~deSatlaquodS~ dePoIiticMiexcliquest~el~JIJtitA 7

DISPOSICIOacuteN N

BUENOSAIRES 25 SEP 2015

VISTO el Expediente NO 1-0047-0000-006010-15-4 del Registro

de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea

Meacutedica y

CONSIDERANDO

Que por las presentes actuaciones la firma SANOFI AVENTIS

ARGENTINA SA solicita la aprobacioacuten de nuevos proyectos det

prospectos e informacioacuten para el paciente para la Especialidad Medicinal

denominada APROVASC IRBESARTAN AMLODIPINO Forma

fa rmaceacuteutica y concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

IRBESARTAN 150 mg - AMLODIPINO 5 mg IRBESARTAN 150 mg -

AMLODIPINO 10 mg IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 5 mg

IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 10 mg aprobada por Certi~icado NO57076

Que los proyectos presentados se encuadran dentro de los

alcances de las normativas vigentes Ley de Medicamentos 16463

Decreto 15092 Y la Disposicioacuten Ndeg 590496 y Circular Ndeg 413

Que los procedimientos para las modificaciones yo rectificaciones

los datos caracteristicos correspondientes a un certificado de

1

~deSailaquodS~ dePotftlaquoM

lt9eefadk e 1~A1t tA 7

D1SPOSlGlOacuteIJ N

Especialidad Medicinal otorgado en los teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT

NO 575596 se encuentran establecidos en la Disposicioacuten ANMAT NO

607797

Que a fojas 99 obra el informe teacutecnico favorable de la Direccioacuten de

Evaluacioacuten y Registro de Medicamentos

Que se actuacutea en virtud de las facultades conferidas por los

Decretos Nros 149092 y 188614

Por ello

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIacuteA MEacuteDICA

DISPONE

ARTICULO 1deg - Autoriacutezase el cambio de prospectos e informacioacuten para el

paciente presentado para la Especialidad Medicinal denominada

APROVASC IRBESARTAN AMLODIPINO Forma farmaceacuteutica y

concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS IRBESARTAN 150 mg -

AMLODIPINO 5 mg IRBESARTAN 150 mg - AMLODIPINO 10 mg

IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 5 mg IRBESARTAN 300 mg -

AMLODIPINO 10 mg aprobada por Certificado NO57076 Y Disposicioacuten N0

177413 propiedad de la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA cuyos

2

~deSatadSwetMa de 1JopounditkMiexcliquest~el_A1t ItA 7

mSP08lClOacutelJ N

textos constan de fojas 43 a 56 64 a 77 y 85 a 98 para los prospectos y

Jde fojas 36 a 42 57 a 63 y 78 a 84 para la informacioacuten para el paciente

Inotiflquese al

teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT NO607797

ARTICULO 20 - Sustituacuteyase en el Anexo II de la Disposicioacuten autorizanteI

ANMAT NO177413 los prospectos autorizados por las fojas 43 a S6 y laI

informacioacuten para el paciente autorizada por las fojas 36 a 42 de las1

aprobadas en el artiacuteculo 10 los que integraraacuten el Anexo de la presente

IARTICULO 30 - Aceacuteptase el texto del Anexo de Autorizacioacuten de

modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la bresenteI

disposicioacuten y el que deberaacute agregarse al Certificado NO 57076 en los

I

ARTICULO 40 - Regiacutestrese por mesa de entradas

Interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la presente

disposicioacuten conjuntamente con los prospectos e informacioacuten para el

paciente y Anexos giacuterese a la Direccioacuten de Gestioacuten de InformacioacutenI

Teacutecnica a ios fines de adjuntar al legajo correspondiente Cumplido

archiacutevese

EXPEDIENTENO1-0047-0000-006010-15-4

3

PfCRETON 1J66iexclgqliAN44T

Jfs

DISPOSICIOacuteN Ndeg7 8 J

d~

Lv

~MSatlaquodS~ M1oIitiltM~~ e 1H4tiM04

iexcl1t tiexcl 7

ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES

El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alimentos y Tenologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten

No1ordfJ a los efectos de su anexado en el Certificado de

Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 57076 Y de acuerdo a lo

solicitado por la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA dei producto

inscripto en el registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo

Nombre comercialGeneacutericos APROVASC IRBESARTAN - AMLODIPINO

Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

IRBESARTAN 150 mg - AMLODIPINO 5 mg IRBESARTAN 150 mg -

AMLODIPINO 10 mg IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 5 mg

IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 10 mg

Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO177413

Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-002672-12-0

DATO A MODIFICAR DATO AUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA

Prospectos e Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 43 ainformacioacuten para el Ndeg 135415 56 64 a 77 y 85 a 98paciente corresponde desglosar de

fs 43 a 56 Informacioacutenpara el paciente de fs 36a 42 57 a 63 y 78 a 84corresponde desglosar defs 36 a 42

4

mes den SEP 2015

~deSatlaquodS~ deP0feacutetka4

iexcliexcl~dke7~in Iti7

El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificado de

Autorizacioacuten antes mencionado

Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM

a la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA Titular del Certificado de

Autorizacioacuten NO57076 en la Ciudad de Buenos Aires a los diacuteas delI

Expediente NO1-0047-0000-006010-15-4

~

DISPOSICIOacuteN NO

Jfs1811J

~NAROQ v A---~INI T ClONAamp

A fq lo Hftelill14N~l

5

2 5 SEPc

~

SANOFk-nfuProyecto de texto para PROSPECTO DE INFORMACiOacuteN PARA PRESCRIBIR

APROVASCltllgt-IRBESARTAacuteN AMLODIPINO -150 mg5 mg 150 mgl0 mg 300 mg5 mg 300 mgl0 mg

Comprimidos recubiertos - viacutea oral

VENTA BAJO RECETA Industria Mexicana

FORMULACada comprimido recubierto de Aprovasc150 rngf5 mg contieneIrbesartaacuten 150 mg Amlodipino (como besilato 700 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siJicidestearato de magnesio Opadry blanco 03828796 (hipromelosa polietilenglico1400 y dioacutexIdo detitanio El1 CI77691)

Cada comprimido recubierto de AprovascQil 150 rng10 mg contieneIrbesarttm 150 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry rosa 02G64667 (hipromelosa polietilenglicol400 y 8000 dioacutexido detitanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro rojo CI77491) i

Cada comprimido recubierto de AprovascQj) 300 mg5 mg contiene IIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siliciOestearato de magnesio Opadry amarillo 02G82676 (hipromelosa polietilenglicol400 y aobo dioacutexidode titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro amarillo CI77492)

- -no se encuentra adecuadamente

I

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10 mg contieneIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido de

titanio E171 CI77891) __ 1ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAIrbesartan Antihipertensivo Antagonista del receptor de angiotensina 11 TAmlodipino Anlihipertensivo Bloqueante de los canales de calcio de accioacuten prolongadaCoacutedigo ATC C09D805

INDICACIONESTratamiento de la hipertensioacuten esencialAprovasc esta indicado en pacientes cuya presioacuten arterialcontrolada con la monoterapia con irbesartan o amlodipino

CARACTERiSTlCAS FARMACOL6GICASiPROPIEOADESbull IrbesartaacutenAmlodipinoMecanismo de accioacutenLas caracterlsticas farmacodinamicas de cada farmaco irbesartan y amlodipino sugieren unaadicioacuten de los efectos antihipertensivos cuando se considera su utilizacioacuten combinada en vez de lamonoterapia tanto los antagonistas del receptor AT1 como los bloqueantes de los canales de calciodisminuyen la presioacuten arterial mediante la reduccioacuten de la resistencia perifeacuterica pero el bloqueo del

sar -rfnlic r~ct3SACo Ctc611 A M Cant(n

Apodlada

UlUmaRevlsl6n ecos ~ovaSC_PI_savO05IMa15 - Apcobado po Dlsposla6n _Paacutegina 1 de 14

w-- ~ - 3~il~SAtalla R Donati

mac6uca - MN 16040Co-DiroCIOffJI TOacuteCIIIC3

de la vasoconstriccioacuten causada por la

8iacute4 ~~y~ORIGINAL fR

Iangiotensrna 11 son

I

~

SANOFIingreso de calcio y la disminucioacutenmecanismos complementariosPropiedades farmacocineacuteticasLa administracioacuten concomitante de irbesartaacuten y amlodipino tanto como comprimido de dosis fijacomo en la combinacioacuten libre no influye sobre la biodisponibilidad de los componentes individualesLas tres combinaciones de dosis fijas de irbesartaacuten y amlodipino (150mg10mg 300mg5mg y300mg10rng) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libres (150mg10mg 300mg5mg y300rng10rng) tanto en teacuterminos de la velocidad como de la magnitud de la absorcioacutenCuando se administran por separado o en forma concomitante a niveles de dosis de 300 mg y 10mg el tiempo transcurrido hasta alcanzar la mediana de las concentraciones plasmaacuteticas pico deirbesartaacuten y amlodiacutepino no se modifica es decir 075~1 hora y 5 horas respectivamente despueacutesde la administracioacuten En forma similar la Cmaacutex y los ABC se encuentran en el mismo rango lo queresulta en una biodisponibilidad relativa de 95 para irbesartaacuten y de 98 para amlodipino cuandose administran en forma concomitanteLos valores de vida media de irbesartaacuten y amlodipino tanto cuando se administran solos o encombinacioacuten son similares 176 horas contra 177 para irbesartaacuten y 585 contra 521 horas paraamlodipino La eliminacioacuten del irbesartaacuten y el amlodipino no se modifica cuando los faacutermacos seadministran solos o en forma concomitante La farmacocineacutetica de ambos aparenta ser lineal en elrango de dosis de la coadministracioacuten (es decir entre 150 mg y 300 mg para irbesartaacuten y entre 5 mgy 10 mg para el amlodipino)Poblaciones especialesNo se dispone de informacioacuten para la combinacioacuten de dosis fijabull IrbesarlaacutenMecanismo de accioacutenEl irbesartaacuten es un antagonista especiacutefico de los receptores de la angiotensina 11(subtipo AT1) Laangiotensina 11es un componente importante del sistema renina-angiotensina y estaacute invofucrado enla fisiopatologiacutea de la hipertensioacuten y en la homeostasis del sodio El irbesartaacuten nb requiereactivacioacuten metaboacutelica para su actividad lEl irbesartaacuten bloquea los potentes efectos vasoconstrictores e inductores de la secrecioacuten dealdosterona de la angiotensina 11por antagonismo selectivo de los receptores de la angjotensina I(subtipo AT1) localizados en las ceacutelulas del muacutesculo liso vascular y en la corteza de las glaacutendulassuprarrenales No posee actividad agonista en el receptor AT1 y su afinidad es mucho mayor por elreceptor AT1 que por el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociaCioacutenl con lahomeostasis cardiovascular)El irbesartaacuten no inhibe a las enzimas involucradas en el sistema renina-angiotensina (es decirrenina enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores hormonales ocanales ioacutenicos que intervienen en la regulacioacuten de la presioacuten arterial y la homeostasis del sodio Elbloqueo de los receptores AT1 por el irbesartaacuten interrumpe la via de retroalimentacioacuten en el sistemarenina-angiotensina lo que resulta en aumento de los niveles plasmaacuteticos de renina y deangiotensina Las concentraciones plasmaacuteticas de aldosterona disminuyen despueacutes de laadministracioacuten de irbesartaacuten sin embargo los niveles seacutericos de potasio no se afectansignificativamente (incremento medio lt01 mEql) en las dosis recomendadas El irbesartaacuten no tuvoefectos notables sobre las concentraciones seacutericas de trigliceacuteridos colesterol o glucosa No seobservaron efectos sobre el aacutecido Uacuterico seacuterico o la excrecioacuten urinaria de aacutecido uacutericoPropiedades farmacodinaacutemicasEl efecto hipotensor del irbesartaacuten es evidente despueacutes de la primera dosis y estaacute presente demanera sustancial en 1-2 semanas observaacutendose el efecto maacuteximo a las 4-6 semanas En estudiosde seguimiento a largo plazo el efecto del irbesartaacuten se mantuvo durante maacutes de un antildeo1Dosis administradas una vez por diacutea de hasta 900 mg produjeron descensos de la presioacuten arterialrelacionados con la dosis Las dosis de 150 mg-300 mg una vez por diacutea disminuyen la presioacutenarterial en posicioacuten supina o sentada en valle (es decir 24 horas despueacutes de la administracioacuten) enun promedio de 8-135-8 mm Hg (sistoacutelicadiastoacutelica) maacutes que los descensos asoCiados conplacebo Los efectos en valle son entre 60 y 70 de las respuestas diastoacutelica y sistoacutelica pico

Uacuteltim ecos V8~Prov sc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Oisposi ~anof 18ntl~ArordmetH~aSA S A P91na 2 de 14Cune PciV11A 1Canlen sanof aVlf~S ff~1()]1]1~

1 r )~Apoderada gtlcldlla ~ _ j

almaceacuteuilca - MN -04Co_OireCIOW iexclliriexcl

bullbullbullbullbull~

SANOFIcorrespondientes Con la administracioacuten de una sola dosis diaria se obtienen efectos oacuteptimos sobrela presioacuten arterial de 24 horasLa presioacuten arterial disminuye aproximadamente en la misma magnitud en las posiciones de pie y endecuacutebito supino Los efectos ortostaacuteticos no son frecuentes pero como sucede con los inhibidoresde la ECA pueden producirse en pacientes con deplecioacuten de sodio yo de volumenLos efectos hipotensores del irbesartaacuten y los diureacuteticos tiazidicos son aditivos En pacientes sincontrol adecuado con irbesartaacuten solo la adicioacuten de una dosis baja de hidroclorotiazida (125 mg) airbesartaacuten una vez por diacutea produce mayor reduccioacuten de la presioacuten ajustada seguacuten el placebo en laconcentracioacuten valle (trough) de 7-103-6 mmHg (sistoacutelicadiastoacutelica)La efectividad del irbesat1aacuten no estaacute influida por la edad ni el sexo Como sucede con otrosfaacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina los pacientes de raza negra presentan unarespuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesat1aacuten Cuando el irbesat1aacuten se administraen forma concomitante con hidroclorotiazida en bajas dosis (por ejemplo 125 mg diarios) larespuesta antihipet1ensiva en pacientes negros se aproxima a la observada en pacientes blancosDespueacutes de la discontinuacioacuten del irbesat1aacuten la presioacuten at1erial regresa gradualmente a los valoresbasales No se observoacute hipet1ensioacuten de rebotePropiedades farmacocineacuteticasEl irbesat1aacuten es un agente activo por viacutea oral y no requiere biotransformacioacuten para su actividadDespueacutes de la administracioacuten oral el irbesat1aacuten se absorbe raacutepida y completamente Laconcentracioacuten plasmaacutetica pico se alcanza de 15 a 2 horas despueacutes de la administracioacuten oral Labiodisponibilidad absoluta de irbesartaacuten administrado por viacutea oral es de 60-80 Los alimentos noafectan la biodisponibilidadEl irbesat1aacuten se une a las proteiacutenas plasmaacuteticas en aproximadamente un 96 y su unioacuten a loscomponentes celulares de la sangre es miacutenima El volumen de distribucioacuten es de 53-93 lkgEn el plasma el irbesat1aacuten no modificado representa el 80-85 de la radiactividad circulantedespueacutes de la administracioacuten oral o intravenosa de irbesartaacuten marcado con CM El irbesat1aacuten semetaboliza en el hiacutegado por conjugacioacuten con glucuroacutenido y oxidacioacuten El principal metabolitocirculante es el glucuroacuteniacutedo de irbesar1aacuten (aproximadamente 6) El irbesar1aacuten es oxidadoprincipalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 el efecto de la isoenzima CYP3A4 esmlnimo No es metabolizado ni induce o inhibe sustancialmente a la mayoriacutea de las isoenzimasfrecuentemente asociadas con el metabolismo farmacoloacutegico (es decir CYP1A11 CYP1A2CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 o CYP 2E1) El irbesat1aacuten no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4El irbesat1aacuten y sus metabolitos se excretan por viacutea biliar y renal Alrededor de 20 de laradiactividad administrada despueacutes de una dosis oral o intravenosa de irbesar1aacuten C14 se recuperaen orina y el resto en las heces Menos de 2 de la dosis se excreta en orina como irbesartaacuten sinmodificacionesLa vida media terminal de eliminacioacuten (t1l2) de irbesat1aacuten es de 11-15 horas La eliminacioacuten corporaltotal del irbesat1aacuten administrado por vla intravenosa es de 157-176 mlmin de los cuales 30-35mlmin corresponden a la eliminacioacuten renal El irbesar1aacuten exhibe una farmacocineacutetica lineal en elrango de dosis terapeacuteutica Las concentraciones plasmaacuteticas en estado de equilibrio se alcanzandentro de los 3 diacuteas despueacutes del comiacuteenzo del reacutegimen posoloacutegico de una dosis diaria Se observaacumulacioacuten limitada laquo20) con la administracioacuten repetida de una dosis diariaPoblaciones especialesEn sujetos normotensos negros y blancos el ABC plasmaacutetico y el t1l2 de irbesat1aacuten sonaproximadamente 20-25 mayores en negros que en blancos las concentraciones plasmaacuteticaspico (Cmaacutex) de irbesat1aacuten fueron esencialmente equivalentesEn hombres y mujeres hipet1ensos se observan mayores concentraciones plasmaacuteticas (11-44) deirbesat1aacuten en las mujeres que en los hombres aunque despueacutes de la administracioacuten de muacuteltiplesdosis no se observan diferencias entre hombres y mujeres en la acumulacioacuten o la vida media deeliminacioacuten No se observaron diferencias especiacuteficas del sexo en el efecto cliacutenicoEn sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65~80 antildeos) con funciones hepaacutetica y renalcliacutenicamente normales el ABC en plasma y las concentraciones plasmaacuteticas pico (Cmaacutex) deirbesat1aacuten son aproximadamente 20-50 mayores que las observadas en sujetos maacutes joacutevenes

-~ 1 bull oenlna aacutegina3de14

_ AogtntlnaSA J bull 1 Donatl rlj-- 1rI - _R - A Ivl Cant0n um _~ el - MN 16 o

CU(1cu1 d lo-Dlrectora TeacutecnicaApodera a

~

SANOFI

r I

[ORIGINALI(18-40 antildeos) Independientemente de la edad la vida media de eliminacioacuten es comparable No seobservaron diferencias especiacuteficas significativas por la edad en el efecto cliacutenicoNo se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediaacutetricosEn pacientes con insuficiencia hepaacutetica por cirrosis leve a moderada la farmacocineacutetica deirbesartaacuten no estaacute alterada significativamenteEn pacientes con disfuncioacuten renal (Independientemente del grado) y en pacientes que seencuentran en hemodiaacutelisis la farmacocineacutetica del irbesartaacuten no se altera significativamente Elirbesartaacuten no se elimina por hemodiaacutelisisbull AmodiacutepinoMecanismo de accioacutenEl amlodipino es un antagonista dihidropiridiacutenico del calcio (antagonista de los iones de calcio obloqueante de los canales lentos) que inhibe el ingreso de iones de calcio a traveacutes de la membranaen el muacutesculo liso cardiaco y vascular El mecanismo de la accioacuten antihipertensiva del amlodipinode debe a un efecto relajante directo sobre el muacutesculo liso vascular No se ha determinado porcompleto el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina de pecho sin embargo elfaacutermaco disminuye la carga isqueacutemica total por las dos siguientes acciones1) El amlodipino dilata las arteriolas perifeacutericas y en consecuencia disminuye la resistenciaperifeacuterica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazoacuten Debido a que la frecuencia cardiaca semantiene estable este alivio de la carga cardiaca disminuye el consumo de energiacutea por el miocardioy los requerimientos de oxigeno2) El mecanismo de accioacuten del amlodipino probablemente tambieacuten incluye la dilatacioacuten de lasarterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias tanto en regiones normales comoIsqueacutemicas Esta dilatacioacuten aumenta el aporte de oxiacutegeno al miocardio en pacientes con espasmoarterial coronario (angina de Prinzmetal o variante)En pacientes hipertensos una administracioacuten diaria produce disminuciones cliacutenicamentesignificativas de la presioacuten arterial tanto en decuacutebito supino como en la posicioacuten de pie durante unintervalo de 24 horas Debido al comienzo de accioacuten lento la hipotensioacuten aguda no es unacaracteriacutestica de la administracioacuten de amlodipinoEn pacientes con angina la administracioacuten de amlodipino una vez por dla aumenta el tiempo totalde ejercicio el tiempo hasta el comienzo de la angina y el tiempo hasta la depresioacuten de 1 mm en elsegmento ST y disminuye la frecuencia de los ataques de angina y de consumo de comprimidos detrinitrato de glicerilo iEl amlodipinono se ha asociado con ninguacuten efecto metaboacutelico adverso ni con cambios en los [iacutepidosplasmaacuteticos y es adecuada para utilizar en pacientes con asma diabetes y gota 1

Propiedades farmacocineacuteticasDespueacutes de la administracioacuten oral de dosis terapeacuteuticas el amlodipino se absorbe bien y los nivelespico se alcanzan entre 6 y 12 horas despueacutes de la dosis Se estima que la biodisponibilidad absolutaes de 64 a 90El volumen de distribucioacuten de amlodipino es de aproximadamente 21 lkg Estudios in vitredemostraron que aproximadamente 975 del amlodipino circulante se encuentra unida a lasproteiacutenas plasmaacuteticasEl amlodipino se convierte extensamente en meta bolitas inactivos por metabolismo hepaacutetico 10del compuesto original y 60 de los meta bolitas se excretan en la orinaLa vida media terminal de eliminacioacuten del plasma es de aproximadamente 35-50 horas enconsistencia con la administracioacuten de una dosis diariaPoblaciones especialesEl tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmaacuteticas pico de amlodipino es similar entresujetos ancianos y joacutevenes La eliminacioacuten de amlodipino tiende a estar disminuida con el aumentoconsiguiente del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes ancianosEl incremento del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes con insuficiencia cardiacuteacacongestiva fue el esperado para el grupo etario de los pacientes estudiadosPacientes con insuficiencia renal leacutease Advertencias

- sav005Mar15 - Aprobado por Disposi lPaacutegina 4 de 14

iexclgtv-ti I-Qerira SA iexcli-ltr - ~ Lontl

Farrl~ lt 1N16040C-[ r ltN iC

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uacutelli R~vrS16iacuteiceCDS va Aprovasc

