Haenszel 1 간과 험 간에 프

프억 여 한 결과, 험도(stratum-specific OR)가

4.18(95% CI: 2.17-8.07) 산 었고, 2 간과 험 간에

여 하 , 험도 5.22(95% CI: 2.56-10.66) 나

타났다. , 험도 가 평균(common OR) 4.65(95% CI:

2.87-7.54) 산 었다.

한편 건 지스틱 귀 통해 산 한 험도(crude

OR, cOR) 5.72(95% CI: 3.18-10.27) 었 , 보 험도(adusted

OR, aOR) 4.29(95% CI: 2.06-8.91) 산 었다[Table 6].

30

Table 6. Association of the first ARF hospitalization and the use of PPI within 8 weeks window Hazard period (n=1,333) Stratum-specific

OR (95% CI)* Common OR

(95% CI)* Crude OR (95% CI)†

Adjusted OR (95% CI)‡

PPI use (+) PPI use (-)

Control period 1

4.65

(2.87-7.54)

5.72

(3.18-10.27)

4.29

(2.06-8.91)

PPI use (+) 3 11 4.18

PPI use (-) 46 1,273 (2.17-8.07)

Control period 2

PPI use (+) 2 9 5.22

PPI use (-) 47 1,275 (2.56-10.66)

ARF = acute renal failure; PPI = proton pump inhibitor; OR = odds ratio; CI = confidence interval

*calculated by the Mantel-Haenszel method

†calculated by conditional logistic regression

‡calculated by conditional logistic regression adjusted for use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors,

angiotensin receptor blockers, non-steroidal anti-inflammatory drugs, beta-lactam antibiotics, antifungal drugs, contrast media,

and H blockers and diagnosis of gastrointestinal hemorrhage and sepsis

31

3.5 별, 연 별, 동 질 별 프 프억 사 에 신

생 험

여 에 보 험도(aOR) 8.97(95% CI: 3.13-25.69) 남

보 험도(aOR) 0.45(95% CI: 0.07-2.91) 보다 간

험도 차 가 통계 하 다(p for interaction<0.1).

동 질 당뇨병 에 보 험도(aOR)

9.32(95% CI: 3.35-25.88) 당뇨병 없 보 험도(aOR)

0.57(95% CI: 0.11-3.09) 보다 고, 간 험도 차 가 통계

하 다(p for interaction<0.1).

연 65-74 과 75 상 에 간 험도 차 가

통계 하지 다(p for interaction=0.52). 또한 심

과 심 없 에 도 간 험도 차 가 통계 하지

다(p for interaction=0.22)[Table 7].

32

Table 7. Odds ratios and their 95% confidence intervals for the first ARF hospitalization stratified by age, gender, and comorbidities

Number

(n=1,333) Crude OR

(95% CI)* Adjusted OR (95% CI)†

P for interaction‡

Age group(year)

65-74 546 6.35 (2.73-14.79) 2.96 (1.01-8.70) 0.52

75+ 787 5.16 (2.29-11.64) 4.43 (1.24-15.75)

Gender

Male 599 3.34 (1.32-8.47) 0.45 (0.07-2.91) 0.06

Female 734 7.80 (3.59-16.92) 8.97 (3.13-25.69)

Diabetes mellitus

Yes 784 8.61 (4.00-18.55) 9.32 (3.35-25.88) 0.05

No 549 2.39 (0.88-6.49) 0.57 (0.11-3.09)

Heart failure

Yes 321 4.85 (2.02-11.63) 2.54 (0.64-10.05) 0.22

No 1,012 6.23 (2.82-13.78) 5.44 (2.07-14.29)

ARF = acute renal failure; PPI = proton pump inhibitor; OR = odds ratio; CI =

confidence interval

*calculated by conditional logistic regression

†calculated by conditional logistic regression adjusted for use of diuretics, angiotensin

converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, non-steroidal anti-

inflammatory drugs, beta-lactam antibiotics, antifungal drugs, contrast media, and H

blockers and diagnosis of gastrointestinal hemorrhage and sepsis

‡calculated by conditional logistic regression including interaction terms in the model

33

Ⅳ. 고 찰

본 연 통해 65 상 에 프 프억 사 신

생 험 4.29 것 하 다.

