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Hot Topics 2014 - 2015
Displasia Broncopulmonar
Nuevos horizontes de un viejo problema
Dr Alejandro P. Muñuzuri
Adjunto UCI Neonatal
Hospital Clínico Universitario Santiago
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¿Cómo trataría una displasia broncopulmonar?
1. Esteroides sistémicos.
2. Trasplante pulmonar de células madre.
3. Esteroides inhalados.
4. Las 3 posibilidades anteriores son correctas.
5. Ninguna de las anteriores.
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Enfermedad Pulmonar Crónica
Any pulmonary disease resulting from a neonatal respiratory disorder
Causas:
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Definición actual de displasia broncopulmonar
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New vs Old BPD
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Daño difuso de la vía aérea, hipertrofia de la musculatura lisa, intensa
inflamación y fibrosis.
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Alteración de la vascularización y alveolización en etapas precoces del
desarrollo pulmonar.
Menos inflamación y menos fibrosis.
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Antes del nacimiento:
• Esteroides antenatales: disminuyen el riesgo de distrés respiratorio pero
no modifican el riesgo de DBP.
• Corioamnionitis: disminuye el riesgo de distrés respiratorio pero favorece
la aparición de DBP probablemente relacionado con el aumento de
citoquinas a nivel pulmonar.
• Restricción del crecimiento fetal.
Al nacimiento:
• Sexo varón.
• Baja edad gestacional.
• Bajo peso.
Factores predisponentes para DBP
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Factores predisponentes para DBP
Después del nacimiento:
• Necesidad de ventilación mecánica.
• Altas concentraciones de O2.
• Sepsis. Infección por Ureaplasma urealyticum.
• Persistencia del ductus arterioso.
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Factores protectores de la DBP
• Resucitación con la menor concentración de O2 posible.
• Estrategias ventilatorias: ventilación controlada por volumen y alta
frecuencia oscilatoria.
• Surfactante precoz, extubación y ventilación CPAP.
• Esteroides postnatales: mejor hidrocortisona que dexametasona.
• Macrólidos: azitromicina y claritromicina por su papel antiinflamatorio.
En estudio.
• Antioxidantes: vitamina E, peróxido dismutasa.
• Citrato de cafeína.
• Vitamina A.
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¿Podemos hacer algo más?
Hot Topics. Washington. Diciembre 2014
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Human Stem Cell Therapies
Won Soon Park, MD, PhD
Korea
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Metodología:
• Modelo animal en ratas con lesión pulmonar inducida por
hiperoxia.
• Trasplante intratraqueal o intraperitoneal de células madre
mesenquimales humanas.
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Normoxia
Hiperoxia
Normoxia
Hiperoxia
Control Células madre
intraperitoneales Células madre intratraqueales
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Conclusiones:
• Las células madre son más fácilmente obtenidas de cordón umbilical y
se logra un rápido crecimiento en cultivos en comparación con las
derivadas de la médula ósea.
• Las células madre mesenquimales del cordón umbilical pueden
diferenciarse en diferentes tejidos.
• Estas células madre pueden ser trasplantadas entre individuos HLA
incompatibles.
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• Aunque la administración intratraqueal requirió menos dosis que la
intraperitoneal (sistémica), se alcanzó un mayor número de células
de donante en el pulmón.
• La respuesta inflamatoria en el pulmón lesionado por la hiperoxia se
atenuó de forma más significativa con la administración intratraqueal
que con la intraperitoneal.
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El efecto protector del trasplante de células madre
mesenquimales derivadas del cordón umbilical parece deberse
a su teórica capacidad de diferenciación en neumocitos tipo II y
en el marcado efecto antiinflamatorio.
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Hipótesis:
La secreción de VEGF por parte de las células madre mesenquimales
trasplantadas juega un papel en la protección del daño pulmonar inducido
por hiperoxia en ratas.
Metodología:
• Modelo animal en ratas con lesión pulmonar inducida por hiperoxia.