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SANOFI

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lORIGINA~Se realizoacute un estudio farmacocineacutetico en 74 nintildeos hipertensos de 12 meses a 17 antildeos de edad (con34 pacientes de 6 a 12 antildeos y 28 pacientes de 13 a 17 antildeos) que recibieron amlodipino entre 125 Y20 mg administrada una o dos veces por diacuteaEn niflos de 6 a 12 antildeos y adolescentes de 13 a 17 antildeos de edad la depuracioacuten oral tiacutepica (CLlF)fue de 225 y 274 Ih respectivamente en los varones y 164 Y 213 Ih en las nintildeas Se observoacuteuna gran variabilidad en la exposicioacuten entre los individuos Los datos informados en nintildeos menoresde 6 antildeos son limitadosEficacia en estudios cliacutenicosLa evidencia clrnica de la eficacia de la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacuten y amlodipino derivade dos estudios I-ADD e I-COMBINE Ambos fueron multiceacutentricos prospectivos aleatorizadosabiertos de grupos paralelos con endpoint ciego Los estudios se realizaron en pacientes conhipertensioacuten arterial establecida sin control de la presioacuten arterial [presioacuten arterial sistoacutelica (PAS)media lt 145 mmHg] despueacutes de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartaacuten(I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)]Ambos estudios consistieron en tres periacuteodos de tratamiento A B Y C Durante el Periacuteodo A todoslos pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartaacuten una vez por diacutea por 7 a 10diacuteas Al final del Perlado A si la PAS media de un paciente era lt135 mmHg el paciente era retiradodel estudio respectivoEn el estudio I-ADD los pacientes (n=325) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A para recibirirbesartaacuten 150 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg una vezpor diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaron (titulacioacutenforzada) a irbesartaacuten 300 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 300 mg5mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanasEn el estudio l-COMBINE los pacientes (n=290) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A pararecibir amlodipino 5 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg unavez por diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaroll (titulacioacutenforzada) a amlodipino 10 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg10mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanas (Periacuteodo C)En el estudio I-ADD el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en la PAS medida en ~I domicilioen la Semana 10 En el estudio I-COMBINE el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en laPAS medida en el domicilio en la Semana 5 Los criterios de valoracioacuten secundarios fueron lapresioacuten diastoacutelica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presioacuten arterial realizadas enel consultorio (MPAC) asiacute como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS[medida enel domicilio lt135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio lt135mmHg y media de PAD medida en el domicilio lt85 mmHg) en la Semana 10 para ambos estudiosLos resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de lacombinacioacuten de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartaacuten solos (veacuteanse las Tabiacuteas 1 y 2)

Tabla 1 l-ADD - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde la evaluacioacutenbasal (mmH~)-

Combinacioacuten de dosis Monoterapia confija (N=155) Irbesartaacuten (N=165)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la media

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustada(EE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 153163) -154 (08) -56 (08) 98 (11) plt0001PAD en el domicilio (n 153163) -74 (05) -24 (05) 50 (07) plt0001PAS en el consultorio (n 154164) 147 (1O) 51 (10) -96 (14) plt0OO1PAD en el consultorio (n-154164) -73 (07) -24 (06) -49 (09) plt0001

saPJ1 C Y- I ~itCg~~v8APro~as PLsav005fMar15 - Aprobado por Disposici6Cor gtpv A k Cancn pct Paacutegina 5 de 14_ ~1~1ltlA

ApOderiexcliexcl~3 ~Et_aiexclt_ F 1)~~aLarrrCiJi~U- eacute 16040CiexclJIec~(f[j Tcncc

78 1 iquestORIGINA~

1

bullbullbull~

SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

- -- -~ I ~J

~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

ri11 A ~1 Caniquest0 lSatApclullt~il

bull~

VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

C at- vi ~04C

(1 _ far

evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

bullbullbullbullbullV

SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

~ ~ Iq(naSA~~liexcl ~-[ --11F~_ ~~iexcl Br- lG04(

r~~

111 10 e 14

iexcl~---

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SANOFI

~81u

lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

bull 01sanoiacute-t prls trgelima 0 UacuteItima iexclRevisioacuten ~dd-OacuteS1V8TAprova

Apoderada

---~

SANOFI

78 1 4i

[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

_poundIli Piexcliexcler 311 gt11 - 1

l-arrri( bull11 -~ bull l

1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

bullbullbullbullbull~

SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

-01 -- ~_f11~II il iexcl ~- 1

aH 1 ~~JbullU U(1 r-~((ltl ~CnlCiexcl

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78 t bull j

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

Paacuteg na 14 de 14

I

(11 wrnHl AfleflJ Sr-) 1 ~ h i

l t ~04

5Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten N

smo _~iArp~~r3SACon ~poundpCI(iexcl1 A IYICanlcn

Apodorcda

~deSailaquodS~ dePotftlaquoM

lt9eefadk e 1~A1t tA 7

D1SPOSlGlOacuteIJ N

Especialidad Medicinal otorgado en los teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT

NO 575596 se encuentran establecidos en la Disposicioacuten ANMAT NO

607797

Que a fojas 99 obra el informe teacutecnico favorable de la Direccioacuten de

Evaluacioacuten y Registro de Medicamentos

Que se actuacutea en virtud de las facultades conferidas por los

Decretos Nros 149092 y 188614

Por ello

EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE

MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIacuteA MEacuteDICA

DISPONE

ARTICULO 1deg - Autoriacutezase el cambio de prospectos e informacioacuten para el

paciente presentado para la Especialidad Medicinal denominada

APROVASC IRBESARTAN AMLODIPINO Forma farmaceacuteutica y

concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS IRBESARTAN 150 mg -

AMLODIPINO 5 mg IRBESARTAN 150 mg - AMLODIPINO 10 mg

IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 5 mg IRBESARTAN 300 mg -

AMLODIPINO 10 mg aprobada por Certificado NO57076 Y Disposicioacuten N0

177413 propiedad de la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA cuyos

2

~deSatadSwetMa de 1JopounditkMiexcliquest~el_A1t ItA 7

mSP08lClOacutelJ N

textos constan de fojas 43 a 56 64 a 77 y 85 a 98 para los prospectos y

Jde fojas 36 a 42 57 a 63 y 78 a 84 para la informacioacuten para el paciente

Inotiflquese al

teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT NO607797

ARTICULO 20 - Sustituacuteyase en el Anexo II de la Disposicioacuten autorizanteI

ANMAT NO177413 los prospectos autorizados por las fojas 43 a S6 y laI

informacioacuten para el paciente autorizada por las fojas 36 a 42 de las1

aprobadas en el artiacuteculo 10 los que integraraacuten el Anexo de la presente

IARTICULO 30 - Aceacuteptase el texto del Anexo de Autorizacioacuten de

modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la bresenteI

disposicioacuten y el que deberaacute agregarse al Certificado NO 57076 en los

I

ARTICULO 40 - Regiacutestrese por mesa de entradas

Interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la presente

disposicioacuten conjuntamente con los prospectos e informacioacuten para el

paciente y Anexos giacuterese a la Direccioacuten de Gestioacuten de InformacioacutenI

Teacutecnica a ios fines de adjuntar al legajo correspondiente Cumplido

archiacutevese

EXPEDIENTENO1-0047-0000-006010-15-4

3

PfCRETON 1J66iexclgqliAN44T

Jfs

DISPOSICIOacuteN Ndeg7 8 J

d~

Lv

~MSatlaquodS~ M1oIitiltM~~ e 1H4tiM04

iexcl1t tiexcl 7

ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES

El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alimentos y Tenologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten

No1ordfJ a los efectos de su anexado en el Certificado de

Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 57076 Y de acuerdo a lo

solicitado por la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA dei producto

inscripto en el registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo

Nombre comercialGeneacutericos APROVASC IRBESARTAN - AMLODIPINO

Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

IRBESARTAN 150 mg - AMLODIPINO 5 mg IRBESARTAN 150 mg -

AMLODIPINO 10 mg IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 5 mg

IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 10 mg

Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO177413

Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-002672-12-0

DATO A MODIFICAR DATO AUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA

Prospectos e Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 43 ainformacioacuten para el Ndeg 135415 56 64 a 77 y 85 a 98paciente corresponde desglosar de

fs 43 a 56 Informacioacutenpara el paciente de fs 36a 42 57 a 63 y 78 a 84corresponde desglosar defs 36 a 42

4

mes den SEP 2015

~deSatlaquodS~ deP0feacutetka4

iexcliexcl~dke7~in Iti7

El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificado de

Autorizacioacuten antes mencionado

Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM

a la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA Titular del Certificado de

Autorizacioacuten NO57076 en la Ciudad de Buenos Aires a los diacuteas delI

Expediente NO1-0047-0000-006010-15-4

~

DISPOSICIOacuteN NO

Jfs1811J

~NAROQ v A---~INI T ClONAamp

A fq lo Hftelill14N~l

5

2 5 SEPc

~

SANOFk-nfuProyecto de texto para PROSPECTO DE INFORMACiOacuteN PARA PRESCRIBIR

APROVASCltllgt-IRBESARTAacuteN AMLODIPINO -150 mg5 mg 150 mgl0 mg 300 mg5 mg 300 mgl0 mg

Comprimidos recubiertos - viacutea oral

VENTA BAJO RECETA Industria Mexicana

FORMULACada comprimido recubierto de Aprovasc150 rngf5 mg contieneIrbesartaacuten 150 mg Amlodipino (como besilato 700 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siJicidestearato de magnesio Opadry blanco 03828796 (hipromelosa polietilenglico1400 y dioacutexIdo detitanio El1 CI77691)

Cada comprimido recubierto de AprovascQil 150 rng10 mg contieneIrbesarttm 150 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry rosa 02G64667 (hipromelosa polietilenglicol400 y 8000 dioacutexido detitanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro rojo CI77491) i

Cada comprimido recubierto de AprovascQj) 300 mg5 mg contiene IIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siliciOestearato de magnesio Opadry amarillo 02G82676 (hipromelosa polietilenglicol400 y aobo dioacutexidode titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro amarillo CI77492)

- -no se encuentra adecuadamente

I

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10 mg contieneIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido de

titanio E171 CI77891) __ 1ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAIrbesartan Antihipertensivo Antagonista del receptor de angiotensina 11 TAmlodipino Anlihipertensivo Bloqueante de los canales de calcio de accioacuten prolongadaCoacutedigo ATC C09D805

INDICACIONESTratamiento de la hipertensioacuten esencialAprovasc esta indicado en pacientes cuya presioacuten arterialcontrolada con la monoterapia con irbesartan o amlodipino

CARACTERiSTlCAS FARMACOL6GICASiPROPIEOADESbull IrbesartaacutenAmlodipinoMecanismo de accioacutenLas caracterlsticas farmacodinamicas de cada farmaco irbesartan y amlodipino sugieren unaadicioacuten de los efectos antihipertensivos cuando se considera su utilizacioacuten combinada en vez de lamonoterapia tanto los antagonistas del receptor AT1 como los bloqueantes de los canales de calciodisminuyen la presioacuten arterial mediante la reduccioacuten de la resistencia perifeacuterica pero el bloqueo del

sar -rfnlic r~ct3SACo Ctc611 A M Cant(n

Apodlada

UlUmaRevlsl6n ecos ~ovaSC_PI_savO05IMa15 - Apcobado po Dlsposla6n _Paacutegina 1 de 14

w-- ~ - 3~il~SAtalla R Donati

mac6uca - MN 16040Co-DiroCIOffJI TOacuteCIIIC3

de la vasoconstriccioacuten causada por la

8iacute4 ~~y~ORIGINAL fR

Iangiotensrna 11 son

I

~

SANOFIingreso de calcio y la disminucioacutenmecanismos complementariosPropiedades farmacocineacuteticasLa administracioacuten concomitante de irbesartaacuten y amlodipino tanto como comprimido de dosis fijacomo en la combinacioacuten libre no influye sobre la biodisponibilidad de los componentes individualesLas tres combinaciones de dosis fijas de irbesartaacuten y amlodipino (150mg10mg 300mg5mg y300mg10rng) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libres (150mg10mg 300mg5mg y300rng10rng) tanto en teacuterminos de la velocidad como de la magnitud de la absorcioacutenCuando se administran por separado o en forma concomitante a niveles de dosis de 300 mg y 10mg el tiempo transcurrido hasta alcanzar la mediana de las concentraciones plasmaacuteticas pico deirbesartaacuten y amlodiacutepino no se modifica es decir 075~1 hora y 5 horas respectivamente despueacutesde la administracioacuten En forma similar la Cmaacutex y los ABC se encuentran en el mismo rango lo queresulta en una biodisponibilidad relativa de 95 para irbesartaacuten y de 98 para amlodipino cuandose administran en forma concomitanteLos valores de vida media de irbesartaacuten y amlodipino tanto cuando se administran solos o encombinacioacuten son similares 176 horas contra 177 para irbesartaacuten y 585 contra 521 horas paraamlodipino La eliminacioacuten del irbesartaacuten y el amlodipino no se modifica cuando los faacutermacos seadministran solos o en forma concomitante La farmacocineacutetica de ambos aparenta ser lineal en elrango de dosis de la coadministracioacuten (es decir entre 150 mg y 300 mg para irbesartaacuten y entre 5 mgy 10 mg para el amlodipino)Poblaciones especialesNo se dispone de informacioacuten para la combinacioacuten de dosis fijabull IrbesarlaacutenMecanismo de accioacutenEl irbesartaacuten es un antagonista especiacutefico de los receptores de la angiotensina 11(subtipo AT1) Laangiotensina 11es un componente importante del sistema renina-angiotensina y estaacute invofucrado enla fisiopatologiacutea de la hipertensioacuten y en la homeostasis del sodio El irbesartaacuten nb requiereactivacioacuten metaboacutelica para su actividad lEl irbesartaacuten bloquea los potentes efectos vasoconstrictores e inductores de la secrecioacuten dealdosterona de la angiotensina 11por antagonismo selectivo de los receptores de la angjotensina I(subtipo AT1) localizados en las ceacutelulas del muacutesculo liso vascular y en la corteza de las glaacutendulassuprarrenales No posee actividad agonista en el receptor AT1 y su afinidad es mucho mayor por elreceptor AT1 que por el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociaCioacutenl con lahomeostasis cardiovascular)El irbesartaacuten no inhibe a las enzimas involucradas en el sistema renina-angiotensina (es decirrenina enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores hormonales ocanales ioacutenicos que intervienen en la regulacioacuten de la presioacuten arterial y la homeostasis del sodio Elbloqueo de los receptores AT1 por el irbesartaacuten interrumpe la via de retroalimentacioacuten en el sistemarenina-angiotensina lo que resulta en aumento de los niveles plasmaacuteticos de renina y deangiotensina Las concentraciones plasmaacuteticas de aldosterona disminuyen despueacutes de laadministracioacuten de irbesartaacuten sin embargo los niveles seacutericos de potasio no se afectansignificativamente (incremento medio lt01 mEql) en las dosis recomendadas El irbesartaacuten no tuvoefectos notables sobre las concentraciones seacutericas de trigliceacuteridos colesterol o glucosa No seobservaron efectos sobre el aacutecido Uacuterico seacuterico o la excrecioacuten urinaria de aacutecido uacutericoPropiedades farmacodinaacutemicasEl efecto hipotensor del irbesartaacuten es evidente despueacutes de la primera dosis y estaacute presente demanera sustancial en 1-2 semanas observaacutendose el efecto maacuteximo a las 4-6 semanas En estudiosde seguimiento a largo plazo el efecto del irbesartaacuten se mantuvo durante maacutes de un antildeo1Dosis administradas una vez por diacutea de hasta 900 mg produjeron descensos de la presioacuten arterialrelacionados con la dosis Las dosis de 150 mg-300 mg una vez por diacutea disminuyen la presioacutenarterial en posicioacuten supina o sentada en valle (es decir 24 horas despueacutes de la administracioacuten) enun promedio de 8-135-8 mm Hg (sistoacutelicadiastoacutelica) maacutes que los descensos asoCiados conplacebo Los efectos en valle son entre 60 y 70 de las respuestas diastoacutelica y sistoacutelica pico

Uacuteltim ecos V8~Prov sc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Oisposi ~anof 18ntl~ArordmetH~aSA S A P91na 2 de 14Cune PciV11A 1Canlen sanof aVlf~S ff~1()]1]1~

1 r )~Apoderada gtlcldlla ~ _ j

almaceacuteuilca - MN -04Co_OireCIOW iexclliriexcl

bullbullbullbullbull~

SANOFIcorrespondientes Con la administracioacuten de una sola dosis diaria se obtienen efectos oacuteptimos sobrela presioacuten arterial de 24 horasLa presioacuten arterial disminuye aproximadamente en la misma magnitud en las posiciones de pie y endecuacutebito supino Los efectos ortostaacuteticos no son frecuentes pero como sucede con los inhibidoresde la ECA pueden producirse en pacientes con deplecioacuten de sodio yo de volumenLos efectos hipotensores del irbesartaacuten y los diureacuteticos tiazidicos son aditivos En pacientes sincontrol adecuado con irbesartaacuten solo la adicioacuten de una dosis baja de hidroclorotiazida (125 mg) airbesartaacuten una vez por diacutea produce mayor reduccioacuten de la presioacuten ajustada seguacuten el placebo en laconcentracioacuten valle (trough) de 7-103-6 mmHg (sistoacutelicadiastoacutelica)La efectividad del irbesat1aacuten no estaacute influida por la edad ni el sexo Como sucede con otrosfaacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina los pacientes de raza negra presentan unarespuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesat1aacuten Cuando el irbesat1aacuten se administraen forma concomitante con hidroclorotiazida en bajas dosis (por ejemplo 125 mg diarios) larespuesta antihipet1ensiva en pacientes negros se aproxima a la observada en pacientes blancosDespueacutes de la discontinuacioacuten del irbesat1aacuten la presioacuten at1erial regresa gradualmente a los valoresbasales No se observoacute hipet1ensioacuten de rebotePropiedades farmacocineacuteticasEl irbesat1aacuten es un agente activo por viacutea oral y no requiere biotransformacioacuten para su actividadDespueacutes de la administracioacuten oral el irbesat1aacuten se absorbe raacutepida y completamente Laconcentracioacuten plasmaacutetica pico se alcanza de 15 a 2 horas despueacutes de la administracioacuten oral Labiodisponibilidad absoluta de irbesartaacuten administrado por viacutea oral es de 60-80 Los alimentos noafectan la biodisponibilidadEl irbesat1aacuten se une a las proteiacutenas plasmaacuteticas en aproximadamente un 96 y su unioacuten a loscomponentes celulares de la sangre es miacutenima El volumen de distribucioacuten es de 53-93 lkgEn el plasma el irbesat1aacuten no modificado representa el 80-85 de la radiactividad circulantedespueacutes de la administracioacuten oral o intravenosa de irbesartaacuten marcado con CM El irbesat1aacuten semetaboliza en el hiacutegado por conjugacioacuten con glucuroacutenido y oxidacioacuten El principal metabolitocirculante es el glucuroacuteniacutedo de irbesar1aacuten (aproximadamente 6) El irbesar1aacuten es oxidadoprincipalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 el efecto de la isoenzima CYP3A4 esmlnimo No es metabolizado ni induce o inhibe sustancialmente a la mayoriacutea de las isoenzimasfrecuentemente asociadas con el metabolismo farmacoloacutegico (es decir CYP1A11 CYP1A2CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 o CYP 2E1) El irbesat1aacuten no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4El irbesat1aacuten y sus metabolitos se excretan por viacutea biliar y renal Alrededor de 20 de laradiactividad administrada despueacutes de una dosis oral o intravenosa de irbesar1aacuten C14 se recuperaen orina y el resto en las heces Menos de 2 de la dosis se excreta en orina como irbesartaacuten sinmodificacionesLa vida media terminal de eliminacioacuten (t1l2) de irbesat1aacuten es de 11-15 horas La eliminacioacuten corporaltotal del irbesat1aacuten administrado por vla intravenosa es de 157-176 mlmin de los cuales 30-35mlmin corresponden a la eliminacioacuten renal El irbesar1aacuten exhibe una farmacocineacutetica lineal en elrango de dosis terapeacuteutica Las concentraciones plasmaacuteticas en estado de equilibrio se alcanzandentro de los 3 diacuteas despueacutes del comiacuteenzo del reacutegimen posoloacutegico de una dosis diaria Se observaacumulacioacuten limitada laquo20) con la administracioacuten repetida de una dosis diariaPoblaciones especialesEn sujetos normotensos negros y blancos el ABC plasmaacutetico y el t1l2 de irbesat1aacuten sonaproximadamente 20-25 mayores en negros que en blancos las concentraciones plasmaacuteticaspico (Cmaacutex) de irbesat1aacuten fueron esencialmente equivalentesEn hombres y mujeres hipet1ensos se observan mayores concentraciones plasmaacuteticas (11-44) deirbesat1aacuten en las mujeres que en los hombres aunque despueacutes de la administracioacuten de muacuteltiplesdosis no se observan diferencias entre hombres y mujeres en la acumulacioacuten o la vida media deeliminacioacuten No se observaron diferencias especiacuteficas del sexo en el efecto cliacutenicoEn sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65~80 antildeos) con funciones hepaacutetica y renalcliacutenicamente normales el ABC en plasma y las concentraciones plasmaacuteticas pico (Cmaacutex) deirbesat1aacuten son aproximadamente 20-50 mayores que las observadas en sujetos maacutes joacutevenes