신 생 10개월 내 프 프억 처 간 하

79.8% 가 8주 내 처 것 하 다. 프 프억

6개월 상 처 도 루어진다고 나 본 연 연

상 신 프 프억 단 처

하 다[22].

프 프억 에 한 신 생시간 연 에

진 없다. 라 간 단 하 해 1, 2, 4, 8주 민

감도 실시하 고 간 8주 , 험도가 가 고 통

계 함 하 다[23]. 또한 신 생 8주

내 어난다고 므 든 간 8주

진행하 다.

신 별, 연 별, 고 험 동 질 여 에 라 층

진행하여, 고 험 에 프 프억 사 에 상 지

침 공하 근거 마 하고 하 다. 신 남

것 나 본 연 에 여 55.1%

고, 프 프억 사 에 신 생 험 비 하

여 에 험도 8.97 (95% CI: 3.13-25.69) 나타나 남

34

에 험도 0.45 (95% CI: 0.07-2.91) 보다 다[20]. 당뇨병

에 당뇨병 없 에 비해 도 당 신 사 체 여과

상시키 신 생 험 다 것

다. 본 연 통해 당뇨병 에 프 프억 사 신

생 험 9.32 (95% CI: 3.35-25.88) 것 하 다

[15,17]. 연 간 험도 차 나, 심 심 가

닌 에 험도 차 통계 하지 다(p for

interaction>0.1).

프 프억 에 한 신독 생 특 물

한 진 없다[8,9]. 프 프억 사 에

신 생 험연 사 보고에 그쳤지만 실험

연 등 통해 한 하 진 어 할 것 다.

본 연 심평원 스 에 다. 한 4,900

만 래 99.3%, 원 93.9%가 심평원

스에 포함 어 어 연 결과 비뚤림없 실 계 할 수

다[24]. 또한 심평원 스 하여 변수 프 프억 ,

결과변수 신 에도 동 질 , 병 물, 별, 연 등 보

할 수 다. 탕 층 과 란변수 보

한 다변량 지스틱 귀 진행할 수 었다.

- 차연 에 신 스스 신 역할 담당

한다. - 연 달리 시간에 라 변하지 별, 연 , 만

질 과 같 험 짝짓 해 보 하지 도 다.

35

본 연 한계 신 하 어 진단 코드

하 지만, 실험실 료나 신 생검 료 할 수 없었다 다.

에 신 하 어 어 사 체여과 등 실험실 검사수치

가 변동하 쉽고, 탈수 한 시 질 (azotemia) 빈 생

한다. 신 질 수치가 지 상승하 것 미하나

시 질 경우도 진단 코드 신 하 쉽다.

신 진단 타당도 해 , 본 연 에 주상병 변수만

하여 신 여 단하 고, 연 상 신

해 원한 한 하 다. 심평원 스 원 상

한 측도 81.8% 다[25].

36

Ⅴ. 결

우리나라에 신 생 에 프 프억 복 한

상 그 한 결과, 간 8주 , 프

프억 사 에 신 생 험 4.29 나타났다.

프 프억 여 특 에 라 하 , 여

남 보다, 당뇨병 진단 당뇨병 없 에

비해 욱 생 험 다.

본 연 탕 사들 65 상 들에게 프 프억

처 할 신 생가 주지하고, 에 한 한

니 링 실시하 등 주 울여 한다. 또한 프 프억

신 생 간 과 하 한 가 물역

학연 도 수행 어 할 것 다.

37

Ⅵ. 참 고 문 헌

1. Sachs G, Shin JM, Briving C, et al. The pharmacology of the gastric

acid pump: the H+,K+ ATPase. Annu Rev Pharmacol Toxicol

1995;35:277-305.