• Trasplante intratraqueal de células madre humanas obtenidas de cordón
umbilical. 3 líneas celulares: normales, con silenciamiento de la expresión
del gen VEGF o con desbloqueo del silenciamiento de la expresión del
gen VEGF.
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VEGF humano VEGF específico de la rata
Inducción de VEGF específico de rata por VEGF humano de
células madre humanas trasplantadas
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Determinación de la
angiogénesis pulmonar en
los distintos grupos de
estudio mediante la
detección de la expresión
del factor de von
Willebrand pulmonar
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Histología pulmonar en los distintos grupos de estudio
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Determinación de células
TUNEL positivo (marcador
proapoptótico)
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Efecto antiinflamatorio de
VEGF mediante la
determinación de macrófagos
pulmonares ED-1 positivos
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Conclusiones:
• El efecto protector del trasplante de células madre mesenquimales
umbilicales se debe a la acción paracrina del VEGF secretado.
• El efecto antiapoptótico y antiinflamatorio del VEGF contribuirían a
este efecto protector.
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Establecer el momento óptimo para el trasplante de células madre en
ratas con enfermedad pulmonar inducida por hiperoxia.
Comparación de resultados según el momento del trasplante: 3º día de
vida, 10º día de vida y 3º + 10º días de vida
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Evolución de las citoquinas en el grupo de normoxia frente al de hiperoxia
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Células TUNEL positivo (marcador proapoptótico)
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Efecto antiinflamatorio (macrófagos ED1 positivos y actividad
mieloperoxidasa) y antifibrótico (colágeno) según el momento del trasplante
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Niveles de citoquinas
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Conclusiones:
• El trasplante de células madres mesenquimales umbilicales muestra
un efecto protector contra la lesión pulmonar inducida por hiperoxia
sólo si se realiza de forma precoz, en el 3º día de vida.
• No existen efectos protectores si se realiza de forma tardía en el 10º
día de vida.
• No existen fenómenos de sinergismo con la repetición del trasplante
en el 3º y 10º días de vida.
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Estudio en fase 1 sobre el trasplante de células madre umbilicales en
pacientes pretérmino con alto riesgo de desarrollar DBP (EG entre
23 y 29s, peso al nacimiento entre 500 y 1250 gr y necesidad de
soporte ventilatorio continuo que no se puede disminuir).
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Metodología:
Inclusión de 3 niños prematuros con dosis baja de células madre (1 x 107
células/kg) y 6 con dosis alta (2 x 107 células/kg). Administración
intratraqueal con reparto en 2 fracciones para ambos pulmones.
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Características clínicas de los pacientes seleccionados en el estudio
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Estimación del riesgo de DBP en los pacientes
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Evolución de la puntuación de severidad respiratoria tras el trasplante
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La extubación se logró antes en el grupo de los trasplantados frente
al grupo control
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En los trasplantados se redujo la severidad de DBP, la disminución
de la necesidad de esteroides postnatales y se logró más
rápidamente la extubación
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Disminución de los niveles de citoquinas en líquido de aspirado traqueal
tras el trasplante
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Resultados a los 2 años:
• 8 pacientes permanecen con vida. 1 falleció a los 6 meses de sepsis por
Enterobacter cloacae.
• Ninguno de los pacientes fue diagnosticado de asma o requirió tratamiento
inhalador (esteroides/broncodilatadores) de manera continuada.
• Hubo un total de 10 ingresos hospitalarios por problemas respiratorios.
• No se apreció ninguna “masa” pulmonar en controles evolutivos
radiográficos.
• El catch up se produjo antes en el grupo trasplantado.
• No se observó parálisis cerebral o retraso grave en los tratados.
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Conclusiones:
• El trasplante de células madre en recién nacidos pretérmino con alto
riesgo de DBP es seguro, la vía de administración apropiada es la
intratraqueal, es suficiente la dosis de 1 x 107 células/kg y el momento
ideal para realizarlo es la segunda semana de vida con dependencia
ventilatoria.
• Disminuye la severidad de DBP.