-~ 1 bull oenlna aacutegina3de14

_ AogtntlnaSA J bull 1 Donatl rlj-- 1rI - _R - A Ivl Cant0n um _~ el - MN 16 o

CU(1cu1 d lo-Dlrectora TeacutecnicaApodera a

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SANOFI

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[ORIGINALI(18-40 antildeos) Independientemente de la edad la vida media de eliminacioacuten es comparable No seobservaron diferencias especiacuteficas significativas por la edad en el efecto cliacutenicoNo se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediaacutetricosEn pacientes con insuficiencia hepaacutetica por cirrosis leve a moderada la farmacocineacutetica deirbesartaacuten no estaacute alterada significativamenteEn pacientes con disfuncioacuten renal (Independientemente del grado) y en pacientes que seencuentran en hemodiaacutelisis la farmacocineacutetica del irbesartaacuten no se altera significativamente Elirbesartaacuten no se elimina por hemodiaacutelisisbull AmodiacutepinoMecanismo de accioacutenEl amlodipino es un antagonista dihidropiridiacutenico del calcio (antagonista de los iones de calcio obloqueante de los canales lentos) que inhibe el ingreso de iones de calcio a traveacutes de la membranaen el muacutesculo liso cardiaco y vascular El mecanismo de la accioacuten antihipertensiva del amlodipinode debe a un efecto relajante directo sobre el muacutesculo liso vascular No se ha determinado porcompleto el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina de pecho sin embargo elfaacutermaco disminuye la carga isqueacutemica total por las dos siguientes acciones1) El amlodipino dilata las arteriolas perifeacutericas y en consecuencia disminuye la resistenciaperifeacuterica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazoacuten Debido a que la frecuencia cardiaca semantiene estable este alivio de la carga cardiaca disminuye el consumo de energiacutea por el miocardioy los requerimientos de oxigeno2) El mecanismo de accioacuten del amlodipino probablemente tambieacuten incluye la dilatacioacuten de lasarterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias tanto en regiones normales comoIsqueacutemicas Esta dilatacioacuten aumenta el aporte de oxiacutegeno al miocardio en pacientes con espasmoarterial coronario (angina de Prinzmetal o variante)En pacientes hipertensos una administracioacuten diaria produce disminuciones cliacutenicamentesignificativas de la presioacuten arterial tanto en decuacutebito supino como en la posicioacuten de pie durante unintervalo de 24 horas Debido al comienzo de accioacuten lento la hipotensioacuten aguda no es unacaracteriacutestica de la administracioacuten de amlodipinoEn pacientes con angina la administracioacuten de amlodipino una vez por dla aumenta el tiempo totalde ejercicio el tiempo hasta el comienzo de la angina y el tiempo hasta la depresioacuten de 1 mm en elsegmento ST y disminuye la frecuencia de los ataques de angina y de consumo de comprimidos detrinitrato de glicerilo iEl amlodipinono se ha asociado con ninguacuten efecto metaboacutelico adverso ni con cambios en los [iacutepidosplasmaacuteticos y es adecuada para utilizar en pacientes con asma diabetes y gota 1

Propiedades farmacocineacuteticasDespueacutes de la administracioacuten oral de dosis terapeacuteuticas el amlodipino se absorbe bien y los nivelespico se alcanzan entre 6 y 12 horas despueacutes de la dosis Se estima que la biodisponibilidad absolutaes de 64 a 90El volumen de distribucioacuten de amlodipino es de aproximadamente 21 lkg Estudios in vitredemostraron que aproximadamente 975 del amlodipino circulante se encuentra unida a lasproteiacutenas plasmaacuteticasEl amlodipino se convierte extensamente en meta bolitas inactivos por metabolismo hepaacutetico 10del compuesto original y 60 de los meta bolitas se excretan en la orinaLa vida media terminal de eliminacioacuten del plasma es de aproximadamente 35-50 horas enconsistencia con la administracioacuten de una dosis diariaPoblaciones especialesEl tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmaacuteticas pico de amlodipino es similar entresujetos ancianos y joacutevenes La eliminacioacuten de amlodipino tiende a estar disminuida con el aumentoconsiguiente del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes ancianosEl incremento del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes con insuficiencia cardiacuteacacongestiva fue el esperado para el grupo etario de los pacientes estudiadosPacientes con insuficiencia renal leacutease Advertencias

- sav005Mar15 - Aprobado por Disposi lPaacutegina 4 de 14

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Farrl~ lt 1N16040C-[ r ltN iC

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lORIGINA~Se realizoacute un estudio farmacocineacutetico en 74 nintildeos hipertensos de 12 meses a 17 antildeos de edad (con34 pacientes de 6 a 12 antildeos y 28 pacientes de 13 a 17 antildeos) que recibieron amlodipino entre 125 Y20 mg administrada una o dos veces por diacuteaEn niflos de 6 a 12 antildeos y adolescentes de 13 a 17 antildeos de edad la depuracioacuten oral tiacutepica (CLlF)fue de 225 y 274 Ih respectivamente en los varones y 164 Y 213 Ih en las nintildeas Se observoacuteuna gran variabilidad en la exposicioacuten entre los individuos Los datos informados en nintildeos menoresde 6 antildeos son limitadosEficacia en estudios cliacutenicosLa evidencia clrnica de la eficacia de la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacuten y amlodipino derivade dos estudios I-ADD e I-COMBINE Ambos fueron multiceacutentricos prospectivos aleatorizadosabiertos de grupos paralelos con endpoint ciego Los estudios se realizaron en pacientes conhipertensioacuten arterial establecida sin control de la presioacuten arterial [presioacuten arterial sistoacutelica (PAS)media lt 145 mmHg] despueacutes de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartaacuten(I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)]Ambos estudios consistieron en tres periacuteodos de tratamiento A B Y C Durante el Periacuteodo A todoslos pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartaacuten una vez por diacutea por 7 a 10diacuteas Al final del Perlado A si la PAS media de un paciente era lt135 mmHg el paciente era retiradodel estudio respectivoEn el estudio I-ADD los pacientes (n=325) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A para recibirirbesartaacuten 150 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg una vezpor diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaron (titulacioacutenforzada) a irbesartaacuten 300 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 300 mg5mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanasEn el estudio l-COMBINE los pacientes (n=290) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A pararecibir amlodipino 5 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg unavez por diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaroll (titulacioacutenforzada) a amlodipino 10 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg10mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanas (Periacuteodo C)En el estudio I-ADD el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en la PAS medida en ~I domicilioen la Semana 10 En el estudio I-COMBINE el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en laPAS medida en el domicilio en la Semana 5 Los criterios de valoracioacuten secundarios fueron lapresioacuten diastoacutelica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presioacuten arterial realizadas enel consultorio (MPAC) asiacute como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS[medida enel domicilio lt135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio lt135mmHg y media de PAD medida en el domicilio lt85 mmHg) en la Semana 10 para ambos estudiosLos resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de lacombinacioacuten de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartaacuten solos (veacuteanse las Tabiacuteas 1 y 2)

Tabla 1 l-ADD - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde la evaluacioacutenbasal (mmH~)-

Combinacioacuten de dosis Monoterapia confija (N=155) Irbesartaacuten (N=165)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la media

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustada(EE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 153163) -154 (08) -56 (08) 98 (11) plt0001PAD en el domicilio (n 153163) -74 (05) -24 (05) 50 (07) plt0001PAS en el consultorio (n 154164) 147 (1O) 51 (10) -96 (14) plt0OO1PAD en el consultorio (n-154164) -73 (07) -24 (06) -49 (09) plt0001

saPJ1 C Y- I ~itCg~~v8APro~as PLsav005fMar15 - Aprobado por Disposici6Cor gtpv A k Cancn pct Paacutegina 5 de 14_ ~1~1ltlA

ApOderiexcliexcl~3 ~Et_aiexclt_ F 1)~~aLarrrCiJi~U- eacute 16040CiexclJIec~(f[j Tcncc

78 1 iquestORIGINA~

1

bullbullbull~

SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

- -- -~ I ~J

~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

ri11 A ~1 Caniquest0 lSatApclullt~il

bull~

VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

C at- vi ~04C

(1 _ far

evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

bullbullbullbullbullV

SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

~ ~ Iq(naSA~~liexcl ~-[ --11F~_ ~~iexcl Br- lG04(

r~~

111 10 e 14

iexcl~---

~

SANOFI

~81u

lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

bull 01sanoiacute-t prls trgelima 0 UacuteItima iexclRevisioacuten ~dd-OacuteS1V8TAprova

Apoderada

---~

SANOFI

78 1 4i

[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

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1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

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SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

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SANOFI

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

Paacuteg na 14 de 14

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5Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten N

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Apodorcda

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textos constan de fojas 43 a 56 64 a 77 y 85 a 98 para los prospectos y

Jde fojas 36 a 42 57 a 63 y 78 a 84 para la informacioacuten para el paciente

Inotiflquese al

teacuterminos de la Disposicioacuten ANMAT NO607797

ARTICULO 20 - Sustituacuteyase en el Anexo II de la Disposicioacuten autorizanteI

ANMAT NO177413 los prospectos autorizados por las fojas 43 a S6 y laI

informacioacuten para el paciente autorizada por las fojas 36 a 42 de las1

aprobadas en el artiacuteculo 10 los que integraraacuten el Anexo de la presente

IARTICULO 30 - Aceacuteptase el texto del Anexo de Autorizacioacuten de

modificaciones el cual pasa a formar parte integrante de la bresenteI

disposicioacuten y el que deberaacute agregarse al Certificado NO 57076 en los

I

ARTICULO 40 - Regiacutestrese por mesa de entradas

Interesado hacieacutendole entrega de la copia autenticada de la presente

disposicioacuten conjuntamente con los prospectos e informacioacuten para el

paciente y Anexos giacuterese a la Direccioacuten de Gestioacuten de InformacioacutenI

Teacutecnica a ios fines de adjuntar al legajo correspondiente Cumplido

archiacutevese

EXPEDIENTENO1-0047-0000-006010-15-4

3

PfCRETON 1J66iexclgqliAN44T

Jfs

DISPOSICIOacuteN Ndeg7 8 J

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~MSatlaquodS~ M1oIitiltM~~ e 1H4tiM04

iexcl1t tiexcl 7

ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES

El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alimentos y Tenologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten

No1ordfJ a los efectos de su anexado en el Certificado de

Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 57076 Y de acuerdo a lo

solicitado por la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA dei producto

inscripto en el registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo

Nombre comercialGeneacutericos APROVASC IRBESARTAN - AMLODIPINO

Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

IRBESARTAN 150 mg - AMLODIPINO 5 mg IRBESARTAN 150 mg -

AMLODIPINO 10 mg IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 5 mg

IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 10 mg

Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO177413

Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-002672-12-0

DATO A MODIFICAR DATO AUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA

Prospectos e Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 43 ainformacioacuten para el Ndeg 135415 56 64 a 77 y 85 a 98paciente corresponde desglosar de

fs 43 a 56 Informacioacutenpara el paciente de fs 36a 42 57 a 63 y 78 a 84corresponde desglosar defs 36 a 42

4

mes den SEP 2015

~deSatlaquodS~ deP0feacutetka4

iexcliexcl~dke7~in Iti7

El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificado de

Autorizacioacuten antes mencionado

Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM

a la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA Titular del Certificado de

Autorizacioacuten NO57076 en la Ciudad de Buenos Aires a los diacuteas delI

Expediente NO1-0047-0000-006010-15-4

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DISPOSICIOacuteN NO

Jfs1811J

~NAROQ v A---~INI T ClONAamp

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SANOFk-nfuProyecto de texto para PROSPECTO DE INFORMACiOacuteN PARA PRESCRIBIR

APROVASCltllgt-IRBESARTAacuteN AMLODIPINO -150 mg5 mg 150 mgl0 mg 300 mg5 mg 300 mgl0 mg

Comprimidos recubiertos - viacutea oral

VENTA BAJO RECETA Industria Mexicana

FORMULACada comprimido recubierto de Aprovasc150 rngf5 mg contieneIrbesartaacuten 150 mg Amlodipino (como besilato 700 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siJicidestearato de magnesio Opadry blanco 03828796 (hipromelosa polietilenglico1400 y dioacutexIdo detitanio El1 CI77691)

Cada comprimido recubierto de AprovascQil 150 rng10 mg contieneIrbesarttm 150 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry rosa 02G64667 (hipromelosa polietilenglicol400 y 8000 dioacutexido detitanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro rojo CI77491) i

Cada comprimido recubierto de AprovascQj) 300 mg5 mg contiene IIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siliciOestearato de magnesio Opadry amarillo 02G82676 (hipromelosa polietilenglicol400 y aobo dioacutexidode titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro amarillo CI77492)

- -no se encuentra adecuadamente

I

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10 mg contieneIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido de

titanio E171 CI77891) __ 1ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAIrbesartan Antihipertensivo Antagonista del receptor de angiotensina 11 TAmlodipino Anlihipertensivo Bloqueante de los canales de calcio de accioacuten prolongadaCoacutedigo ATC C09D805

INDICACIONESTratamiento de la hipertensioacuten esencialAprovasc esta indicado en pacientes cuya presioacuten arterialcontrolada con la monoterapia con irbesartan o amlodipino

CARACTERiSTlCAS FARMACOL6GICASiPROPIEOADESbull IrbesartaacutenAmlodipinoMecanismo de accioacutenLas caracterlsticas farmacodinamicas de cada farmaco irbesartan y amlodipino sugieren unaadicioacuten de los efectos antihipertensivos cuando se considera su utilizacioacuten combinada en vez de lamonoterapia tanto los antagonistas del receptor AT1 como los bloqueantes de los canales de calciodisminuyen la presioacuten arterial mediante la reduccioacuten de la resistencia perifeacuterica pero el bloqueo del

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de la vasoconstriccioacuten causada por la

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Iangiotensrna 11 son

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SANOFIingreso de calcio y la disminucioacutenmecanismos complementariosPropiedades farmacocineacuteticasLa administracioacuten concomitante de irbesartaacuten y amlodipino tanto como comprimido de dosis fijacomo en la combinacioacuten libre no influye sobre la biodisponibilidad de los componentes individualesLas tres combinaciones de dosis fijas de irbesartaacuten y amlodipino (150mg10mg 300mg5mg y300mg10rng) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libres (150mg10mg 300mg5mg y300rng10rng) tanto en teacuterminos de la velocidad como de la magnitud de la absorcioacutenCuando se administran por separado o en forma concomitante a niveles de dosis de 300 mg y 10mg el tiempo transcurrido hasta alcanzar la mediana de las concentraciones plasmaacuteticas pico deirbesartaacuten y amlodiacutepino no se modifica es decir 075~1 hora y 5 horas respectivamente despueacutesde la administracioacuten En forma similar la Cmaacutex y los ABC se encuentran en el mismo rango lo queresulta en una biodisponibilidad relativa de 95 para irbesartaacuten y de 98 para amlodipino cuandose administran en forma concomitanteLos valores de vida media de irbesartaacuten y amlodipino tanto cuando se administran solos o encombinacioacuten son similares 176 horas contra 177 para irbesartaacuten y 585 contra 521 horas paraamlodipino La eliminacioacuten del irbesartaacuten y el amlodipino no se modifica cuando los faacutermacos seadministran solos o en forma concomitante La farmacocineacutetica de ambos aparenta ser lineal en elrango de dosis de la coadministracioacuten (es decir entre 150 mg y 300 mg para irbesartaacuten y entre 5 mgy 10 mg para el amlodipino)Poblaciones especialesNo se dispone de informacioacuten para la combinacioacuten de dosis fijabull IrbesarlaacutenMecanismo de accioacutenEl irbesartaacuten es un antagonista especiacutefico de los receptores de la angiotensina 11(subtipo AT1) Laangiotensina 11es un componente importante del sistema renina-angiotensina y estaacute invofucrado enla fisiopatologiacutea de la hipertensioacuten y en la homeostasis del sodio El irbesartaacuten nb requiereactivacioacuten metaboacutelica para su actividad lEl irbesartaacuten bloquea los potentes efectos vasoconstrictores e inductores de la secrecioacuten dealdosterona de la angiotensina 11por antagonismo selectivo de los receptores de la angjotensina I(subtipo AT1) localizados en las ceacutelulas del muacutesculo liso vascular y en la corteza de las glaacutendulassuprarrenales No posee actividad agonista en el receptor AT1 y su afinidad es mucho mayor por elreceptor AT1 que por el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociaCioacutenl con lahomeostasis cardiovascular)El irbesartaacuten no inhibe a las enzimas involucradas en el sistema renina-angiotensina (es decirrenina enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores hormonales ocanales ioacutenicos que intervienen en la regulacioacuten de la presioacuten arterial y la homeostasis del sodio Elbloqueo de los receptores AT1 por el irbesartaacuten interrumpe la via de retroalimentacioacuten en el sistemarenina-angiotensina lo que resulta en aumento de los niveles plasmaacuteticos de renina y deangiotensina Las concentraciones plasmaacuteticas de aldosterona disminuyen despueacutes de laadministracioacuten de irbesartaacuten sin embargo los niveles seacutericos de potasio no se afectansignificativamente (incremento medio lt01 mEql) en las dosis recomendadas El irbesartaacuten no tuvoefectos notables sobre las concentraciones seacutericas de trigliceacuteridos colesterol o glucosa No seobservaron efectos sobre el aacutecido Uacuterico seacuterico o la excrecioacuten urinaria de aacutecido uacutericoPropiedades farmacodinaacutemicasEl efecto hipotensor del irbesartaacuten es evidente despueacutes de la primera dosis y estaacute presente demanera sustancial en 1-2 semanas observaacutendose el efecto maacuteximo a las 4-6 semanas En estudiosde seguimiento a largo plazo el efecto del irbesartaacuten se mantuvo durante maacutes de un antildeo1Dosis administradas una vez por diacutea de hasta 900 mg produjeron descensos de la presioacuten arterialrelacionados con la dosis Las dosis de 150 mg-300 mg una vez por diacutea disminuyen la presioacutenarterial en posicioacuten supina o sentada en valle (es decir 24 horas despueacutes de la administracioacuten) enun promedio de 8-135-8 mm Hg (sistoacutelicadiastoacutelica) maacutes que los descensos asoCiados conplacebo Los efectos en valle son entre 60 y 70 de las respuestas diastoacutelica y sistoacutelica pico

Uacuteltim ecos V8~Prov sc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Oisposi ~anof 18ntl~ArordmetH~aSA S A P91na 2 de 14Cune PciV11A 1Canlen sanof aVlf~S ff~1()]1]1~

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SANOFIcorrespondientes Con la administracioacuten de una sola dosis diaria se obtienen efectos oacuteptimos sobrela presioacuten arterial de 24 horasLa presioacuten arterial disminuye aproximadamente en la misma magnitud en las posiciones de pie y endecuacutebito supino Los efectos ortostaacuteticos no son frecuentes pero como sucede con los inhibidoresde la ECA pueden producirse en pacientes con deplecioacuten de sodio yo de volumenLos efectos hipotensores del irbesartaacuten y los diureacuteticos tiazidicos son aditivos En pacientes sincontrol adecuado con irbesartaacuten solo la adicioacuten de una dosis baja de hidroclorotiazida (125 mg) airbesartaacuten una vez por diacutea produce mayor reduccioacuten de la presioacuten ajustada seguacuten el placebo en laconcentracioacuten valle (trough) de 7-103-6 mmHg (sistoacutelicadiastoacutelica)La efectividad del irbesat1aacuten no estaacute influida por la edad ni el sexo Como sucede con otrosfaacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina los pacientes de raza negra presentan unarespuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesat1aacuten Cuando el irbesat1aacuten se administraen forma concomitante con hidroclorotiazida en bajas dosis (por ejemplo 125 mg diarios) larespuesta antihipet1ensiva en pacientes negros se aproxima a la observada en pacientes blancosDespueacutes de la discontinuacioacuten del irbesat1aacuten la presioacuten at1erial regresa gradualmente a los valoresbasales No se observoacute hipet1ensioacuten de rebotePropiedades farmacocineacuteticasEl irbesat1aacuten es un agente activo por viacutea oral y no requiere biotransformacioacuten para su actividadDespueacutes de la administracioacuten oral el irbesat1aacuten se absorbe raacutepida y completamente Laconcentracioacuten plasmaacutetica pico se alcanza de 15 a 2 horas despueacutes de la administracioacuten oral Labiodisponibilidad absoluta de irbesartaacuten administrado por viacutea oral es de 60-80 Los alimentos noafectan la biodisponibilidadEl irbesat1aacuten se une a las proteiacutenas plasmaacuteticas en aproximadamente un 96 y su unioacuten a loscomponentes celulares de la sangre es miacutenima El volumen de distribucioacuten es de 53-93 lkgEn el plasma el irbesat1aacuten no modificado representa el 80-85 de la radiactividad circulantedespueacutes de la administracioacuten oral o intravenosa de irbesartaacuten marcado con CM El irbesat1aacuten semetaboliza en el hiacutegado por conjugacioacuten con glucuroacutenido y oxidacioacuten El principal metabolitocirculante es el glucuroacuteniacutedo de irbesar1aacuten (aproximadamente 6) El irbesar1aacuten es oxidadoprincipalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 el efecto de la isoenzima CYP3A4 esmlnimo No es metabolizado ni induce o inhibe sustancialmente a la mayoriacutea de las isoenzimasfrecuentemente asociadas con el metabolismo farmacoloacutegico (es decir CYP1A11 CYP1A2CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 o CYP 2E1) El irbesat1aacuten no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4El irbesat1aacuten y sus metabolitos se excretan por viacutea biliar y renal Alrededor de 20 de laradiactividad administrada despueacutes de una dosis oral o intravenosa de irbesar1aacuten C14 se recuperaen orina y el resto en las heces Menos de 2 de la dosis se excreta en orina como irbesartaacuten sinmodificacionesLa vida media terminal de eliminacioacuten (t1l2) de irbesat1aacuten es de 11-15 horas La eliminacioacuten corporaltotal del irbesat1aacuten administrado por vla intravenosa es de 157-176 mlmin de los cuales 30-35mlmin corresponden a la eliminacioacuten renal El irbesar1aacuten exhibe una farmacocineacutetica lineal en elrango de dosis terapeacuteutica Las concentraciones plasmaacuteticas en estado de equilibrio se alcanzandentro de los 3 diacuteas despueacutes del comiacuteenzo del reacutegimen posoloacutegico de una dosis diaria Se observaacumulacioacuten limitada laquo20) con la administracioacuten repetida de una dosis diariaPoblaciones especialesEn sujetos normotensos negros y blancos el ABC plasmaacutetico y el t1l2 de irbesat1aacuten sonaproximadamente 20-25 mayores en negros que en blancos las concentraciones plasmaacuteticaspico (Cmaacutex) de irbesat1aacuten fueron esencialmente equivalentesEn hombres y mujeres hipet1ensos se observan mayores concentraciones plasmaacuteticas (11-44) deirbesat1aacuten en las mujeres que en los hombres aunque despueacutes de la administracioacuten de muacuteltiplesdosis no se observan diferencias entre hombres y mujeres en la acumulacioacuten o la vida media deeliminacioacuten No se observaron diferencias especiacuteficas del sexo en el efecto cliacutenicoEn sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65~80 antildeos) con funciones hepaacutetica y renalcliacutenicamente normales el ABC en plasma y las concentraciones plasmaacuteticas pico (Cmaacutex) deirbesat1aacuten son aproximadamente 20-50 mayores que las observadas en sujetos maacutes joacutevenes