2. Martin RM, Lim AG, Kerry SM, Hilton SR. Trends in prescribing H2-

receptor antagonists and proton pump inhibitors in primary care.

Aliment Pharmacol Ther 1998;12:797-805.

3. IMS Health Report. Leading therapy classes by global pharmaceutical

sales. 2006. [Online] Available from:

http://www.imshealth.com/ims/portal/front/articleC/0,2777,6025_805

28184_80530441,00.html.

4. FDA Drug Safety Communication: Low magnesium levels can be

associated with long-term use of Proton Pump Inhibitor drugs (PPIs).

2011.3.2. [Online] Available from:

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm245011.htm

5. Kim MJ. Renal Disease in the Elderly. J Korean Med Assoc

2004;47:258-67. (Korean)

6. Xue JL, Daniels F, Star RA, Kimmel PL, Eggers PW, Molitoris BA,

Himmelfarb J, Collins AJ. Incidence and Mortality of Acute Renal

Failure in Medicare Beneficiaries, 1992 to 2001. J Am Soc Nephrol

38

2006;17:1135–42.

7. Rodriguez LAG, Wallander MA, Johanson S, Bjorck S. Renal disease

and acid-suppressing drugs. Pharmacoepidemiol Drug Saf

1997;6:247-51.

8. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, Manley P, Williams L, Thein H,

Voss D. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis: report

and analysis of 15 cases. Nephrology 2006;11:381-5.

9. Brewster UC, Perazella MA. Acute renal failure following proton

pump inhibitor therapy. Kidney Int 2007;71:589-93.

10. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA).

Drug Analysis Prints (DAPs). [Online] Available from:

http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Reportingsafetyproblems/

Reportingsuspectedadversedrugreactions/Druganalysisprints/index.ht

m

11. Leonard CE, Freeman CP, Newcomb CW, Reese PP, Herlim M, Bilker

WB, Hennessy S, Strom BL. Proton pump inhibitors and traditional

nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute interstitial

nephritis and acute renal failure. Pharmacoepidemiol Drug Saf

2012;21:1155-72

12. Muller JE, Mittleman MA, Maclure M, Sherwood JB, Tofler GH.

Triggering myocardial infarction by sexual activity: low absolute risk

and prevention by regular physical exertion. JAMA 1996;275:1405-9.

39

13. Korea National Statistical Office. Korean Standard Classification of

Diseases (KCD). [Online] Available from: http://kostat.go.kr/kssc

/main/MainAction.do?method=sub&catgrp=kssc&catid1=kssc03.

(Korean)

14. Stedman CAM, Barclay ML. Review article: comparison of the

pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump

inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:963-78.

15. Thadhani R. Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failure. N Engl J

Med 1996;334:1448-60.

16. Schrier RW, Wang W. Acute renal failure and sepsis. N Engl J Med

2004;351:159-69.

17. Leblanc M, Kellum JA, Gibney RT, Lieberthal W, Tumlin J, Mehta R.

Risk factors for acute renal failure: inherent and modifiable risks.

Curr Opin Crit Care 2005;11:533-6.

18. Naughton CA. Drug-Induced Nephrotoxicity. Am Fam Physician

2008;78:743-50.

19. Kim JS, Son JM, Seong EY, Song SH, Lee DW, Lee SB, Kwak IS.

Clinical features of acute kidney injury in the elderly. Korean J Med

2010;79:140-7. (Korean)

20. Pruchnicki MC, Dasta JF. Acute renal failure in hospitalized patients:

Part I. Ann Pharmacother 2002;36:1261–7.

21. Altman DG, Bland JM. Interaction revisited: the difference between

40

two estimates. BMJ 2003;326:219.

22. Raghunath AS, O'Morain C, McLoughlin RC. Review article: the

long-term use of proton-pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther

2005;22(Suppl 1):55-63.