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Inhaled
Steroids
Dirk Bassler, MD
Germany
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2012
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DBP a las 36s de EG
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Fallecimiento a las 36s de EG
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DBP o fallecimiento a las 36s de EG
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Actualmente, el uso de esteroides inhalados en el
paciente prematuro no debe ser recomendado de
forma sistemática
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¿Cuál es la situación real del uso de esteroides inhalados?
Es un práctica ampliamente difundida tanto en Europa como en EEUU
para el tratamiento y profilaxis de la DBP.
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La afectación del crecimiento suele
ocurrir más entre los 3 y los 11
años donde depende
exclusivamente de la GH. La talla
final no se ve repercutida al existir
un catch up en estos niños.
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El uso de corticoides inhalados
a una dosis adecuada es
efectivo y seguro. Los efectos
secundarios que pueden
aparecer en niños son leves o
esporádicos.
El empleo de dosis altas de
esteroides inhalados no
siempre conlleva un mayor
control del proceso
(efecto plateau a altas dosis).
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Estudio NEUROSIS
Neonatal European Study of Inhaled Steroids
Criterios de inclusión:
EG entre 23+0 y 27+6 semanas.
Edad postnatal inferior a 12 horas.
Estén recibiendo cualquier tipo de soporte de presión positiva.
Criterios de exclusión:
No se considere viable.
Anomalías congénitas mayores.
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Método de administración del corticoide: inhalado por cámara.
Dosis budesonida:
400 mcg c/12h (día 1 a 14)
200 mcg c/12h (día 15 al final del estudio)
Final del estudio: no necesidad de oxígeno o presión de soporte o a las 32
semanas de edad gestacional corregida con independencia del estado
ventilatorio.
Participan 9 países de Europa
Se reclutaron un total de 863 niños, de los cuales 437 recibieron budesonida y
419 placebo.
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Budesonida Placebo
Peso al nacimiento (gr) 798 ± 193 803 ± 189
EG 26 ± 1 26 ± 1
Varón 51% 51%
Esteroides antenatales 89% 91%
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Budesonida Placebo RR p
DBP o
fallecimiento
175 / 437
(40%)
194 / 419
(46,3%)
0,86
(0,75 – 1, IC 95%) 0,05
DBP 101 / 363
(27,8%)
138 / 363
(38%)
0,74
(0,6 – 0,91, IC 95%) 0,004
Fallecimiento 74 / 437
(16,9%)
57 / 419
(13,6%)
1,24
(0,91 – 1,69, IC 95%) 0,17
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Budesonida Placebo p
Lesión cerebral 21,3% 17,1% 0,12
Ductus con tratamiento
farmacológico 43,2% 49,4% 0,07
Ductus con ligadura quirúrgica 7,1% 12,9% 0,004
NEC 11,7% 10,5% 0,58
ROP con láser 7,6% 8,1% 0,75
Sepsis 33,9% 29,8% 0,2
Necesidad de reintubación 5,3% 9,1% 0,03
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Conclusiones:
• El uso de esteroides inhalados reduce la incidencia de DBP o
fallecimiento estudiados de forma conjunta.
• La budesonida reduce la frecuencia de DBP, la necesidad de cierre
quirúrgico del ductus y el número de niños que requieren reintubación.
• No hubo un incremento en otras morbilidades.
Pendiente valorar el desarrollo neurológico a largo plazo.
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Conclusiones finales
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• El trasplante de células madres mesenquimales de cordón umbilical se
abre como una alternativa de futuro en el tratamiento preventivo de la
displasia broncopulmonar.
• La administración precoz de esteroides inhalados parece ser una
adecuada alternativa en el tratamiento precoz de la displasia
broncopulmonar.
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¿Cómo trataría una displasia broncopulmonar?
1. Esteroides sistémicos.
2. Trasplante pulmonar de células madre.
3. Esteroides inhalados.
4. Las 3 posibilidades anteriores son correctas.
5. Ninguna de las anteriores.
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