-~ 1 bull oenlna aacutegina3de14

_ AogtntlnaSA J bull 1 Donatl rlj-- 1rI - _R - A Ivl Cant0n um _~ el - MN 16 o

CU(1cu1 d lo-Dlrectora TeacutecnicaApodera a

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SANOFI

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[ORIGINALI(18-40 antildeos) Independientemente de la edad la vida media de eliminacioacuten es comparable No seobservaron diferencias especiacuteficas significativas por la edad en el efecto cliacutenicoNo se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediaacutetricosEn pacientes con insuficiencia hepaacutetica por cirrosis leve a moderada la farmacocineacutetica deirbesartaacuten no estaacute alterada significativamenteEn pacientes con disfuncioacuten renal (Independientemente del grado) y en pacientes que seencuentran en hemodiaacutelisis la farmacocineacutetica del irbesartaacuten no se altera significativamente Elirbesartaacuten no se elimina por hemodiaacutelisisbull AmodiacutepinoMecanismo de accioacutenEl amlodipino es un antagonista dihidropiridiacutenico del calcio (antagonista de los iones de calcio obloqueante de los canales lentos) que inhibe el ingreso de iones de calcio a traveacutes de la membranaen el muacutesculo liso cardiaco y vascular El mecanismo de la accioacuten antihipertensiva del amlodipinode debe a un efecto relajante directo sobre el muacutesculo liso vascular No se ha determinado porcompleto el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina de pecho sin embargo elfaacutermaco disminuye la carga isqueacutemica total por las dos siguientes acciones1) El amlodipino dilata las arteriolas perifeacutericas y en consecuencia disminuye la resistenciaperifeacuterica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazoacuten Debido a que la frecuencia cardiaca semantiene estable este alivio de la carga cardiaca disminuye el consumo de energiacutea por el miocardioy los requerimientos de oxigeno2) El mecanismo de accioacuten del amlodipino probablemente tambieacuten incluye la dilatacioacuten de lasarterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias tanto en regiones normales comoIsqueacutemicas Esta dilatacioacuten aumenta el aporte de oxiacutegeno al miocardio en pacientes con espasmoarterial coronario (angina de Prinzmetal o variante)En pacientes hipertensos una administracioacuten diaria produce disminuciones cliacutenicamentesignificativas de la presioacuten arterial tanto en decuacutebito supino como en la posicioacuten de pie durante unintervalo de 24 horas Debido al comienzo de accioacuten lento la hipotensioacuten aguda no es unacaracteriacutestica de la administracioacuten de amlodipinoEn pacientes con angina la administracioacuten de amlodipino una vez por dla aumenta el tiempo totalde ejercicio el tiempo hasta el comienzo de la angina y el tiempo hasta la depresioacuten de 1 mm en elsegmento ST y disminuye la frecuencia de los ataques de angina y de consumo de comprimidos detrinitrato de glicerilo iEl amlodipinono se ha asociado con ninguacuten efecto metaboacutelico adverso ni con cambios en los [iacutepidosplasmaacuteticos y es adecuada para utilizar en pacientes con asma diabetes y gota 1

Propiedades farmacocineacuteticasDespueacutes de la administracioacuten oral de dosis terapeacuteuticas el amlodipino se absorbe bien y los nivelespico se alcanzan entre 6 y 12 horas despueacutes de la dosis Se estima que la biodisponibilidad absolutaes de 64 a 90El volumen de distribucioacuten de amlodipino es de aproximadamente 21 lkg Estudios in vitredemostraron que aproximadamente 975 del amlodipino circulante se encuentra unida a lasproteiacutenas plasmaacuteticasEl amlodipino se convierte extensamente en meta bolitas inactivos por metabolismo hepaacutetico 10del compuesto original y 60 de los meta bolitas se excretan en la orinaLa vida media terminal de eliminacioacuten del plasma es de aproximadamente 35-50 horas enconsistencia con la administracioacuten de una dosis diariaPoblaciones especialesEl tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmaacuteticas pico de amlodipino es similar entresujetos ancianos y joacutevenes La eliminacioacuten de amlodipino tiende a estar disminuida con el aumentoconsiguiente del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes ancianosEl incremento del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes con insuficiencia cardiacuteacacongestiva fue el esperado para el grupo etario de los pacientes estudiadosPacientes con insuficiencia renal leacutease Advertencias

- sav005Mar15 - Aprobado por Disposi lPaacutegina 4 de 14

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lORIGINA~Se realizoacute un estudio farmacocineacutetico en 74 nintildeos hipertensos de 12 meses a 17 antildeos de edad (con34 pacientes de 6 a 12 antildeos y 28 pacientes de 13 a 17 antildeos) que recibieron amlodipino entre 125 Y20 mg administrada una o dos veces por diacuteaEn niflos de 6 a 12 antildeos y adolescentes de 13 a 17 antildeos de edad la depuracioacuten oral tiacutepica (CLlF)fue de 225 y 274 Ih respectivamente en los varones y 164 Y 213 Ih en las nintildeas Se observoacuteuna gran variabilidad en la exposicioacuten entre los individuos Los datos informados en nintildeos menoresde 6 antildeos son limitadosEficacia en estudios cliacutenicosLa evidencia clrnica de la eficacia de la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacuten y amlodipino derivade dos estudios I-ADD e I-COMBINE Ambos fueron multiceacutentricos prospectivos aleatorizadosabiertos de grupos paralelos con endpoint ciego Los estudios se realizaron en pacientes conhipertensioacuten arterial establecida sin control de la presioacuten arterial [presioacuten arterial sistoacutelica (PAS)media lt 145 mmHg] despueacutes de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartaacuten(I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)]Ambos estudios consistieron en tres periacuteodos de tratamiento A B Y C Durante el Periacuteodo A todoslos pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartaacuten una vez por diacutea por 7 a 10diacuteas Al final del Perlado A si la PAS media de un paciente era lt135 mmHg el paciente era retiradodel estudio respectivoEn el estudio I-ADD los pacientes (n=325) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A para recibirirbesartaacuten 150 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg una vezpor diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaron (titulacioacutenforzada) a irbesartaacuten 300 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 300 mg5mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanasEn el estudio l-COMBINE los pacientes (n=290) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A pararecibir amlodipino 5 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg unavez por diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaroll (titulacioacutenforzada) a amlodipino 10 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg10mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanas (Periacuteodo C)En el estudio I-ADD el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en la PAS medida en ~I domicilioen la Semana 10 En el estudio I-COMBINE el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en laPAS medida en el domicilio en la Semana 5 Los criterios de valoracioacuten secundarios fueron lapresioacuten diastoacutelica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presioacuten arterial realizadas enel consultorio (MPAC) asiacute como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS[medida enel domicilio lt135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio lt135mmHg y media de PAD medida en el domicilio lt85 mmHg) en la Semana 10 para ambos estudiosLos resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de lacombinacioacuten de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartaacuten solos (veacuteanse las Tabiacuteas 1 y 2)

Tabla 1 l-ADD - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde la evaluacioacutenbasal (mmH~)-

Combinacioacuten de dosis Monoterapia confija (N=155) Irbesartaacuten (N=165)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la media

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustada(EE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 153163) -154 (08) -56 (08) 98 (11) plt0001PAD en el domicilio (n 153163) -74 (05) -24 (05) 50 (07) plt0001PAS en el consultorio (n 154164) 147 (1O) 51 (10) -96 (14) plt0OO1PAD en el consultorio (n-154164) -73 (07) -24 (06) -49 (09) plt0001

saPJ1 C Y- I ~itCg~~v8APro~as PLsav005fMar15 - Aprobado por Disposici6Cor gtpv A k Cancn pct Paacutegina 5 de 14_ ~1~1ltlA

ApOderiexcliexcl~3 ~Et_aiexclt_ F 1)~~aLarrrCiJi~U- eacute 16040CiexclJIec~(f[j Tcncc

78 1 iquestORIGINA~

1

bullbullbull~

SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

- -- -~ I ~J

~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

ri11 A ~1 Caniquest0 lSatApclullt~il

bull~

VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

C at- vi ~04C

(1 _ far

evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

bullbullbullbullbullV

SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

~ ~ Iq(naSA~~liexcl ~-[ --11F~_ ~~iexcl Br- lG04(

r~~

111 10 e 14

iexcl~---

~

SANOFI

~81u

lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

bull 01sanoiacute-t prls trgelima 0 UacuteItima iexclRevisioacuten ~dd-OacuteS1V8TAprova

Apoderada

---~

SANOFI

78 1 4i

[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

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SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

Paacuteg na 14 de 14

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ANEXO DE AUTORIZACIOacuteN DE MODIFICACIONES

El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos

Alimentos y Tenologiacutea Meacutedica (ANMAT) autorizoacute mediante Disposicioacuten

No1ordfJ a los efectos de su anexado en el Certificado de

Autorizacioacuten de Especialidad Medicinal NO 57076 Y de acuerdo a lo

solicitado por la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA dei producto

inscripto en el registro de Especialidades Medicinales (REM) bajo

Nombre comercialGeneacutericos APROVASC IRBESARTAN - AMLODIPINO

Forma farmaceacuteutica y concentracioacuten COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

IRBESARTAN 150 mg - AMLODIPINO 5 mg IRBESARTAN 150 mg -

AMLODIPINO 10 mg IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 5 mg

IRBESARTAN 300 mg - AMLODIPINO 10 mg

Disposicioacuten Autorizante de la Especialidad Medicinal NO177413

Tramitado por expediente Ndeg 1-47-0000-002672-12-0

DATO A MODIFICAR DATO AUTORIZADO MODIFICACIONHASTA LA FECHA AUTORIZADA

Prospectos e Anexo de Disposicioacuten Prospectos de fs 43 ainformacioacuten para el Ndeg 135415 56 64 a 77 y 85 a 98paciente corresponde desglosar de

fs 43 a 56 Informacioacutenpara el paciente de fs 36a 42 57 a 63 y 78 a 84corresponde desglosar defs 36 a 42

4

mes den SEP 2015

~deSatlaquodS~ deP0feacutetka4

iexcliexcl~dke7~in Iti7

El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificado de

Autorizacioacuten antes mencionado

Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM

a la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA Titular del Certificado de

Autorizacioacuten NO57076 en la Ciudad de Buenos Aires a los diacuteas delI

Expediente NO1-0047-0000-006010-15-4

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DISPOSICIOacuteN NO

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SANOFk-nfuProyecto de texto para PROSPECTO DE INFORMACiOacuteN PARA PRESCRIBIR

APROVASCltllgt-IRBESARTAacuteN AMLODIPINO -150 mg5 mg 150 mgl0 mg 300 mg5 mg 300 mgl0 mg

Comprimidos recubiertos - viacutea oral

VENTA BAJO RECETA Industria Mexicana

FORMULACada comprimido recubierto de Aprovasc150 rngf5 mg contieneIrbesartaacuten 150 mg Amlodipino (como besilato 700 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siJicidestearato de magnesio Opadry blanco 03828796 (hipromelosa polietilenglico1400 y dioacutexIdo detitanio El1 CI77691)

Cada comprimido recubierto de AprovascQil 150 rng10 mg contieneIrbesarttm 150 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry rosa 02G64667 (hipromelosa polietilenglicol400 y 8000 dioacutexido detitanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro rojo CI77491) i

Cada comprimido recubierto de AprovascQj) 300 mg5 mg contiene IIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siliciOestearato de magnesio Opadry amarillo 02G82676 (hipromelosa polietilenglicol400 y aobo dioacutexidode titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro amarillo CI77492)

- -no se encuentra adecuadamente

I

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10 mg contieneIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido de

titanio E171 CI77891) __ 1ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAIrbesartan Antihipertensivo Antagonista del receptor de angiotensina 11 TAmlodipino Anlihipertensivo Bloqueante de los canales de calcio de accioacuten prolongadaCoacutedigo ATC C09D805

INDICACIONESTratamiento de la hipertensioacuten esencialAprovasc esta indicado en pacientes cuya presioacuten arterialcontrolada con la monoterapia con irbesartan o amlodipino

CARACTERiSTlCAS FARMACOL6GICASiPROPIEOADESbull IrbesartaacutenAmlodipinoMecanismo de accioacutenLas caracterlsticas farmacodinamicas de cada farmaco irbesartan y amlodipino sugieren unaadicioacuten de los efectos antihipertensivos cuando se considera su utilizacioacuten combinada en vez de lamonoterapia tanto los antagonistas del receptor AT1 como los bloqueantes de los canales de calciodisminuyen la presioacuten arterial mediante la reduccioacuten de la resistencia perifeacuterica pero el bloqueo del

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de la vasoconstriccioacuten causada por la

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Iangiotensrna 11 son

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SANOFIingreso de calcio y la disminucioacutenmecanismos complementariosPropiedades farmacocineacuteticasLa administracioacuten concomitante de irbesartaacuten y amlodipino tanto como comprimido de dosis fijacomo en la combinacioacuten libre no influye sobre la biodisponibilidad de los componentes individualesLas tres combinaciones de dosis fijas de irbesartaacuten y amlodipino (150mg10mg 300mg5mg y300mg10rng) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libres (150mg10mg 300mg5mg y300rng10rng) tanto en teacuterminos de la velocidad como de la magnitud de la absorcioacutenCuando se administran por separado o en forma concomitante a niveles de dosis de 300 mg y 10mg el tiempo transcurrido hasta alcanzar la mediana de las concentraciones plasmaacuteticas pico deirbesartaacuten y amlodiacutepino no se modifica es decir 075~1 hora y 5 horas respectivamente despueacutesde la administracioacuten En forma similar la Cmaacutex y los ABC se encuentran en el mismo rango lo queresulta en una biodisponibilidad relativa de 95 para irbesartaacuten y de 98 para amlodipino cuandose administran en forma concomitanteLos valores de vida media de irbesartaacuten y amlodipino tanto cuando se administran solos o encombinacioacuten son similares 176 horas contra 177 para irbesartaacuten y 585 contra 521 horas paraamlodipino La eliminacioacuten del irbesartaacuten y el amlodipino no se modifica cuando los faacutermacos seadministran solos o en forma concomitante La farmacocineacutetica de ambos aparenta ser lineal en elrango de dosis de la coadministracioacuten (es decir entre 150 mg y 300 mg para irbesartaacuten y entre 5 mgy 10 mg para el amlodipino)Poblaciones especialesNo se dispone de informacioacuten para la combinacioacuten de dosis fijabull IrbesarlaacutenMecanismo de accioacutenEl irbesartaacuten es un antagonista especiacutefico de los receptores de la angiotensina 11(subtipo AT1) Laangiotensina 11es un componente importante del sistema renina-angiotensina y estaacute invofucrado enla fisiopatologiacutea de la hipertensioacuten y en la homeostasis del sodio El irbesartaacuten nb requiereactivacioacuten metaboacutelica para su actividad lEl irbesartaacuten bloquea los potentes efectos vasoconstrictores e inductores de la secrecioacuten dealdosterona de la angiotensina 11por antagonismo selectivo de los receptores de la angjotensina I(subtipo AT1) localizados en las ceacutelulas del muacutesculo liso vascular y en la corteza de las glaacutendulassuprarrenales No posee actividad agonista en el receptor AT1 y su afinidad es mucho mayor por elreceptor AT1 que por el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociaCioacutenl con lahomeostasis cardiovascular)El irbesartaacuten no inhibe a las enzimas involucradas en el sistema renina-angiotensina (es decirrenina enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores hormonales ocanales ioacutenicos que intervienen en la regulacioacuten de la presioacuten arterial y la homeostasis del sodio Elbloqueo de los receptores AT1 por el irbesartaacuten interrumpe la via de retroalimentacioacuten en el sistemarenina-angiotensina lo que resulta en aumento de los niveles plasmaacuteticos de renina y deangiotensina Las concentraciones plasmaacuteticas de aldosterona disminuyen despueacutes de laadministracioacuten de irbesartaacuten sin embargo los niveles seacutericos de potasio no se afectansignificativamente (incremento medio lt01 mEql) en las dosis recomendadas El irbesartaacuten no tuvoefectos notables sobre las concentraciones seacutericas de trigliceacuteridos colesterol o glucosa No seobservaron efectos sobre el aacutecido Uacuterico seacuterico o la excrecioacuten urinaria de aacutecido uacutericoPropiedades farmacodinaacutemicasEl efecto hipotensor del irbesartaacuten es evidente despueacutes de la primera dosis y estaacute presente demanera sustancial en 1-2 semanas observaacutendose el efecto maacuteximo a las 4-6 semanas En estudiosde seguimiento a largo plazo el efecto del irbesartaacuten se mantuvo durante maacutes de un antildeo1Dosis administradas una vez por diacutea de hasta 900 mg produjeron descensos de la presioacuten arterialrelacionados con la dosis Las dosis de 150 mg-300 mg una vez por diacutea disminuyen la presioacutenarterial en posicioacuten supina o sentada en valle (es decir 24 horas despueacutes de la administracioacuten) enun promedio de 8-135-8 mm Hg (sistoacutelicadiastoacutelica) maacutes que los descensos asoCiados conplacebo Los efectos en valle son entre 60 y 70 de las respuestas diastoacutelica y sistoacutelica pico

Uacuteltim ecos V8~Prov sc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Oisposi ~anof 18ntl~ArordmetH~aSA S A P91na 2 de 14Cune PciV11A 1Canlen sanof aVlf~S ff~1()]1]1~

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SANOFIcorrespondientes Con la administracioacuten de una sola dosis diaria se obtienen efectos oacuteptimos sobrela presioacuten arterial de 24 horasLa presioacuten arterial disminuye aproximadamente en la misma magnitud en las posiciones de pie y endecuacutebito supino Los efectos ortostaacuteticos no son frecuentes pero como sucede con los inhibidoresde la ECA pueden producirse en pacientes con deplecioacuten de sodio yo de volumenLos efectos hipotensores del irbesartaacuten y los diureacuteticos tiazidicos son aditivos En pacientes sincontrol adecuado con irbesartaacuten solo la adicioacuten de una dosis baja de hidroclorotiazida (125 mg) airbesartaacuten una vez por diacutea produce mayor reduccioacuten de la presioacuten ajustada seguacuten el placebo en laconcentracioacuten valle (trough) de 7-103-6 mmHg (sistoacutelicadiastoacutelica)La efectividad del irbesat1aacuten no estaacute influida por la edad ni el sexo Como sucede con otrosfaacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina los pacientes de raza negra presentan unarespuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesat1aacuten Cuando el irbesat1aacuten se administraen forma concomitante con hidroclorotiazida en bajas dosis (por ejemplo 125 mg diarios) larespuesta antihipet1ensiva en pacientes negros se aproxima a la observada en pacientes blancosDespueacutes de la discontinuacioacuten del irbesat1aacuten la presioacuten at1erial regresa gradualmente a los valoresbasales No se observoacute hipet1ensioacuten de rebotePropiedades farmacocineacuteticasEl irbesat1aacuten es un agente activo por viacutea oral y no requiere biotransformacioacuten para su actividadDespueacutes de la administracioacuten oral el irbesat1aacuten se absorbe raacutepida y completamente Laconcentracioacuten plasmaacutetica pico se alcanza de 15 a 2 horas despueacutes de la administracioacuten oral Labiodisponibilidad absoluta de irbesartaacuten administrado por viacutea oral es de 60-80 Los alimentos noafectan la biodisponibilidadEl irbesat1aacuten se une a las proteiacutenas plasmaacuteticas en aproximadamente un 96 y su unioacuten a loscomponentes celulares de la sangre es miacutenima El volumen de distribucioacuten es de 53-93 lkgEn el plasma el irbesat1aacuten no modificado representa el 80-85 de la radiactividad circulantedespueacutes de la administracioacuten oral o intravenosa de irbesartaacuten marcado con CM El irbesat1aacuten semetaboliza en el hiacutegado por conjugacioacuten con glucuroacutenido y oxidacioacuten El principal metabolitocirculante es el glucuroacuteniacutedo de irbesar1aacuten (aproximadamente 6) El irbesar1aacuten es oxidadoprincipalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 el efecto de la isoenzima CYP3A4 esmlnimo No es metabolizado ni induce o inhibe sustancialmente a la mayoriacutea de las isoenzimasfrecuentemente asociadas con el metabolismo farmacoloacutegico (es decir CYP1A11 CYP1A2CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 o CYP 2E1) El irbesat1aacuten no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4El irbesat1aacuten y sus metabolitos se excretan por viacutea biliar y renal Alrededor de 20 de laradiactividad administrada despueacutes de una dosis oral o intravenosa de irbesar1aacuten C14 se recuperaen orina y el resto en las heces Menos de 2 de la dosis se excreta en orina como irbesartaacuten sinmodificacionesLa vida media terminal de eliminacioacuten (t1l2) de irbesat1aacuten es de 11-15 horas La eliminacioacuten corporaltotal del irbesat1aacuten administrado por vla intravenosa es de 157-176 mlmin de los cuales 30-35mlmin corresponden a la eliminacioacuten renal El irbesar1aacuten exhibe una farmacocineacutetica lineal en elrango de dosis terapeacuteutica Las concentraciones plasmaacuteticas en estado de equilibrio se alcanzandentro de los 3 diacuteas despueacutes del comiacuteenzo del reacutegimen posoloacutegico de una dosis diaria Se observaacumulacioacuten limitada laquo20) con la administracioacuten repetida de una dosis diariaPoblaciones especialesEn sujetos normotensos negros y blancos el ABC plasmaacutetico y el t1l2 de irbesat1aacuten sonaproximadamente 20-25 mayores en negros que en blancos las concentraciones plasmaacuteticaspico (Cmaacutex) de irbesat1aacuten fueron esencialmente equivalentesEn hombres y mujeres hipet1ensos se observan mayores concentraciones plasmaacuteticas (11-44) deirbesat1aacuten en las mujeres que en los hombres aunque despueacutes de la administracioacuten de muacuteltiplesdosis no se observan diferencias entre hombres y mujeres en la acumulacioacuten o la vida media deeliminacioacuten No se observaron diferencias especiacuteficas del sexo en el efecto cliacutenicoEn sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65~80 antildeos) con funciones hepaacutetica y renalcliacutenicamente normales el ABC en plasma y las concentraciones plasmaacuteticas pico (Cmaacutex) deirbesat1aacuten son aproximadamente 20-50 mayores que las observadas en sujetos maacutes joacutevenes

-~ 1 bull oenlna aacutegina3de14

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CU(1cu1 d lo-Dlrectora TeacutecnicaApodera a