23. MaMahon AD, Evans JM, McGilchrist MM, McDevitt DG, MacDonald

TM. Drug exposure risk windows and unexposed comparator groups

for cohort studies in pharmacoepidemiology. Pharmacoepidemiol

Drug Saf 1988;7:275-80.

24. Kim JY. Using national health insurance data to vitalize the

evidence-based health care: the current status and tasks. The Korea

Society for Preventive Medicine Winter Symposium; 2007. pp.1-28.

(Korean)

25. Park BJ, Sung JH, Park KD, Seo SW, Kim SW. Report of the

evaluation for validity of discharged diagnoses in Korean Health

Insurance database. Seoul: Seoul National University; 2003. pp.19-

52. (Korean)

41

Abstract

Proton pump inhibitors use and the risk of acute

renal failure in over 65-year-old people

: a nationwide case-crossover study

Hye-Min Kim

Department of Preventive Medicine

The Graduate School

Seoul National University

Proton pump inhibitor (PPI) is a potent gastric acid-lowering agent

which performs on the final step in the acid secretary process. Though

the number of PPI prescription has increased sharply each year, the

suspicion of PPI-related acute renal failure (ARF) was raised in recent

case reports.

The objective of this study was to evaluate the risk of ARF due to

PPI use in over 65-year-old people using Health Insurance Review

and Assessment Service (HIRA) database.

42

We conducted a case-crossover study using the nationwide HIRA

database from January 1, 2005 to June 30, 2006, which contained

information on prescription and diagnosis for the elderly. Among

4,159,305 patients over 65 years, 6,300 patients were experienced

ARF (International Classification of Diseases-10 code, N17) from

January 1, 2005 to June 30, 2006. We excluded patients who

experienced ARF but whose previous prescription history was not

observed during the preceding 10 months (January 1, 2005-October

31, 2005) or experienced renal failure (N18-19) or interstitial

nephritis (N10-12) before the 1st ARF-related hospitalization. The

study subjects were 1,333 patients who were hospitalized on the day

of the 1st ARF.

One hazard period and two earlier control periods were matched

individually. We identified the association of the first ARF

hospitalization and use of PPI within 8 weeks of case period, control

periods, and intervening periods, respectively. We also calculated

odds ratios (ORs) and their 95% confidence intervals (CIs) for the first

ARF hospitalization with PPI stratified by age, gender, and

comorbidities such as heart failure and diabetes mellitus. P values for

interaction were computed for each stratifying variable (p for

interaction <0.1). Conditional logistic regression was used to calculate

43

ORs and their 95% CIs, by adjusting time-variant factors such as use

of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs),

angiotensin-Ⅱ receptor blockers (ARBs), non-steroidal anti-

inflammatory drugs (NSAIDs), beta-lactam antibiotics, antifungal drugs,

contrast media, and H blockers and diagnosis of gastrointestinal

hemorrhage and sepsis. Final logistic regression model was

constructed by confounders which acquired statistical significance by

both McNemar test and the likelihood ratio test (p<0.1).

After adjusting for the use of drugs and the risk factor diseases,

aOR was 4.29, which was statistically significant (95% CI: 2.06-8.91).

Female group had higher OR (OR: 8.97, 95% CI: 3.13-25.69) than male

group and the patients with diabetes mellitus had higher OR (OR: 9.32,

95% CI: 3.35-25.88) than patients without diabetes mellitus. P values

for interaction were both statistically significant. Stratified analysis for

age group and group of heart failure patients showed statistically

insignificant p values for interaction.

PPI use was associated with increased risk of ARF in the Korean

elderly patients. Although further study would be needed to confirm

the causal relationship, healthcare professionals should pay attention

to the potential risk of ARF using PPI among the elderly patients.

44

Key words: proton pump inhibitor; acute renal failure; health insurance

claims data; case-crossover

Student Number: 2011-21882