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SANOFI

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[ORIGINALI(18-40 antildeos) Independientemente de la edad la vida media de eliminacioacuten es comparable No seobservaron diferencias especiacuteficas significativas por la edad en el efecto cliacutenicoNo se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediaacutetricosEn pacientes con insuficiencia hepaacutetica por cirrosis leve a moderada la farmacocineacutetica deirbesartaacuten no estaacute alterada significativamenteEn pacientes con disfuncioacuten renal (Independientemente del grado) y en pacientes que seencuentran en hemodiaacutelisis la farmacocineacutetica del irbesartaacuten no se altera significativamente Elirbesartaacuten no se elimina por hemodiaacutelisisbull AmodiacutepinoMecanismo de accioacutenEl amlodipino es un antagonista dihidropiridiacutenico del calcio (antagonista de los iones de calcio obloqueante de los canales lentos) que inhibe el ingreso de iones de calcio a traveacutes de la membranaen el muacutesculo liso cardiaco y vascular El mecanismo de la accioacuten antihipertensiva del amlodipinode debe a un efecto relajante directo sobre el muacutesculo liso vascular No se ha determinado porcompleto el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina de pecho sin embargo elfaacutermaco disminuye la carga isqueacutemica total por las dos siguientes acciones1) El amlodipino dilata las arteriolas perifeacutericas y en consecuencia disminuye la resistenciaperifeacuterica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazoacuten Debido a que la frecuencia cardiaca semantiene estable este alivio de la carga cardiaca disminuye el consumo de energiacutea por el miocardioy los requerimientos de oxigeno2) El mecanismo de accioacuten del amlodipino probablemente tambieacuten incluye la dilatacioacuten de lasarterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias tanto en regiones normales comoIsqueacutemicas Esta dilatacioacuten aumenta el aporte de oxiacutegeno al miocardio en pacientes con espasmoarterial coronario (angina de Prinzmetal o variante)En pacientes hipertensos una administracioacuten diaria produce disminuciones cliacutenicamentesignificativas de la presioacuten arterial tanto en decuacutebito supino como en la posicioacuten de pie durante unintervalo de 24 horas Debido al comienzo de accioacuten lento la hipotensioacuten aguda no es unacaracteriacutestica de la administracioacuten de amlodipinoEn pacientes con angina la administracioacuten de amlodipino una vez por dla aumenta el tiempo totalde ejercicio el tiempo hasta el comienzo de la angina y el tiempo hasta la depresioacuten de 1 mm en elsegmento ST y disminuye la frecuencia de los ataques de angina y de consumo de comprimidos detrinitrato de glicerilo iEl amlodipinono se ha asociado con ninguacuten efecto metaboacutelico adverso ni con cambios en los [iacutepidosplasmaacuteticos y es adecuada para utilizar en pacientes con asma diabetes y gota 1

Propiedades farmacocineacuteticasDespueacutes de la administracioacuten oral de dosis terapeacuteuticas el amlodipino se absorbe bien y los nivelespico se alcanzan entre 6 y 12 horas despueacutes de la dosis Se estima que la biodisponibilidad absolutaes de 64 a 90El volumen de distribucioacuten de amlodipino es de aproximadamente 21 lkg Estudios in vitredemostraron que aproximadamente 975 del amlodipino circulante se encuentra unida a lasproteiacutenas plasmaacuteticasEl amlodipino se convierte extensamente en meta bolitas inactivos por metabolismo hepaacutetico 10del compuesto original y 60 de los meta bolitas se excretan en la orinaLa vida media terminal de eliminacioacuten del plasma es de aproximadamente 35-50 horas enconsistencia con la administracioacuten de una dosis diariaPoblaciones especialesEl tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmaacuteticas pico de amlodipino es similar entresujetos ancianos y joacutevenes La eliminacioacuten de amlodipino tiende a estar disminuida con el aumentoconsiguiente del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes ancianosEl incremento del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes con insuficiencia cardiacuteacacongestiva fue el esperado para el grupo etario de los pacientes estudiadosPacientes con insuficiencia renal leacutease Advertencias

- sav005Mar15 - Aprobado por Disposi lPaacutegina 4 de 14

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lORIGINA~Se realizoacute un estudio farmacocineacutetico en 74 nintildeos hipertensos de 12 meses a 17 antildeos de edad (con34 pacientes de 6 a 12 antildeos y 28 pacientes de 13 a 17 antildeos) que recibieron amlodipino entre 125 Y20 mg administrada una o dos veces por diacuteaEn niflos de 6 a 12 antildeos y adolescentes de 13 a 17 antildeos de edad la depuracioacuten oral tiacutepica (CLlF)fue de 225 y 274 Ih respectivamente en los varones y 164 Y 213 Ih en las nintildeas Se observoacuteuna gran variabilidad en la exposicioacuten entre los individuos Los datos informados en nintildeos menoresde 6 antildeos son limitadosEficacia en estudios cliacutenicosLa evidencia clrnica de la eficacia de la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacuten y amlodipino derivade dos estudios I-ADD e I-COMBINE Ambos fueron multiceacutentricos prospectivos aleatorizadosabiertos de grupos paralelos con endpoint ciego Los estudios se realizaron en pacientes conhipertensioacuten arterial establecida sin control de la presioacuten arterial [presioacuten arterial sistoacutelica (PAS)media lt 145 mmHg] despueacutes de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartaacuten(I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)]Ambos estudios consistieron en tres periacuteodos de tratamiento A B Y C Durante el Periacuteodo A todoslos pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartaacuten una vez por diacutea por 7 a 10diacuteas Al final del Perlado A si la PAS media de un paciente era lt135 mmHg el paciente era retiradodel estudio respectivoEn el estudio I-ADD los pacientes (n=325) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A para recibirirbesartaacuten 150 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg una vezpor diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaron (titulacioacutenforzada) a irbesartaacuten 300 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 300 mg5mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanasEn el estudio l-COMBINE los pacientes (n=290) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A pararecibir amlodipino 5 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg unavez por diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaroll (titulacioacutenforzada) a amlodipino 10 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg10mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanas (Periacuteodo C)En el estudio I-ADD el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en la PAS medida en ~I domicilioen la Semana 10 En el estudio I-COMBINE el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en laPAS medida en el domicilio en la Semana 5 Los criterios de valoracioacuten secundarios fueron lapresioacuten diastoacutelica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presioacuten arterial realizadas enel consultorio (MPAC) asiacute como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS[medida enel domicilio lt135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio lt135mmHg y media de PAD medida en el domicilio lt85 mmHg) en la Semana 10 para ambos estudiosLos resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de lacombinacioacuten de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartaacuten solos (veacuteanse las Tabiacuteas 1 y 2)

Tabla 1 l-ADD - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde la evaluacioacutenbasal (mmH~)-

Combinacioacuten de dosis Monoterapia confija (N=155) Irbesartaacuten (N=165)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la media

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustada(EE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 153163) -154 (08) -56 (08) 98 (11) plt0001PAD en el domicilio (n 153163) -74 (05) -24 (05) 50 (07) plt0001PAS en el consultorio (n 154164) 147 (1O) 51 (10) -96 (14) plt0OO1PAD en el consultorio (n-154164) -73 (07) -24 (06) -49 (09) plt0001

saPJ1 C Y- I ~itCg~~v8APro~as PLsav005fMar15 - Aprobado por Disposici6Cor gtpv A k Cancn pct Paacutegina 5 de 14_ ~1~1ltlA

ApOderiexcliexcl~3 ~Et_aiexclt_ F 1)~~aLarrrCiJi~U- eacute 16040CiexclJIec~(f[j Tcncc

78 1 iquestORIGINA~

1

bullbullbull~

SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

- -- -~ I ~J

~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

ri11 A ~1 Caniquest0 lSatApclullt~il

bull~

VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

C at- vi ~04C

(1 _ far

evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

bullbullbullbullbullV

SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

~ ~ Iq(naSA~~liexcl ~-[ --11F~_ ~~iexcl Br- lG04(

r~~

111 10 e 14

iexcl~---

~

SANOFI

~81u

lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

bull 01sanoiacute-t prls trgelima 0 UacuteItima iexclRevisioacuten ~dd-OacuteS1V8TAprova

Apoderada

---~

SANOFI

78 1 4i

[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

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SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

Paacuteg na 14 de 14

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El presente soacutelo tiene valor probatorio anexado al certificado de

Autorizacioacuten antes mencionado

Se extiende el presente Anexo de Autorizacioacuten de Modificaciones del REM

a la firma SANOFI AVENTIS ARGENTINA SA Titular del Certificado de

Autorizacioacuten NO57076 en la Ciudad de Buenos Aires a los diacuteas delI

Expediente NO1-0047-0000-006010-15-4

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DISPOSICIOacuteN NO

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SANOFk-nfuProyecto de texto para PROSPECTO DE INFORMACiOacuteN PARA PRESCRIBIR

APROVASCltllgt-IRBESARTAacuteN AMLODIPINO -150 mg5 mg 150 mgl0 mg 300 mg5 mg 300 mgl0 mg

Comprimidos recubiertos - viacutea oral

VENTA BAJO RECETA Industria Mexicana

FORMULACada comprimido recubierto de Aprovasc150 rngf5 mg contieneIrbesartaacuten 150 mg Amlodipino (como besilato 700 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siJicidestearato de magnesio Opadry blanco 03828796 (hipromelosa polietilenglico1400 y dioacutexIdo detitanio El1 CI77691)

Cada comprimido recubierto de AprovascQil 150 rng10 mg contieneIrbesarttm 150 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry rosa 02G64667 (hipromelosa polietilenglicol400 y 8000 dioacutexido detitanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro rojo CI77491) i

Cada comprimido recubierto de AprovascQj) 300 mg5 mg contiene IIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siliciOestearato de magnesio Opadry amarillo 02G82676 (hipromelosa polietilenglicol400 y aobo dioacutexidode titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro amarillo CI77492)

- -no se encuentra adecuadamente

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Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10 mg contieneIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido de

titanio E171 CI77891) __ 1ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAIrbesartan Antihipertensivo Antagonista del receptor de angiotensina 11 TAmlodipino Anlihipertensivo Bloqueante de los canales de calcio de accioacuten prolongadaCoacutedigo ATC C09D805

INDICACIONESTratamiento de la hipertensioacuten esencialAprovasc esta indicado en pacientes cuya presioacuten arterialcontrolada con la monoterapia con irbesartan o amlodipino

CARACTERiSTlCAS FARMACOL6GICASiPROPIEOADESbull IrbesartaacutenAmlodipinoMecanismo de accioacutenLas caracterlsticas farmacodinamicas de cada farmaco irbesartan y amlodipino sugieren unaadicioacuten de los efectos antihipertensivos cuando se considera su utilizacioacuten combinada en vez de lamonoterapia tanto los antagonistas del receptor AT1 como los bloqueantes de los canales de calciodisminuyen la presioacuten arterial mediante la reduccioacuten de la resistencia perifeacuterica pero el bloqueo del

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de la vasoconstriccioacuten causada por la

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SANOFIingreso de calcio y la disminucioacutenmecanismos complementariosPropiedades farmacocineacuteticasLa administracioacuten concomitante de irbesartaacuten y amlodipino tanto como comprimido de dosis fijacomo en la combinacioacuten libre no influye sobre la biodisponibilidad de los componentes individualesLas tres combinaciones de dosis fijas de irbesartaacuten y amlodipino (150mg10mg 300mg5mg y300mg10rng) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libres (150mg10mg 300mg5mg y300rng10rng) tanto en teacuterminos de la velocidad como de la magnitud de la absorcioacutenCuando se administran por separado o en forma concomitante a niveles de dosis de 300 mg y 10mg el tiempo transcurrido hasta alcanzar la mediana de las concentraciones plasmaacuteticas pico deirbesartaacuten y amlodiacutepino no se modifica es decir 075~1 hora y 5 horas respectivamente despueacutesde la administracioacuten En forma similar la Cmaacutex y los ABC se encuentran en el mismo rango lo queresulta en una biodisponibilidad relativa de 95 para irbesartaacuten y de 98 para amlodipino cuandose administran en forma concomitanteLos valores de vida media de irbesartaacuten y amlodipino tanto cuando se administran solos o encombinacioacuten son similares 176 horas contra 177 para irbesartaacuten y 585 contra 521 horas paraamlodipino La eliminacioacuten del irbesartaacuten y el amlodipino no se modifica cuando los faacutermacos seadministran solos o en forma concomitante La farmacocineacutetica de ambos aparenta ser lineal en elrango de dosis de la coadministracioacuten (es decir entre 150 mg y 300 mg para irbesartaacuten y entre 5 mgy 10 mg para el amlodipino)Poblaciones especialesNo se dispone de informacioacuten para la combinacioacuten de dosis fijabull IrbesarlaacutenMecanismo de accioacutenEl irbesartaacuten es un antagonista especiacutefico de los receptores de la angiotensina 11(subtipo AT1) Laangiotensina 11es un componente importante del sistema renina-angiotensina y estaacute invofucrado enla fisiopatologiacutea de la hipertensioacuten y en la homeostasis del sodio El irbesartaacuten nb requiereactivacioacuten metaboacutelica para su actividad lEl irbesartaacuten bloquea los potentes efectos vasoconstrictores e inductores de la secrecioacuten dealdosterona de la angiotensina 11por antagonismo selectivo de los receptores de la angjotensina I(subtipo AT1) localizados en las ceacutelulas del muacutesculo liso vascular y en la corteza de las glaacutendulassuprarrenales No posee actividad agonista en el receptor AT1 y su afinidad es mucho mayor por elreceptor AT1 que por el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociaCioacutenl con lahomeostasis cardiovascular)El irbesartaacuten no inhibe a las enzimas involucradas en el sistema renina-angiotensina (es decirrenina enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores hormonales ocanales ioacutenicos que intervienen en la regulacioacuten de la presioacuten arterial y la homeostasis del sodio Elbloqueo de los receptores AT1 por el irbesartaacuten interrumpe la via de retroalimentacioacuten en el sistemarenina-angiotensina lo que resulta en aumento de los niveles plasmaacuteticos de renina y deangiotensina Las concentraciones plasmaacuteticas de aldosterona disminuyen despueacutes de laadministracioacuten de irbesartaacuten sin embargo los niveles seacutericos de potasio no se afectansignificativamente (incremento medio lt01 mEql) en las dosis recomendadas El irbesartaacuten no tuvoefectos notables sobre las concentraciones seacutericas de trigliceacuteridos colesterol o glucosa No seobservaron efectos sobre el aacutecido Uacuterico seacuterico o la excrecioacuten urinaria de aacutecido uacutericoPropiedades farmacodinaacutemicasEl efecto hipotensor del irbesartaacuten es evidente despueacutes de la primera dosis y estaacute presente demanera sustancial en 1-2 semanas observaacutendose el efecto maacuteximo a las 4-6 semanas En estudiosde seguimiento a largo plazo el efecto del irbesartaacuten se mantuvo durante maacutes de un antildeo1Dosis administradas una vez por diacutea de hasta 900 mg produjeron descensos de la presioacuten arterialrelacionados con la dosis Las dosis de 150 mg-300 mg una vez por diacutea disminuyen la presioacutenarterial en posicioacuten supina o sentada en valle (es decir 24 horas despueacutes de la administracioacuten) enun promedio de 8-135-8 mm Hg (sistoacutelicadiastoacutelica) maacutes que los descensos asoCiados conplacebo Los efectos en valle son entre 60 y 70 de las respuestas diastoacutelica y sistoacutelica pico

Uacuteltim ecos V8~Prov sc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Oisposi ~anof 18ntl~ArordmetH~aSA S A P91na 2 de 14Cune PciV11A 1Canlen sanof aVlf~S ff~1()]1]1~

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SANOFIcorrespondientes Con la administracioacuten de una sola dosis diaria se obtienen efectos oacuteptimos sobrela presioacuten arterial de 24 horasLa presioacuten arterial disminuye aproximadamente en la misma magnitud en las posiciones de pie y endecuacutebito supino Los efectos ortostaacuteticos no son frecuentes pero como sucede con los inhibidoresde la ECA pueden producirse en pacientes con deplecioacuten de sodio yo de volumenLos efectos hipotensores del irbesartaacuten y los diureacuteticos tiazidicos son aditivos En pacientes sincontrol adecuado con irbesartaacuten solo la adicioacuten de una dosis baja de hidroclorotiazida (125 mg) airbesartaacuten una vez por diacutea produce mayor reduccioacuten de la presioacuten ajustada seguacuten el placebo en laconcentracioacuten valle (trough) de 7-103-6 mmHg (sistoacutelicadiastoacutelica)La efectividad del irbesat1aacuten no estaacute influida por la edad ni el sexo Como sucede con otrosfaacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina los pacientes de raza negra presentan unarespuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesat1aacuten Cuando el irbesat1aacuten se administraen forma concomitante con hidroclorotiazida en bajas dosis (por ejemplo 125 mg diarios) larespuesta antihipet1ensiva en pacientes negros se aproxima a la observada en pacientes blancosDespueacutes de la discontinuacioacuten del irbesat1aacuten la presioacuten at1erial regresa gradualmente a los valoresbasales No se observoacute hipet1ensioacuten de rebotePropiedades farmacocineacuteticasEl irbesat1aacuten es un agente activo por viacutea oral y no requiere biotransformacioacuten para su actividadDespueacutes de la administracioacuten oral el irbesat1aacuten se absorbe raacutepida y completamente Laconcentracioacuten plasmaacutetica pico se alcanza de 15 a 2 horas despueacutes de la administracioacuten oral Labiodisponibilidad absoluta de irbesartaacuten administrado por viacutea oral es de 60-80 Los alimentos noafectan la biodisponibilidadEl irbesat1aacuten se une a las proteiacutenas plasmaacuteticas en aproximadamente un 96 y su unioacuten a loscomponentes celulares de la sangre es miacutenima El volumen de distribucioacuten es de 53-93 lkgEn el plasma el irbesat1aacuten no modificado representa el 80-85 de la radiactividad circulantedespueacutes de la administracioacuten oral o intravenosa de irbesartaacuten marcado con CM El irbesat1aacuten semetaboliza en el hiacutegado por conjugacioacuten con glucuroacutenido y oxidacioacuten El principal metabolitocirculante es el glucuroacuteniacutedo de irbesar1aacuten (aproximadamente 6) El irbesar1aacuten es oxidadoprincipalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 el efecto de la isoenzima CYP3A4 esmlnimo No es metabolizado ni induce o inhibe sustancialmente a la mayoriacutea de las isoenzimasfrecuentemente asociadas con el metabolismo farmacoloacutegico (es decir CYP1A11 CYP1A2CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 o CYP 2E1) El irbesat1aacuten no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4El irbesat1aacuten y sus metabolitos se excretan por viacutea biliar y renal Alrededor de 20 de laradiactividad administrada despueacutes de una dosis oral o intravenosa de irbesar1aacuten C14 se recuperaen orina y el resto en las heces Menos de 2 de la dosis se excreta en orina como irbesartaacuten sinmodificacionesLa vida media terminal de eliminacioacuten (t1l2) de irbesat1aacuten es de 11-15 horas La eliminacioacuten corporaltotal del irbesat1aacuten administrado por vla intravenosa es de 157-176 mlmin de los cuales 30-35mlmin corresponden a la eliminacioacuten renal El irbesar1aacuten exhibe una farmacocineacutetica lineal en elrango de dosis terapeacuteutica Las concentraciones plasmaacuteticas en estado de equilibrio se alcanzandentro de los 3 diacuteas despueacutes del comiacuteenzo del reacutegimen posoloacutegico de una dosis diaria Se observaacumulacioacuten limitada laquo20) con la administracioacuten repetida de una dosis diariaPoblaciones especialesEn sujetos normotensos negros y blancos el ABC plasmaacutetico y el t1l2 de irbesat1aacuten sonaproximadamente 20-25 mayores en negros que en blancos las concentraciones plasmaacuteticaspico (Cmaacutex) de irbesat1aacuten fueron esencialmente equivalentesEn hombres y mujeres hipet1ensos se observan mayores concentraciones plasmaacuteticas (11-44) deirbesat1aacuten en las mujeres que en los hombres aunque despueacutes de la administracioacuten de muacuteltiplesdosis no se observan diferencias entre hombres y mujeres en la acumulacioacuten o la vida media deeliminacioacuten No se observaron diferencias especiacuteficas del sexo en el efecto cliacutenicoEn sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65~80 antildeos) con funciones hepaacutetica y renalcliacutenicamente normales el ABC en plasma y las concentraciones plasmaacuteticas pico (Cmaacutex) deirbesat1aacuten son aproximadamente 20-50 mayores que las observadas en sujetos maacutes joacutevenes

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CU(1cu1 d lo-Dlrectora TeacutecnicaApodera a

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[ORIGINALI(18-40 antildeos) Independientemente de la edad la vida media de eliminacioacuten es comparable No seobservaron diferencias especiacuteficas significativas por la edad en el efecto cliacutenicoNo se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediaacutetricosEn pacientes con insuficiencia hepaacutetica por cirrosis leve a moderada la farmacocineacutetica deirbesartaacuten no estaacute alterada significativamenteEn pacientes con disfuncioacuten renal (Independientemente del grado) y en pacientes que seencuentran en hemodiaacutelisis la farmacocineacutetica del irbesartaacuten no se altera significativamente Elirbesartaacuten no se elimina por hemodiaacutelisisbull AmodiacutepinoMecanismo de accioacutenEl amlodipino es un antagonista dihidropiridiacutenico del calcio (antagonista de los iones de calcio obloqueante de los canales lentos) que inhibe el ingreso de iones de calcio a traveacutes de la membranaen el muacutesculo liso cardiaco y vascular El mecanismo de la accioacuten antihipertensiva del amlodipinode debe a un efecto relajante directo sobre el muacutesculo liso vascular No se ha determinado porcompleto el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina de pecho sin embargo elfaacutermaco disminuye la carga isqueacutemica total por las dos siguientes acciones1) El amlodipino dilata las arteriolas perifeacutericas y en consecuencia disminuye la resistenciaperifeacuterica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazoacuten Debido a que la frecuencia cardiaca semantiene estable este alivio de la carga cardiaca disminuye el consumo de energiacutea por el miocardioy los requerimientos de oxigeno2) El mecanismo de accioacuten del amlodipino probablemente tambieacuten incluye la dilatacioacuten de lasarterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias tanto en regiones normales comoIsqueacutemicas Esta dilatacioacuten aumenta el aporte de oxiacutegeno al miocardio en pacientes con espasmoarterial coronario (angina de Prinzmetal o variante)En pacientes hipertensos una administracioacuten diaria produce disminuciones cliacutenicamentesignificativas de la presioacuten arterial tanto en decuacutebito supino como en la posicioacuten de pie durante unintervalo de 24 horas Debido al comienzo de accioacuten lento la hipotensioacuten aguda no es unacaracteriacutestica de la administracioacuten de amlodipinoEn pacientes con angina la administracioacuten de amlodipino una vez por dla aumenta el tiempo totalde ejercicio el tiempo hasta el comienzo de la angina y el tiempo hasta la depresioacuten de 1 mm en elsegmento ST y disminuye la frecuencia de los ataques de angina y de consumo de comprimidos detrinitrato de glicerilo iEl amlodipinono se ha asociado con ninguacuten efecto metaboacutelico adverso ni con cambios en los [iacutepidosplasmaacuteticos y es adecuada para utilizar en pacientes con asma diabetes y gota 1

Propiedades farmacocineacuteticasDespueacutes de la administracioacuten oral de dosis terapeacuteuticas el amlodipino se absorbe bien y los nivelespico se alcanzan entre 6 y 12 horas despueacutes de la dosis Se estima que la biodisponibilidad absolutaes de 64 a 90El volumen de distribucioacuten de amlodipino es de aproximadamente 21 lkg Estudios in vitredemostraron que aproximadamente 975 del amlodipino circulante se encuentra unida a lasproteiacutenas plasmaacuteticasEl amlodipino se convierte extensamente en meta bolitas inactivos por metabolismo hepaacutetico 10del compuesto original y 60 de los meta bolitas se excretan en la orinaLa vida media terminal de eliminacioacuten del plasma es de aproximadamente 35-50 horas enconsistencia con la administracioacuten de una dosis diariaPoblaciones especialesEl tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmaacuteticas pico de amlodipino es similar entresujetos ancianos y joacutevenes La eliminacioacuten de amlodipino tiende a estar disminuida con el aumentoconsiguiente del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes ancianosEl incremento del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes con insuficiencia cardiacuteacacongestiva fue el esperado para el grupo etario de los pacientes estudiadosPacientes con insuficiencia renal leacutease Advertencias

- sav005Mar15 - Aprobado por Disposi lPaacutegina 4 de 14

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lORIGINA~Se realizoacute un estudio farmacocineacutetico en 74 nintildeos hipertensos de 12 meses a 17 antildeos de edad (con34 pacientes de 6 a 12 antildeos y 28 pacientes de 13 a 17 antildeos) que recibieron amlodipino entre 125 Y20 mg administrada una o dos veces por diacuteaEn niflos de 6 a 12 antildeos y adolescentes de 13 a 17 antildeos de edad la depuracioacuten oral tiacutepica (CLlF)fue de 225 y 274 Ih respectivamente en los varones y 164 Y 213 Ih en las nintildeas Se observoacuteuna gran variabilidad en la exposicioacuten entre los individuos Los datos informados en nintildeos menoresde 6 antildeos son limitadosEficacia en estudios cliacutenicosLa evidencia clrnica de la eficacia de la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacuten y amlodipino derivade dos estudios I-ADD e I-COMBINE Ambos fueron multiceacutentricos prospectivos aleatorizadosabiertos de grupos paralelos con endpoint ciego Los estudios se realizaron en pacientes conhipertensioacuten arterial establecida sin control de la presioacuten arterial [presioacuten arterial sistoacutelica (PAS)media lt 145 mmHg] despueacutes de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartaacuten(I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)]Ambos estudios consistieron en tres periacuteodos de tratamiento A B Y C Durante el Periacuteodo A todoslos pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartaacuten una vez por diacutea por 7 a 10diacuteas Al final del Perlado A si la PAS media de un paciente era lt135 mmHg el paciente era retiradodel estudio respectivoEn el estudio I-ADD los pacientes (n=325) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A para recibirirbesartaacuten 150 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg una vezpor diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaron (titulacioacutenforzada) a irbesartaacuten 300 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 300 mg5mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanasEn el estudio l-COMBINE los pacientes (n=290) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A pararecibir amlodipino 5 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg unavez por diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaroll (titulacioacutenforzada) a amlodipino 10 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg10mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanas (Periacuteodo C)En el estudio I-ADD el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en la PAS medida en ~I domicilioen la Semana 10 En el estudio I-COMBINE el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en laPAS medida en el domicilio en la Semana 5 Los criterios de valoracioacuten secundarios fueron lapresioacuten diastoacutelica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presioacuten arterial realizadas enel consultorio (MPAC) asiacute como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS[medida enel domicilio lt135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio lt135mmHg y media de PAD medida en el domicilio lt85 mmHg) en la Semana 10 para ambos estudiosLos resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de lacombinacioacuten de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartaacuten solos (veacuteanse las Tabiacuteas 1 y 2)

Tabla 1 l-ADD - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde la evaluacioacutenbasal (mmH~)-

Combinacioacuten de dosis Monoterapia confija (N=155) Irbesartaacuten (N=165)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la media

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustada(EE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 153163) -154 (08) -56 (08) 98 (11) plt0001PAD en el domicilio (n 153163) -74 (05) -24 (05) 50 (07) plt0001PAS en el consultorio (n 154164) 147 (1O) 51 (10) -96 (14) plt0OO1PAD en el consultorio (n-154164) -73 (07) -24 (06) -49 (09) plt0001

saPJ1 C Y- I ~itCg~~v8APro~as PLsav005fMar15 - Aprobado por Disposici6Cor gtpv A k Cancn pct Paacutegina 5 de 14_ ~1~1ltlA

ApOderiexcliexcl~3 ~Et_aiexclt_ F 1)~~aLarrrCiJi~U- eacute 16040CiexclJIec~(f[j Tcncc

78 1 iquestORIGINA~

1

bullbullbull~

SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

- -- -~ I ~J

~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

ri11 A ~1 Caniquest0 lSatApclullt~il

bull~

VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

C at- vi ~04C

(1 _ far

evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

bullbullbullbullbullV

SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

~ ~ Iq(naSA~~liexcl ~-[ --11F~_ ~~iexcl Br- lG04(

r~~

111 10 e 14

iexcl~---

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SANOFI

~81u

lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

bull 01sanoiacute-t prls trgelima 0 UacuteItima iexclRevisioacuten ~dd-OacuteS1V8TAprova

Apoderada

---~

SANOFI

78 1 4i

[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

_poundIli Piexcliexcler 311 gt11 - 1

l-arrri( bull11 -~ bull l

1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

bullbullbullbullbull~

SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

-01 -- ~_f11~II il iexcl ~- 1

aH 1 ~~JbullU U(1 r-~((ltl ~CnlCiexcl

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

Paacuteg na 14 de 14

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SANOFk-nfuProyecto de texto para PROSPECTO DE INFORMACiOacuteN PARA PRESCRIBIR

APROVASCltllgt-IRBESARTAacuteN AMLODIPINO -150 mg5 mg 150 mgl0 mg 300 mg5 mg 300 mgl0 mg

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FORMULACada comprimido recubierto de Aprovasc150 rngf5 mg contieneIrbesartaacuten 150 mg Amlodipino (como besilato 700 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siJicidestearato de magnesio Opadry blanco 03828796 (hipromelosa polietilenglico1400 y dioacutexIdo detitanio El1 CI77691)

Cada comprimido recubierto de AprovascQil 150 rng10 mg contieneIrbesarttm 150 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry rosa 02G64667 (hipromelosa polietilenglicol400 y 8000 dioacutexido detitanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro rojo CI77491) i

Cada comprimido recubierto de AprovascQj) 300 mg5 mg contiene IIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de siliciOestearato de magnesio Opadry amarillo 02G82676 (hipromelosa polietilenglicol400 y aobo dioacutexidode titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro amarillo CI77492)

- -no se encuentra adecuadamente

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Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10 mg contieneIrbesartan 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgExcipientes celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido de silicioestearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido de

titanio E171 CI77891) __ 1ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAIrbesartan Antihipertensivo Antagonista del receptor de angiotensina 11 TAmlodipino Anlihipertensivo Bloqueante de los canales de calcio de accioacuten prolongadaCoacutedigo ATC C09D805

INDICACIONESTratamiento de la hipertensioacuten esencialAprovasc esta indicado en pacientes cuya presioacuten arterialcontrolada con la monoterapia con irbesartan o amlodipino

CARACTERiSTlCAS FARMACOL6GICASiPROPIEOADESbull IrbesartaacutenAmlodipinoMecanismo de accioacutenLas caracterlsticas farmacodinamicas de cada farmaco irbesartan y amlodipino sugieren unaadicioacuten de los efectos antihipertensivos cuando se considera su utilizacioacuten combinada en vez de lamonoterapia tanto los antagonistas del receptor AT1 como los bloqueantes de los canales de calciodisminuyen la presioacuten arterial mediante la reduccioacuten de la resistencia perifeacuterica pero el bloqueo del

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de la vasoconstriccioacuten causada por la

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SANOFIingreso de calcio y la disminucioacutenmecanismos complementariosPropiedades farmacocineacuteticasLa administracioacuten concomitante de irbesartaacuten y amlodipino tanto como comprimido de dosis fijacomo en la combinacioacuten libre no influye sobre la biodisponibilidad de los componentes individualesLas tres combinaciones de dosis fijas de irbesartaacuten y amlodipino (150mg10mg 300mg5mg y300mg10rng) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libres (150mg10mg 300mg5mg y300rng10rng) tanto en teacuterminos de la velocidad como de la magnitud de la absorcioacutenCuando se administran por separado o en forma concomitante a niveles de dosis de 300 mg y 10mg el tiempo transcurrido hasta alcanzar la mediana de las concentraciones plasmaacuteticas pico deirbesartaacuten y amlodiacutepino no se modifica es decir 075~1 hora y 5 horas respectivamente despueacutesde la administracioacuten En forma similar la Cmaacutex y los ABC se encuentran en el mismo rango lo queresulta en una biodisponibilidad relativa de 95 para irbesartaacuten y de 98 para amlodipino cuandose administran en forma concomitanteLos valores de vida media de irbesartaacuten y amlodipino tanto cuando se administran solos o encombinacioacuten son similares 176 horas contra 177 para irbesartaacuten y 585 contra 521 horas paraamlodipino La eliminacioacuten del irbesartaacuten y el amlodipino no se modifica cuando los faacutermacos seadministran solos o en forma concomitante La farmacocineacutetica de ambos aparenta ser lineal en elrango de dosis de la coadministracioacuten (es decir entre 150 mg y 300 mg para irbesartaacuten y entre 5 mgy 10 mg para el amlodipino)Poblaciones especialesNo se dispone de informacioacuten para la combinacioacuten de dosis fijabull IrbesarlaacutenMecanismo de accioacutenEl irbesartaacuten es un antagonista especiacutefico de los receptores de la angiotensina 11(subtipo AT1) Laangiotensina 11es un componente importante del sistema renina-angiotensina y estaacute invofucrado enla fisiopatologiacutea de la hipertensioacuten y en la homeostasis del sodio El irbesartaacuten nb requiereactivacioacuten metaboacutelica para su actividad lEl irbesartaacuten bloquea los potentes efectos vasoconstrictores e inductores de la secrecioacuten dealdosterona de la angiotensina 11por antagonismo selectivo de los receptores de la angjotensina I(subtipo AT1) localizados en las ceacutelulas del muacutesculo liso vascular y en la corteza de las glaacutendulassuprarrenales No posee actividad agonista en el receptor AT1 y su afinidad es mucho mayor por elreceptor AT1 que por el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociaCioacutenl con lahomeostasis cardiovascular)El irbesartaacuten no inhibe a las enzimas involucradas en el sistema renina-angiotensina (es decirrenina enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores hormonales ocanales ioacutenicos que intervienen en la regulacioacuten de la presioacuten arterial y la homeostasis del sodio Elbloqueo de los receptores AT1 por el irbesartaacuten interrumpe la via de retroalimentacioacuten en el sistemarenina-angiotensina lo que resulta en aumento de los niveles plasmaacuteticos de renina y deangiotensina Las concentraciones plasmaacuteticas de aldosterona disminuyen despueacutes de laadministracioacuten de irbesartaacuten sin embargo los niveles seacutericos de potasio no se afectansignificativamente (incremento medio lt01 mEql) en las dosis recomendadas El irbesartaacuten no tuvoefectos notables sobre las concentraciones seacutericas de trigliceacuteridos colesterol o glucosa No seobservaron efectos sobre el aacutecido Uacuterico seacuterico o la excrecioacuten urinaria de aacutecido uacutericoPropiedades farmacodinaacutemicasEl efecto hipotensor del irbesartaacuten es evidente despueacutes de la primera dosis y estaacute presente demanera sustancial en 1-2 semanas observaacutendose el efecto maacuteximo a las 4-6 semanas En estudiosde seguimiento a largo plazo el efecto del irbesartaacuten se mantuvo durante maacutes de un antildeo1Dosis administradas una vez por diacutea de hasta 900 mg produjeron descensos de la presioacuten arterialrelacionados con la dosis Las dosis de 150 mg-300 mg una vez por diacutea disminuyen la presioacutenarterial en posicioacuten supina o sentada en valle (es decir 24 horas despueacutes de la administracioacuten) enun promedio de 8-135-8 mm Hg (sistoacutelicadiastoacutelica) maacutes que los descensos asoCiados conplacebo Los efectos en valle son entre 60 y 70 de las respuestas diastoacutelica y sistoacutelica pico

Uacuteltim ecos V8~Prov sc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Oisposi ~anof 18ntl~ArordmetH~aSA S A P91na 2 de 14Cune PciV11A 1Canlen sanof aVlf~S ff~1()]1]1~

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SANOFIcorrespondientes Con la administracioacuten de una sola dosis diaria se obtienen efectos oacuteptimos sobrela presioacuten arterial de 24 horasLa presioacuten arterial disminuye aproximadamente en la misma magnitud en las posiciones de pie y endecuacutebito supino Los efectos ortostaacuteticos no son frecuentes pero como sucede con los inhibidoresde la ECA pueden producirse en pacientes con deplecioacuten de sodio yo de volumenLos efectos hipotensores del irbesartaacuten y los diureacuteticos tiazidicos son aditivos En pacientes sincontrol adecuado con irbesartaacuten solo la adicioacuten de una dosis baja de hidroclorotiazida (125 mg) airbesartaacuten una vez por diacutea produce mayor reduccioacuten de la presioacuten ajustada seguacuten el placebo en laconcentracioacuten valle (trough) de 7-103-6 mmHg (sistoacutelicadiastoacutelica)La efectividad del irbesat1aacuten no estaacute influida por la edad ni el sexo Como sucede con otrosfaacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina los pacientes de raza negra presentan unarespuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesat1aacuten Cuando el irbesat1aacuten se administraen forma concomitante con hidroclorotiazida en bajas dosis (por ejemplo 125 mg diarios) larespuesta antihipet1ensiva en pacientes negros se aproxima a la observada en pacientes blancosDespueacutes de la discontinuacioacuten del irbesat1aacuten la presioacuten at1erial regresa gradualmente a los valoresbasales No se observoacute hipet1ensioacuten de rebotePropiedades farmacocineacuteticasEl irbesat1aacuten es un agente activo por viacutea oral y no requiere biotransformacioacuten para su actividadDespueacutes de la administracioacuten oral el irbesat1aacuten se absorbe raacutepida y completamente Laconcentracioacuten plasmaacutetica pico se alcanza de 15 a 2 horas despueacutes de la administracioacuten oral Labiodisponibilidad absoluta de irbesartaacuten administrado por viacutea oral es de 60-80 Los alimentos noafectan la biodisponibilidadEl irbesat1aacuten se une a las proteiacutenas plasmaacuteticas en aproximadamente un 96 y su unioacuten a loscomponentes celulares de la sangre es miacutenima El volumen de distribucioacuten es de 53-93 lkgEn el plasma el irbesat1aacuten no modificado representa el 80-85 de la radiactividad circulantedespueacutes de la administracioacuten oral o intravenosa de irbesartaacuten marcado con CM El irbesat1aacuten semetaboliza en el hiacutegado por conjugacioacuten con glucuroacutenido y oxidacioacuten El principal metabolitocirculante es el glucuroacuteniacutedo de irbesar1aacuten (aproximadamente 6) El irbesar1aacuten es oxidadoprincipalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 el efecto de la isoenzima CYP3A4 esmlnimo No es metabolizado ni induce o inhibe sustancialmente a la mayoriacutea de las isoenzimasfrecuentemente asociadas con el metabolismo farmacoloacutegico (es decir CYP1A11 CYP1A2CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 o CYP 2E1) El irbesat1aacuten no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4El irbesat1aacuten y sus metabolitos se excretan por viacutea biliar y renal Alrededor de 20 de laradiactividad administrada despueacutes de una dosis oral o intravenosa de irbesar1aacuten C14 se recuperaen orina y el resto en las heces Menos de 2 de la dosis se excreta en orina como irbesartaacuten sinmodificacionesLa vida media terminal de eliminacioacuten (t1l2) de irbesat1aacuten es de 11-15 horas La eliminacioacuten corporaltotal del irbesat1aacuten administrado por vla intravenosa es de 157-176 mlmin de los cuales 30-35mlmin corresponden a la eliminacioacuten renal El irbesar1aacuten exhibe una farmacocineacutetica lineal en elrango de dosis terapeacuteutica Las concentraciones plasmaacuteticas en estado de equilibrio se alcanzandentro de los 3 diacuteas despueacutes del comiacuteenzo del reacutegimen posoloacutegico de una dosis diaria Se observaacumulacioacuten limitada laquo20) con la administracioacuten repetida de una dosis diariaPoblaciones especialesEn sujetos normotensos negros y blancos el ABC plasmaacutetico y el t1l2 de irbesat1aacuten sonaproximadamente 20-25 mayores en negros que en blancos las concentraciones plasmaacuteticaspico (Cmaacutex) de irbesat1aacuten fueron esencialmente equivalentesEn hombres y mujeres hipet1ensos se observan mayores concentraciones plasmaacuteticas (11-44) deirbesat1aacuten en las mujeres que en los hombres aunque despueacutes de la administracioacuten de muacuteltiplesdosis no se observan diferencias entre hombres y mujeres en la acumulacioacuten o la vida media deeliminacioacuten No se observaron diferencias especiacuteficas del sexo en el efecto cliacutenicoEn sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65~80 antildeos) con funciones hepaacutetica y renalcliacutenicamente normales el ABC en plasma y las concentraciones plasmaacuteticas pico (Cmaacutex) deirbesat1aacuten son aproximadamente 20-50 mayores que las observadas en sujetos maacutes joacutevenes

-~ 1 bull oenlna aacutegina3de14

_ AogtntlnaSA J bull 1 Donatl rlj-- 1rI - _R - A Ivl Cant0n um _~ el - MN 16 o

CU(1cu1 d lo-Dlrectora TeacutecnicaApodera a

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[ORIGINALI(18-40 antildeos) Independientemente de la edad la vida media de eliminacioacuten es comparable No seobservaron diferencias especiacuteficas significativas por la edad en el efecto cliacutenicoNo se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediaacutetricosEn pacientes con insuficiencia hepaacutetica por cirrosis leve a moderada la farmacocineacutetica deirbesartaacuten no estaacute alterada significativamenteEn pacientes con disfuncioacuten renal (Independientemente del grado) y en pacientes que seencuentran en hemodiaacutelisis la farmacocineacutetica del irbesartaacuten no se altera significativamente Elirbesartaacuten no se elimina por hemodiaacutelisisbull AmodiacutepinoMecanismo de accioacutenEl amlodipino es un antagonista dihidropiridiacutenico del calcio (antagonista de los iones de calcio obloqueante de los canales lentos) que inhibe el ingreso de iones de calcio a traveacutes de la membranaen el muacutesculo liso cardiaco y vascular El mecanismo de la accioacuten antihipertensiva del amlodipinode debe a un efecto relajante directo sobre el muacutesculo liso vascular No se ha determinado porcompleto el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina de pecho sin embargo elfaacutermaco disminuye la carga isqueacutemica total por las dos siguientes acciones1) El amlodipino dilata las arteriolas perifeacutericas y en consecuencia disminuye la resistenciaperifeacuterica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazoacuten Debido a que la frecuencia cardiaca semantiene estable este alivio de la carga cardiaca disminuye el consumo de energiacutea por el miocardioy los requerimientos de oxigeno2) El mecanismo de accioacuten del amlodipino probablemente tambieacuten incluye la dilatacioacuten de lasarterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias tanto en regiones normales comoIsqueacutemicas Esta dilatacioacuten aumenta el aporte de oxiacutegeno al miocardio en pacientes con espasmoarterial coronario (angina de Prinzmetal o variante)En pacientes hipertensos una administracioacuten diaria produce disminuciones cliacutenicamentesignificativas de la presioacuten arterial tanto en decuacutebito supino como en la posicioacuten de pie durante unintervalo de 24 horas Debido al comienzo de accioacuten lento la hipotensioacuten aguda no es unacaracteriacutestica de la administracioacuten de amlodipinoEn pacientes con angina la administracioacuten de amlodipino una vez por dla aumenta el tiempo totalde ejercicio el tiempo hasta el comienzo de la angina y el tiempo hasta la depresioacuten de 1 mm en elsegmento ST y disminuye la frecuencia de los ataques de angina y de consumo de comprimidos detrinitrato de glicerilo iEl amlodipinono se ha asociado con ninguacuten efecto metaboacutelico adverso ni con cambios en los [iacutepidosplasmaacuteticos y es adecuada para utilizar en pacientes con asma diabetes y gota 1

Propiedades farmacocineacuteticasDespueacutes de la administracioacuten oral de dosis terapeacuteuticas el amlodipino se absorbe bien y los nivelespico se alcanzan entre 6 y 12 horas despueacutes de la dosis Se estima que la biodisponibilidad absolutaes de 64 a 90El volumen de distribucioacuten de amlodipino es de aproximadamente 21 lkg Estudios in vitredemostraron que aproximadamente 975 del amlodipino circulante se encuentra unida a lasproteiacutenas plasmaacuteticasEl amlodipino se convierte extensamente en meta bolitas inactivos por metabolismo hepaacutetico 10del compuesto original y 60 de los meta bolitas se excretan en la orinaLa vida media terminal de eliminacioacuten del plasma es de aproximadamente 35-50 horas enconsistencia con la administracioacuten de una dosis diariaPoblaciones especialesEl tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmaacuteticas pico de amlodipino es similar entresujetos ancianos y joacutevenes La eliminacioacuten de amlodipino tiende a estar disminuida con el aumentoconsiguiente del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes ancianosEl incremento del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes con insuficiencia cardiacuteacacongestiva fue el esperado para el grupo etario de los pacientes estudiadosPacientes con insuficiencia renal leacutease Advertencias

- sav005Mar15 - Aprobado por Disposi lPaacutegina 4 de 14

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lORIGINA~Se realizoacute un estudio farmacocineacutetico en 74 nintildeos hipertensos de 12 meses a 17 antildeos de edad (con34 pacientes de 6 a 12 antildeos y 28 pacientes de 13 a 17 antildeos) que recibieron amlodipino entre 125 Y20 mg administrada una o dos veces por diacuteaEn niflos de 6 a 12 antildeos y adolescentes de 13 a 17 antildeos de edad la depuracioacuten oral tiacutepica (CLlF)fue de 225 y 274 Ih respectivamente en los varones y 164 Y 213 Ih en las nintildeas Se observoacuteuna gran variabilidad en la exposicioacuten entre los individuos Los datos informados en nintildeos menoresde 6 antildeos son limitadosEficacia en estudios cliacutenicosLa evidencia clrnica de la eficacia de la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacuten y amlodipino derivade dos estudios I-ADD e I-COMBINE Ambos fueron multiceacutentricos prospectivos aleatorizadosabiertos de grupos paralelos con endpoint ciego Los estudios se realizaron en pacientes conhipertensioacuten arterial establecida sin control de la presioacuten arterial [presioacuten arterial sistoacutelica (PAS)media lt 145 mmHg] despueacutes de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartaacuten(I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)]Ambos estudios consistieron en tres periacuteodos de tratamiento A B Y C Durante el Periacuteodo A todoslos pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartaacuten una vez por diacutea por 7 a 10diacuteas Al final del Perlado A si la PAS media de un paciente era lt135 mmHg el paciente era retiradodel estudio respectivoEn el estudio I-ADD los pacientes (n=325) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A para recibirirbesartaacuten 150 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg una vezpor diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaron (titulacioacutenforzada) a irbesartaacuten 300 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 300 mg5mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanasEn el estudio l-COMBINE los pacientes (n=290) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A pararecibir amlodipino 5 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg unavez por diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaroll (titulacioacutenforzada) a amlodipino 10 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg10mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanas (Periacuteodo C)En el estudio I-ADD el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en la PAS medida en ~I domicilioen la Semana 10 En el estudio I-COMBINE el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en laPAS medida en el domicilio en la Semana 5 Los criterios de valoracioacuten secundarios fueron lapresioacuten diastoacutelica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presioacuten arterial realizadas enel consultorio (MPAC) asiacute como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS[medida enel domicilio lt135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio lt135mmHg y media de PAD medida en el domicilio lt85 mmHg) en la Semana 10 para ambos estudiosLos resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de lacombinacioacuten de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartaacuten solos (veacuteanse las Tabiacuteas 1 y 2)

Tabla 1 l-ADD - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde la evaluacioacutenbasal (mmH~)-

Combinacioacuten de dosis Monoterapia confija (N=155) Irbesartaacuten (N=165)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la media

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustada(EE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 153163) -154 (08) -56 (08) 98 (11) plt0001PAD en el domicilio (n 153163) -74 (05) -24 (05) 50 (07) plt0001PAS en el consultorio (n 154164) 147 (1O) 51 (10) -96 (14) plt0OO1PAD en el consultorio (n-154164) -73 (07) -24 (06) -49 (09) plt0001

saPJ1 C Y- I ~itCg~~v8APro~as PLsav005fMar15 - Aprobado por Disposici6Cor gtpv A k Cancn pct Paacutegina 5 de 14_ ~1~1ltlA

ApOderiexcliexcl~3 ~Et_aiexclt_ F 1)~~aLarrrCiJi~U- eacute 16040CiexclJIec~(f[j Tcncc

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SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

- -- -~ I ~J

~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

ri11 A ~1 Caniquest0 lSatApclullt~il

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VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

C at- vi ~04C

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evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

bullbullbullbullbullV

SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

~ ~ Iq(naSA~~liexcl ~-[ --11F~_ ~~iexcl Br- lG04(

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SANOFI

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lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

bull 01sanoiacute-t prls trgelima 0 UacuteItima iexclRevisioacuten ~dd-OacuteS1V8TAprova

Apoderada

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SANOFI

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[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

_poundIli Piexcliexcler 311 gt11 - 1

l-arrri( bull11 -~ bull l

1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

bullbullbullbullbull~

SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

-01 -- ~_f11~II il iexcl ~- 1

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

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IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

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SANOFIingreso de calcio y la disminucioacutenmecanismos complementariosPropiedades farmacocineacuteticasLa administracioacuten concomitante de irbesartaacuten y amlodipino tanto como comprimido de dosis fijacomo en la combinacioacuten libre no influye sobre la biodisponibilidad de los componentes individualesLas tres combinaciones de dosis fijas de irbesartaacuten y amlodipino (150mg10mg 300mg5mg y300mg10rng) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libres (150mg10mg 300mg5mg y300rng10rng) tanto en teacuterminos de la velocidad como de la magnitud de la absorcioacutenCuando se administran por separado o en forma concomitante a niveles de dosis de 300 mg y 10mg el tiempo transcurrido hasta alcanzar la mediana de las concentraciones plasmaacuteticas pico deirbesartaacuten y amlodiacutepino no se modifica es decir 075~1 hora y 5 horas respectivamente despueacutesde la administracioacuten En forma similar la Cmaacutex y los ABC se encuentran en el mismo rango lo queresulta en una biodisponibilidad relativa de 95 para irbesartaacuten y de 98 para amlodipino cuandose administran en forma concomitanteLos valores de vida media de irbesartaacuten y amlodipino tanto cuando se administran solos o encombinacioacuten son similares 176 horas contra 177 para irbesartaacuten y 585 contra 521 horas paraamlodipino La eliminacioacuten del irbesartaacuten y el amlodipino no se modifica cuando los faacutermacos seadministran solos o en forma concomitante La farmacocineacutetica de ambos aparenta ser lineal en elrango de dosis de la coadministracioacuten (es decir entre 150 mg y 300 mg para irbesartaacuten y entre 5 mgy 10 mg para el amlodipino)Poblaciones especialesNo se dispone de informacioacuten para la combinacioacuten de dosis fijabull IrbesarlaacutenMecanismo de accioacutenEl irbesartaacuten es un antagonista especiacutefico de los receptores de la angiotensina 11(subtipo AT1) Laangiotensina 11es un componente importante del sistema renina-angiotensina y estaacute invofucrado enla fisiopatologiacutea de la hipertensioacuten y en la homeostasis del sodio El irbesartaacuten nb requiereactivacioacuten metaboacutelica para su actividad lEl irbesartaacuten bloquea los potentes efectos vasoconstrictores e inductores de la secrecioacuten dealdosterona de la angiotensina 11por antagonismo selectivo de los receptores de la angjotensina I(subtipo AT1) localizados en las ceacutelulas del muacutesculo liso vascular y en la corteza de las glaacutendulassuprarrenales No posee actividad agonista en el receptor AT1 y su afinidad es mucho mayor por elreceptor AT1 que por el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociaCioacutenl con lahomeostasis cardiovascular)El irbesartaacuten no inhibe a las enzimas involucradas en el sistema renina-angiotensina (es decirrenina enzima convertidora de angiotensina [ECA]) ni afecta a otros receptores hormonales ocanales ioacutenicos que intervienen en la regulacioacuten de la presioacuten arterial y la homeostasis del sodio Elbloqueo de los receptores AT1 por el irbesartaacuten interrumpe la via de retroalimentacioacuten en el sistemarenina-angiotensina lo que resulta en aumento de los niveles plasmaacuteticos de renina y deangiotensina Las concentraciones plasmaacuteticas de aldosterona disminuyen despueacutes de laadministracioacuten de irbesartaacuten sin embargo los niveles seacutericos de potasio no se afectansignificativamente (incremento medio lt01 mEql) en las dosis recomendadas El irbesartaacuten no tuvoefectos notables sobre las concentraciones seacutericas de trigliceacuteridos colesterol o glucosa No seobservaron efectos sobre el aacutecido Uacuterico seacuterico o la excrecioacuten urinaria de aacutecido uacutericoPropiedades farmacodinaacutemicasEl efecto hipotensor del irbesartaacuten es evidente despueacutes de la primera dosis y estaacute presente demanera sustancial en 1-2 semanas observaacutendose el efecto maacuteximo a las 4-6 semanas En estudiosde seguimiento a largo plazo el efecto del irbesartaacuten se mantuvo durante maacutes de un antildeo1Dosis administradas una vez por diacutea de hasta 900 mg produjeron descensos de la presioacuten arterialrelacionados con la dosis Las dosis de 150 mg-300 mg una vez por diacutea disminuyen la presioacutenarterial en posicioacuten supina o sentada en valle (es decir 24 horas despueacutes de la administracioacuten) enun promedio de 8-135-8 mm Hg (sistoacutelicadiastoacutelica) maacutes que los descensos asoCiados conplacebo Los efectos en valle son entre 60 y 70 de las respuestas diastoacutelica y sistoacutelica pico

Uacuteltim ecos V8~Prov sc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Oisposi ~anof 18ntl~ArordmetH~aSA S A P91na 2 de 14Cune PciV11A 1Canlen sanof aVlf~S ff~1()]1]1~

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almaceacuteuilca - MN -04Co_OireCIOW iexclliriexcl

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SANOFIcorrespondientes Con la administracioacuten de una sola dosis diaria se obtienen efectos oacuteptimos sobrela presioacuten arterial de 24 horasLa presioacuten arterial disminuye aproximadamente en la misma magnitud en las posiciones de pie y endecuacutebito supino Los efectos ortostaacuteticos no son frecuentes pero como sucede con los inhibidoresde la ECA pueden producirse en pacientes con deplecioacuten de sodio yo de volumenLos efectos hipotensores del irbesartaacuten y los diureacuteticos tiazidicos son aditivos En pacientes sincontrol adecuado con irbesartaacuten solo la adicioacuten de una dosis baja de hidroclorotiazida (125 mg) airbesartaacuten una vez por diacutea produce mayor reduccioacuten de la presioacuten ajustada seguacuten el placebo en laconcentracioacuten valle (trough) de 7-103-6 mmHg (sistoacutelicadiastoacutelica)La efectividad del irbesat1aacuten no estaacute influida por la edad ni el sexo Como sucede con otrosfaacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina los pacientes de raza negra presentan unarespuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesat1aacuten Cuando el irbesat1aacuten se administraen forma concomitante con hidroclorotiazida en bajas dosis (por ejemplo 125 mg diarios) larespuesta antihipet1ensiva en pacientes negros se aproxima a la observada en pacientes blancosDespueacutes de la discontinuacioacuten del irbesat1aacuten la presioacuten at1erial regresa gradualmente a los valoresbasales No se observoacute hipet1ensioacuten de rebotePropiedades farmacocineacuteticasEl irbesat1aacuten es un agente activo por viacutea oral y no requiere biotransformacioacuten para su actividadDespueacutes de la administracioacuten oral el irbesat1aacuten se absorbe raacutepida y completamente Laconcentracioacuten plasmaacutetica pico se alcanza de 15 a 2 horas despueacutes de la administracioacuten oral Labiodisponibilidad absoluta de irbesartaacuten administrado por viacutea oral es de 60-80 Los alimentos noafectan la biodisponibilidadEl irbesat1aacuten se une a las proteiacutenas plasmaacuteticas en aproximadamente un 96 y su unioacuten a loscomponentes celulares de la sangre es miacutenima El volumen de distribucioacuten es de 53-93 lkgEn el plasma el irbesat1aacuten no modificado representa el 80-85 de la radiactividad circulantedespueacutes de la administracioacuten oral o intravenosa de irbesartaacuten marcado con CM El irbesat1aacuten semetaboliza en el hiacutegado por conjugacioacuten con glucuroacutenido y oxidacioacuten El principal metabolitocirculante es el glucuroacuteniacutedo de irbesar1aacuten (aproximadamente 6) El irbesar1aacuten es oxidadoprincipalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 el efecto de la isoenzima CYP3A4 esmlnimo No es metabolizado ni induce o inhibe sustancialmente a la mayoriacutea de las isoenzimasfrecuentemente asociadas con el metabolismo farmacoloacutegico (es decir CYP1A11 CYP1A2CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 o CYP 2E1) El irbesat1aacuten no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4El irbesat1aacuten y sus metabolitos se excretan por viacutea biliar y renal Alrededor de 20 de laradiactividad administrada despueacutes de una dosis oral o intravenosa de irbesar1aacuten C14 se recuperaen orina y el resto en las heces Menos de 2 de la dosis se excreta en orina como irbesartaacuten sinmodificacionesLa vida media terminal de eliminacioacuten (t1l2) de irbesat1aacuten es de 11-15 horas La eliminacioacuten corporaltotal del irbesat1aacuten administrado por vla intravenosa es de 157-176 mlmin de los cuales 30-35mlmin corresponden a la eliminacioacuten renal El irbesar1aacuten exhibe una farmacocineacutetica lineal en elrango de dosis terapeacuteutica Las concentraciones plasmaacuteticas en estado de equilibrio se alcanzandentro de los 3 diacuteas despueacutes del comiacuteenzo del reacutegimen posoloacutegico de una dosis diaria Se observaacumulacioacuten limitada laquo20) con la administracioacuten repetida de una dosis diariaPoblaciones especialesEn sujetos normotensos negros y blancos el ABC plasmaacutetico y el t1l2 de irbesat1aacuten sonaproximadamente 20-25 mayores en negros que en blancos las concentraciones plasmaacuteticaspico (Cmaacutex) de irbesat1aacuten fueron esencialmente equivalentesEn hombres y mujeres hipet1ensos se observan mayores concentraciones plasmaacuteticas (11-44) deirbesat1aacuten en las mujeres que en los hombres aunque despueacutes de la administracioacuten de muacuteltiplesdosis no se observan diferencias entre hombres y mujeres en la acumulacioacuten o la vida media deeliminacioacuten No se observaron diferencias especiacuteficas del sexo en el efecto cliacutenicoEn sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65~80 antildeos) con funciones hepaacutetica y renalcliacutenicamente normales el ABC en plasma y las concentraciones plasmaacuteticas pico (Cmaacutex) deirbesat1aacuten son aproximadamente 20-50 mayores que las observadas en sujetos maacutes joacutevenes

-~ 1 bull oenlna aacutegina3de14

_ AogtntlnaSA J bull 1 Donatl rlj-- 1rI - _R - A Ivl Cant0n um _~ el - MN 16 o

CU(1cu1 d lo-Dlrectora TeacutecnicaApodera a

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[ORIGINALI(18-40 antildeos) Independientemente de la edad la vida media de eliminacioacuten es comparable No seobservaron diferencias especiacuteficas significativas por la edad en el efecto cliacutenicoNo se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediaacutetricosEn pacientes con insuficiencia hepaacutetica por cirrosis leve a moderada la farmacocineacutetica deirbesartaacuten no estaacute alterada significativamenteEn pacientes con disfuncioacuten renal (Independientemente del grado) y en pacientes que seencuentran en hemodiaacutelisis la farmacocineacutetica del irbesartaacuten no se altera significativamente Elirbesartaacuten no se elimina por hemodiaacutelisisbull AmodiacutepinoMecanismo de accioacutenEl amlodipino es un antagonista dihidropiridiacutenico del calcio (antagonista de los iones de calcio obloqueante de los canales lentos) que inhibe el ingreso de iones de calcio a traveacutes de la membranaen el muacutesculo liso cardiaco y vascular El mecanismo de la accioacuten antihipertensiva del amlodipinode debe a un efecto relajante directo sobre el muacutesculo liso vascular No se ha determinado porcompleto el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina de pecho sin embargo elfaacutermaco disminuye la carga isqueacutemica total por las dos siguientes acciones1) El amlodipino dilata las arteriolas perifeacutericas y en consecuencia disminuye la resistenciaperifeacuterica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazoacuten Debido a que la frecuencia cardiaca semantiene estable este alivio de la carga cardiaca disminuye el consumo de energiacutea por el miocardioy los requerimientos de oxigeno2) El mecanismo de accioacuten del amlodipino probablemente tambieacuten incluye la dilatacioacuten de lasarterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias tanto en regiones normales comoIsqueacutemicas Esta dilatacioacuten aumenta el aporte de oxiacutegeno al miocardio en pacientes con espasmoarterial coronario (angina de Prinzmetal o variante)En pacientes hipertensos una administracioacuten diaria produce disminuciones cliacutenicamentesignificativas de la presioacuten arterial tanto en decuacutebito supino como en la posicioacuten de pie durante unintervalo de 24 horas Debido al comienzo de accioacuten lento la hipotensioacuten aguda no es unacaracteriacutestica de la administracioacuten de amlodipinoEn pacientes con angina la administracioacuten de amlodipino una vez por dla aumenta el tiempo totalde ejercicio el tiempo hasta el comienzo de la angina y el tiempo hasta la depresioacuten de 1 mm en elsegmento ST y disminuye la frecuencia de los ataques de angina y de consumo de comprimidos detrinitrato de glicerilo iEl amlodipinono se ha asociado con ninguacuten efecto metaboacutelico adverso ni con cambios en los [iacutepidosplasmaacuteticos y es adecuada para utilizar en pacientes con asma diabetes y gota 1

Propiedades farmacocineacuteticasDespueacutes de la administracioacuten oral de dosis terapeacuteuticas el amlodipino se absorbe bien y los nivelespico se alcanzan entre 6 y 12 horas despueacutes de la dosis Se estima que la biodisponibilidad absolutaes de 64 a 90El volumen de distribucioacuten de amlodipino es de aproximadamente 21 lkg Estudios in vitredemostraron que aproximadamente 975 del amlodipino circulante se encuentra unida a lasproteiacutenas plasmaacuteticasEl amlodipino se convierte extensamente en meta bolitas inactivos por metabolismo hepaacutetico 10del compuesto original y 60 de los meta bolitas se excretan en la orinaLa vida media terminal de eliminacioacuten del plasma es de aproximadamente 35-50 horas enconsistencia con la administracioacuten de una dosis diariaPoblaciones especialesEl tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmaacuteticas pico de amlodipino es similar entresujetos ancianos y joacutevenes La eliminacioacuten de amlodipino tiende a estar disminuida con el aumentoconsiguiente del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes ancianosEl incremento del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes con insuficiencia cardiacuteacacongestiva fue el esperado para el grupo etario de los pacientes estudiadosPacientes con insuficiencia renal leacutease Advertencias

- sav005Mar15 - Aprobado por Disposi lPaacutegina 4 de 14

iexclgtv-ti I-Qerira SA iexcli-ltr - ~ Lontl

Farrl~ lt 1N16040C-[ r ltN iC

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uacutelli R~vrS16iacuteiceCDS va Aprovasc

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lORIGINA~Se realizoacute un estudio farmacocineacutetico en 74 nintildeos hipertensos de 12 meses a 17 antildeos de edad (con34 pacientes de 6 a 12 antildeos y 28 pacientes de 13 a 17 antildeos) que recibieron amlodipino entre 125 Y20 mg administrada una o dos veces por diacuteaEn niflos de 6 a 12 antildeos y adolescentes de 13 a 17 antildeos de edad la depuracioacuten oral tiacutepica (CLlF)fue de 225 y 274 Ih respectivamente en los varones y 164 Y 213 Ih en las nintildeas Se observoacuteuna gran variabilidad en la exposicioacuten entre los individuos Los datos informados en nintildeos menoresde 6 antildeos son limitadosEficacia en estudios cliacutenicosLa evidencia clrnica de la eficacia de la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacuten y amlodipino derivade dos estudios I-ADD e I-COMBINE Ambos fueron multiceacutentricos prospectivos aleatorizadosabiertos de grupos paralelos con endpoint ciego Los estudios se realizaron en pacientes conhipertensioacuten arterial establecida sin control de la presioacuten arterial [presioacuten arterial sistoacutelica (PAS)media lt 145 mmHg] despueacutes de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartaacuten(I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)]Ambos estudios consistieron en tres periacuteodos de tratamiento A B Y C Durante el Periacuteodo A todoslos pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartaacuten una vez por diacutea por 7 a 10diacuteas Al final del Perlado A si la PAS media de un paciente era lt135 mmHg el paciente era retiradodel estudio respectivoEn el estudio I-ADD los pacientes (n=325) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A para recibirirbesartaacuten 150 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg una vezpor diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaron (titulacioacutenforzada) a irbesartaacuten 300 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 300 mg5mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanasEn el estudio l-COMBINE los pacientes (n=290) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A pararecibir amlodipino 5 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg unavez por diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaroll (titulacioacutenforzada) a amlodipino 10 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg10mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanas (Periacuteodo C)En el estudio I-ADD el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en la PAS medida en ~I domicilioen la Semana 10 En el estudio I-COMBINE el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en laPAS medida en el domicilio en la Semana 5 Los criterios de valoracioacuten secundarios fueron lapresioacuten diastoacutelica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presioacuten arterial realizadas enel consultorio (MPAC) asiacute como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS[medida enel domicilio lt135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio lt135mmHg y media de PAD medida en el domicilio lt85 mmHg) en la Semana 10 para ambos estudiosLos resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de lacombinacioacuten de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartaacuten solos (veacuteanse las Tabiacuteas 1 y 2)

Tabla 1 l-ADD - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde la evaluacioacutenbasal (mmH~)-

Combinacioacuten de dosis Monoterapia confija (N=155) Irbesartaacuten (N=165)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la media

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustada(EE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 153163) -154 (08) -56 (08) 98 (11) plt0001PAD en el domicilio (n 153163) -74 (05) -24 (05) 50 (07) plt0001PAS en el consultorio (n 154164) 147 (1O) 51 (10) -96 (14) plt0OO1PAD en el consultorio (n-154164) -73 (07) -24 (06) -49 (09) plt0001

saPJ1 C Y- I ~itCg~~v8APro~as PLsav005fMar15 - Aprobado por Disposici6Cor gtpv A k Cancn pct Paacutegina 5 de 14_ ~1~1ltlA

ApOderiexcliexcl~3 ~Et_aiexclt_ F 1)~~aLarrrCiJi~U- eacute 16040CiexclJIec~(f[j Tcncc

78 1 iquestORIGINA~

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SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

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~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

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VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

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evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

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SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

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ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

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lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

bull 01sanoiacute-t prls trgelima 0 UacuteItima iexclRevisioacuten ~dd-OacuteS1V8TAprova

Apoderada

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[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

_poundIli Piexcliexcler 311 gt11 - 1

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1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

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SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

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SANOFIcorrespondientes Con la administracioacuten de una sola dosis diaria se obtienen efectos oacuteptimos sobrela presioacuten arterial de 24 horasLa presioacuten arterial disminuye aproximadamente en la misma magnitud en las posiciones de pie y endecuacutebito supino Los efectos ortostaacuteticos no son frecuentes pero como sucede con los inhibidoresde la ECA pueden producirse en pacientes con deplecioacuten de sodio yo de volumenLos efectos hipotensores del irbesartaacuten y los diureacuteticos tiazidicos son aditivos En pacientes sincontrol adecuado con irbesartaacuten solo la adicioacuten de una dosis baja de hidroclorotiazida (125 mg) airbesartaacuten una vez por diacutea produce mayor reduccioacuten de la presioacuten ajustada seguacuten el placebo en laconcentracioacuten valle (trough) de 7-103-6 mmHg (sistoacutelicadiastoacutelica)La efectividad del irbesat1aacuten no estaacute influida por la edad ni el sexo Como sucede con otrosfaacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina los pacientes de raza negra presentan unarespuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesat1aacuten Cuando el irbesat1aacuten se administraen forma concomitante con hidroclorotiazida en bajas dosis (por ejemplo 125 mg diarios) larespuesta antihipet1ensiva en pacientes negros se aproxima a la observada en pacientes blancosDespueacutes de la discontinuacioacuten del irbesat1aacuten la presioacuten at1erial regresa gradualmente a los valoresbasales No se observoacute hipet1ensioacuten de rebotePropiedades farmacocineacuteticasEl irbesat1aacuten es un agente activo por viacutea oral y no requiere biotransformacioacuten para su actividadDespueacutes de la administracioacuten oral el irbesat1aacuten se absorbe raacutepida y completamente Laconcentracioacuten plasmaacutetica pico se alcanza de 15 a 2 horas despueacutes de la administracioacuten oral Labiodisponibilidad absoluta de irbesartaacuten administrado por viacutea oral es de 60-80 Los alimentos noafectan la biodisponibilidadEl irbesat1aacuten se une a las proteiacutenas plasmaacuteticas en aproximadamente un 96 y su unioacuten a loscomponentes celulares de la sangre es miacutenima El volumen de distribucioacuten es de 53-93 lkgEn el plasma el irbesat1aacuten no modificado representa el 80-85 de la radiactividad circulantedespueacutes de la administracioacuten oral o intravenosa de irbesartaacuten marcado con CM El irbesat1aacuten semetaboliza en el hiacutegado por conjugacioacuten con glucuroacutenido y oxidacioacuten El principal metabolitocirculante es el glucuroacuteniacutedo de irbesar1aacuten (aproximadamente 6) El irbesar1aacuten es oxidadoprincipalmente por la isoenzima CYP2C9 del citocromo P450 el efecto de la isoenzima CYP3A4 esmlnimo No es metabolizado ni induce o inhibe sustancialmente a la mayoriacutea de las isoenzimasfrecuentemente asociadas con el metabolismo farmacoloacutegico (es decir CYP1A11 CYP1A2CYP2A6 CYP2B6 CYP2D6 o CYP 2E1) El irbesat1aacuten no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4El irbesat1aacuten y sus metabolitos se excretan por viacutea biliar y renal Alrededor de 20 de laradiactividad administrada despueacutes de una dosis oral o intravenosa de irbesar1aacuten C14 se recuperaen orina y el resto en las heces Menos de 2 de la dosis se excreta en orina como irbesartaacuten sinmodificacionesLa vida media terminal de eliminacioacuten (t1l2) de irbesat1aacuten es de 11-15 horas La eliminacioacuten corporaltotal del irbesat1aacuten administrado por vla intravenosa es de 157-176 mlmin de los cuales 30-35mlmin corresponden a la eliminacioacuten renal El irbesar1aacuten exhibe una farmacocineacutetica lineal en elrango de dosis terapeacuteutica Las concentraciones plasmaacuteticas en estado de equilibrio se alcanzandentro de los 3 diacuteas despueacutes del comiacuteenzo del reacutegimen posoloacutegico de una dosis diaria Se observaacumulacioacuten limitada laquo20) con la administracioacuten repetida de una dosis diariaPoblaciones especialesEn sujetos normotensos negros y blancos el ABC plasmaacutetico y el t1l2 de irbesat1aacuten sonaproximadamente 20-25 mayores en negros que en blancos las concentraciones plasmaacuteticaspico (Cmaacutex) de irbesat1aacuten fueron esencialmente equivalentesEn hombres y mujeres hipet1ensos se observan mayores concentraciones plasmaacuteticas (11-44) deirbesat1aacuten en las mujeres que en los hombres aunque despueacutes de la administracioacuten de muacuteltiplesdosis no se observan diferencias entre hombres y mujeres en la acumulacioacuten o la vida media deeliminacioacuten No se observaron diferencias especiacuteficas del sexo en el efecto cliacutenicoEn sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65~80 antildeos) con funciones hepaacutetica y renalcliacutenicamente normales el ABC en plasma y las concentraciones plasmaacuteticas pico (Cmaacutex) deirbesat1aacuten son aproximadamente 20-50 mayores que las observadas en sujetos maacutes joacutevenes

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[ORIGINALI(18-40 antildeos) Independientemente de la edad la vida media de eliminacioacuten es comparable No seobservaron diferencias especiacuteficas significativas por la edad en el efecto cliacutenicoNo se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediaacutetricosEn pacientes con insuficiencia hepaacutetica por cirrosis leve a moderada la farmacocineacutetica deirbesartaacuten no estaacute alterada significativamenteEn pacientes con disfuncioacuten renal (Independientemente del grado) y en pacientes que seencuentran en hemodiaacutelisis la farmacocineacutetica del irbesartaacuten no se altera significativamente Elirbesartaacuten no se elimina por hemodiaacutelisisbull AmodiacutepinoMecanismo de accioacutenEl amlodipino es un antagonista dihidropiridiacutenico del calcio (antagonista de los iones de calcio obloqueante de los canales lentos) que inhibe el ingreso de iones de calcio a traveacutes de la membranaen el muacutesculo liso cardiaco y vascular El mecanismo de la accioacuten antihipertensiva del amlodipinode debe a un efecto relajante directo sobre el muacutesculo liso vascular No se ha determinado porcompleto el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina de pecho sin embargo elfaacutermaco disminuye la carga isqueacutemica total por las dos siguientes acciones1) El amlodipino dilata las arteriolas perifeacutericas y en consecuencia disminuye la resistenciaperifeacuterica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazoacuten Debido a que la frecuencia cardiaca semantiene estable este alivio de la carga cardiaca disminuye el consumo de energiacutea por el miocardioy los requerimientos de oxigeno2) El mecanismo de accioacuten del amlodipino probablemente tambieacuten incluye la dilatacioacuten de lasarterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias tanto en regiones normales comoIsqueacutemicas Esta dilatacioacuten aumenta el aporte de oxiacutegeno al miocardio en pacientes con espasmoarterial coronario (angina de Prinzmetal o variante)En pacientes hipertensos una administracioacuten diaria produce disminuciones cliacutenicamentesignificativas de la presioacuten arterial tanto en decuacutebito supino como en la posicioacuten de pie durante unintervalo de 24 horas Debido al comienzo de accioacuten lento la hipotensioacuten aguda no es unacaracteriacutestica de la administracioacuten de amlodipinoEn pacientes con angina la administracioacuten de amlodipino una vez por dla aumenta el tiempo totalde ejercicio el tiempo hasta el comienzo de la angina y el tiempo hasta la depresioacuten de 1 mm en elsegmento ST y disminuye la frecuencia de los ataques de angina y de consumo de comprimidos detrinitrato de glicerilo iEl amlodipinono se ha asociado con ninguacuten efecto metaboacutelico adverso ni con cambios en los [iacutepidosplasmaacuteticos y es adecuada para utilizar en pacientes con asma diabetes y gota 1

Propiedades farmacocineacuteticasDespueacutes de la administracioacuten oral de dosis terapeacuteuticas el amlodipino se absorbe bien y los nivelespico se alcanzan entre 6 y 12 horas despueacutes de la dosis Se estima que la biodisponibilidad absolutaes de 64 a 90El volumen de distribucioacuten de amlodipino es de aproximadamente 21 lkg Estudios in vitredemostraron que aproximadamente 975 del amlodipino circulante se encuentra unida a lasproteiacutenas plasmaacuteticasEl amlodipino se convierte extensamente en meta bolitas inactivos por metabolismo hepaacutetico 10del compuesto original y 60 de los meta bolitas se excretan en la orinaLa vida media terminal de eliminacioacuten del plasma es de aproximadamente 35-50 horas enconsistencia con la administracioacuten de una dosis diariaPoblaciones especialesEl tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmaacuteticas pico de amlodipino es similar entresujetos ancianos y joacutevenes La eliminacioacuten de amlodipino tiende a estar disminuida con el aumentoconsiguiente del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes ancianosEl incremento del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes con insuficiencia cardiacuteacacongestiva fue el esperado para el grupo etario de los pacientes estudiadosPacientes con insuficiencia renal leacutease Advertencias

- sav005Mar15 - Aprobado por Disposi lPaacutegina 4 de 14

iexclgtv-ti I-Qerira SA iexcli-ltr - ~ Lontl

Farrl~ lt 1N16040C-[ r ltN iC

sar 801 ge~tir83ACa cepciorl A M Canten

uacutelli R~vrS16iacuteiceCDS va Aprovasc

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SANOFI

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lORIGINA~Se realizoacute un estudio farmacocineacutetico en 74 nintildeos hipertensos de 12 meses a 17 antildeos de edad (con34 pacientes de 6 a 12 antildeos y 28 pacientes de 13 a 17 antildeos) que recibieron amlodipino entre 125 Y20 mg administrada una o dos veces por diacuteaEn niflos de 6 a 12 antildeos y adolescentes de 13 a 17 antildeos de edad la depuracioacuten oral tiacutepica (CLlF)fue de 225 y 274 Ih respectivamente en los varones y 164 Y 213 Ih en las nintildeas Se observoacuteuna gran variabilidad en la exposicioacuten entre los individuos Los datos informados en nintildeos menoresde 6 antildeos son limitadosEficacia en estudios cliacutenicosLa evidencia clrnica de la eficacia de la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacuten y amlodipino derivade dos estudios I-ADD e I-COMBINE Ambos fueron multiceacutentricos prospectivos aleatorizadosabiertos de grupos paralelos con endpoint ciego Los estudios se realizaron en pacientes conhipertensioacuten arterial establecida sin control de la presioacuten arterial [presioacuten arterial sistoacutelica (PAS)media lt 145 mmHg] despueacutes de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartaacuten(I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)]Ambos estudios consistieron en tres periacuteodos de tratamiento A B Y C Durante el Periacuteodo A todoslos pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartaacuten una vez por diacutea por 7 a 10diacuteas Al final del Perlado A si la PAS media de un paciente era lt135 mmHg el paciente era retiradodel estudio respectivoEn el estudio I-ADD los pacientes (n=325) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A para recibirirbesartaacuten 150 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg una vezpor diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaron (titulacioacutenforzada) a irbesartaacuten 300 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 300 mg5mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanasEn el estudio l-COMBINE los pacientes (n=290) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A pararecibir amlodipino 5 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg unavez por diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaroll (titulacioacutenforzada) a amlodipino 10 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg10mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanas (Periacuteodo C)En el estudio I-ADD el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en la PAS medida en ~I domicilioen la Semana 10 En el estudio I-COMBINE el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en laPAS medida en el domicilio en la Semana 5 Los criterios de valoracioacuten secundarios fueron lapresioacuten diastoacutelica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presioacuten arterial realizadas enel consultorio (MPAC) asiacute como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS[medida enel domicilio lt135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio lt135mmHg y media de PAD medida en el domicilio lt85 mmHg) en la Semana 10 para ambos estudiosLos resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de lacombinacioacuten de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartaacuten solos (veacuteanse las Tabiacuteas 1 y 2)

Tabla 1 l-ADD - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde la evaluacioacutenbasal (mmH~)-

Combinacioacuten de dosis Monoterapia confija (N=155) Irbesartaacuten (N=165)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la media

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustada(EE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 153163) -154 (08) -56 (08) 98 (11) plt0001PAD en el domicilio (n 153163) -74 (05) -24 (05) 50 (07) plt0001PAS en el consultorio (n 154164) 147 (1O) 51 (10) -96 (14) plt0OO1PAD en el consultorio (n-154164) -73 (07) -24 (06) -49 (09) plt0001

saPJ1 C Y- I ~itCg~~v8APro~as PLsav005fMar15 - Aprobado por Disposici6Cor gtpv A k Cancn pct Paacutegina 5 de 14_ ~1~1ltlA

ApOderiexcliexcl~3 ~Et_aiexclt_ F 1)~~aLarrrCiJi~U- eacute 16040CiexclJIec~(f[j Tcncc

78 1 iquestORIGINA~

1

bullbullbull~

SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

- -- -~ I ~J

~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

ri11 A ~1 Caniquest0 lSatApclullt~il

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VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

C at- vi ~04C

(1 _ far

evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

bullbullbullbullbullV

SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

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lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

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[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

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1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

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SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

Paacuteg na 14 de 14

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5Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten N

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SANOFI

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[ORIGINALI(18-40 antildeos) Independientemente de la edad la vida media de eliminacioacuten es comparable No seobservaron diferencias especiacuteficas significativas por la edad en el efecto cliacutenicoNo se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediaacutetricosEn pacientes con insuficiencia hepaacutetica por cirrosis leve a moderada la farmacocineacutetica deirbesartaacuten no estaacute alterada significativamenteEn pacientes con disfuncioacuten renal (Independientemente del grado) y en pacientes que seencuentran en hemodiaacutelisis la farmacocineacutetica del irbesartaacuten no se altera significativamente Elirbesartaacuten no se elimina por hemodiaacutelisisbull AmodiacutepinoMecanismo de accioacutenEl amlodipino es un antagonista dihidropiridiacutenico del calcio (antagonista de los iones de calcio obloqueante de los canales lentos) que inhibe el ingreso de iones de calcio a traveacutes de la membranaen el muacutesculo liso cardiaco y vascular El mecanismo de la accioacuten antihipertensiva del amlodipinode debe a un efecto relajante directo sobre el muacutesculo liso vascular No se ha determinado porcompleto el mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina de pecho sin embargo elfaacutermaco disminuye la carga isqueacutemica total por las dos siguientes acciones1) El amlodipino dilata las arteriolas perifeacutericas y en consecuencia disminuye la resistenciaperifeacuterica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazoacuten Debido a que la frecuencia cardiaca semantiene estable este alivio de la carga cardiaca disminuye el consumo de energiacutea por el miocardioy los requerimientos de oxigeno2) El mecanismo de accioacuten del amlodipino probablemente tambieacuten incluye la dilatacioacuten de lasarterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias tanto en regiones normales comoIsqueacutemicas Esta dilatacioacuten aumenta el aporte de oxiacutegeno al miocardio en pacientes con espasmoarterial coronario (angina de Prinzmetal o variante)En pacientes hipertensos una administracioacuten diaria produce disminuciones cliacutenicamentesignificativas de la presioacuten arterial tanto en decuacutebito supino como en la posicioacuten de pie durante unintervalo de 24 horas Debido al comienzo de accioacuten lento la hipotensioacuten aguda no es unacaracteriacutestica de la administracioacuten de amlodipinoEn pacientes con angina la administracioacuten de amlodipino una vez por dla aumenta el tiempo totalde ejercicio el tiempo hasta el comienzo de la angina y el tiempo hasta la depresioacuten de 1 mm en elsegmento ST y disminuye la frecuencia de los ataques de angina y de consumo de comprimidos detrinitrato de glicerilo iEl amlodipinono se ha asociado con ninguacuten efecto metaboacutelico adverso ni con cambios en los [iacutepidosplasmaacuteticos y es adecuada para utilizar en pacientes con asma diabetes y gota 1

Propiedades farmacocineacuteticasDespueacutes de la administracioacuten oral de dosis terapeacuteuticas el amlodipino se absorbe bien y los nivelespico se alcanzan entre 6 y 12 horas despueacutes de la dosis Se estima que la biodisponibilidad absolutaes de 64 a 90El volumen de distribucioacuten de amlodipino es de aproximadamente 21 lkg Estudios in vitredemostraron que aproximadamente 975 del amlodipino circulante se encuentra unida a lasproteiacutenas plasmaacuteticasEl amlodipino se convierte extensamente en meta bolitas inactivos por metabolismo hepaacutetico 10del compuesto original y 60 de los meta bolitas se excretan en la orinaLa vida media terminal de eliminacioacuten del plasma es de aproximadamente 35-50 horas enconsistencia con la administracioacuten de una dosis diariaPoblaciones especialesEl tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmaacuteticas pico de amlodipino es similar entresujetos ancianos y joacutevenes La eliminacioacuten de amlodipino tiende a estar disminuida con el aumentoconsiguiente del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes ancianosEl incremento del ABC y de la vida media de eliminacioacuten en pacientes con insuficiencia cardiacuteacacongestiva fue el esperado para el grupo etario de los pacientes estudiadosPacientes con insuficiencia renal leacutease Advertencias

- sav005Mar15 - Aprobado por Disposi lPaacutegina 4 de 14

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Farrl~ lt 1N16040C-[ r ltN iC

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lORIGINA~Se realizoacute un estudio farmacocineacutetico en 74 nintildeos hipertensos de 12 meses a 17 antildeos de edad (con34 pacientes de 6 a 12 antildeos y 28 pacientes de 13 a 17 antildeos) que recibieron amlodipino entre 125 Y20 mg administrada una o dos veces por diacuteaEn niflos de 6 a 12 antildeos y adolescentes de 13 a 17 antildeos de edad la depuracioacuten oral tiacutepica (CLlF)fue de 225 y 274 Ih respectivamente en los varones y 164 Y 213 Ih en las nintildeas Se observoacuteuna gran variabilidad en la exposicioacuten entre los individuos Los datos informados en nintildeos menoresde 6 antildeos son limitadosEficacia en estudios cliacutenicosLa evidencia clrnica de la eficacia de la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacuten y amlodipino derivade dos estudios I-ADD e I-COMBINE Ambos fueron multiceacutentricos prospectivos aleatorizadosabiertos de grupos paralelos con endpoint ciego Los estudios se realizaron en pacientes conhipertensioacuten arterial establecida sin control de la presioacuten arterial [presioacuten arterial sistoacutelica (PAS)media lt 145 mmHg] despueacutes de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartaacuten(I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)]Ambos estudios consistieron en tres periacuteodos de tratamiento A B Y C Durante el Periacuteodo A todoslos pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartaacuten una vez por diacutea por 7 a 10diacuteas Al final del Perlado A si la PAS media de un paciente era lt135 mmHg el paciente era retiradodel estudio respectivoEn el estudio I-ADD los pacientes (n=325) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A para recibirirbesartaacuten 150 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg una vezpor diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaron (titulacioacutenforzada) a irbesartaacuten 300 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 300 mg5mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanasEn el estudio l-COMBINE los pacientes (n=290) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A pararecibir amlodipino 5 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg unavez por diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaroll (titulacioacutenforzada) a amlodipino 10 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg10mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanas (Periacuteodo C)En el estudio I-ADD el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en la PAS medida en ~I domicilioen la Semana 10 En el estudio I-COMBINE el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en laPAS medida en el domicilio en la Semana 5 Los criterios de valoracioacuten secundarios fueron lapresioacuten diastoacutelica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presioacuten arterial realizadas enel consultorio (MPAC) asiacute como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS[medida enel domicilio lt135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio lt135mmHg y media de PAD medida en el domicilio lt85 mmHg) en la Semana 10 para ambos estudiosLos resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de lacombinacioacuten de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartaacuten solos (veacuteanse las Tabiacuteas 1 y 2)

Tabla 1 l-ADD - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde la evaluacioacutenbasal (mmH~)-

Combinacioacuten de dosis Monoterapia confija (N=155) Irbesartaacuten (N=165)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la media

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustada(EE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 153163) -154 (08) -56 (08) 98 (11) plt0001PAD en el domicilio (n 153163) -74 (05) -24 (05) 50 (07) plt0001PAS en el consultorio (n 154164) 147 (1O) 51 (10) -96 (14) plt0OO1PAD en el consultorio (n-154164) -73 (07) -24 (06) -49 (09) plt0001

saPJ1 C Y- I ~itCg~~v8APro~as PLsav005fMar15 - Aprobado por Disposici6Cor gtpv A k Cancn pct Paacutegina 5 de 14_ ~1~1ltlA

ApOderiexcliexcl~3 ~Et_aiexclt_ F 1)~~aLarrrCiJi~U- eacute 16040CiexclJIec~(f[j Tcncc

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SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

- -- -~ I ~J

~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

ri11 A ~1 Caniquest0 lSatApclullt~il

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VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

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evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

bullbullbullbullbullV

SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

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lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

bull 01sanoiacute-t prls trgelima 0 UacuteItima iexclRevisioacuten ~dd-OacuteS1V8TAprova

Apoderada

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SANOFI

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[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

_poundIli Piexcliexcler 311 gt11 - 1

l-arrri( bull11 -~ bull l

1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

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SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

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sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

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IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

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lORIGINA~Se realizoacute un estudio farmacocineacutetico en 74 nintildeos hipertensos de 12 meses a 17 antildeos de edad (con34 pacientes de 6 a 12 antildeos y 28 pacientes de 13 a 17 antildeos) que recibieron amlodipino entre 125 Y20 mg administrada una o dos veces por diacuteaEn niflos de 6 a 12 antildeos y adolescentes de 13 a 17 antildeos de edad la depuracioacuten oral tiacutepica (CLlF)fue de 225 y 274 Ih respectivamente en los varones y 164 Y 213 Ih en las nintildeas Se observoacuteuna gran variabilidad en la exposicioacuten entre los individuos Los datos informados en nintildeos menoresde 6 antildeos son limitadosEficacia en estudios cliacutenicosLa evidencia clrnica de la eficacia de la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacuten y amlodipino derivade dos estudios I-ADD e I-COMBINE Ambos fueron multiceacutentricos prospectivos aleatorizadosabiertos de grupos paralelos con endpoint ciego Los estudios se realizaron en pacientes conhipertensioacuten arterial establecida sin control de la presioacuten arterial [presioacuten arterial sistoacutelica (PAS)media lt 145 mmHg] despueacutes de por lo menos 4 semanas de tratamiento con 150 mg de irbesartaacuten(I-ADD) o 5 mg de amlodipino (I-COMBINE)]Ambos estudios consistieron en tres periacuteodos de tratamiento A B Y C Durante el Periacuteodo A todoslos pacientes recibieron 5 mg de amlodipino o 150 mg de irbesartaacuten una vez por diacutea por 7 a 10diacuteas Al final del Perlado A si la PAS media de un paciente era lt135 mmHg el paciente era retiradodel estudio respectivoEn el estudio I-ADD los pacientes (n=325) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A para recibirirbesartaacuten 150 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg una vezpor diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaron (titulacioacutenforzada) a irbesartaacuten 300 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 300 mg5mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanasEn el estudio l-COMBINE los pacientes (n=290) fueron aleatorizados despueacutes del Periacuteodo A pararecibir amlodipino 5 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg5 mg unavez por diacutea durante 5 semanas (Periacuteodo B) En la Semana 5 las dosis se aumentaroll (titulacioacutenforzada) a amlodipino 10 mg o la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodipino de 150 mg10mg una vez por diacutea y se continuoacute por 5 semanas (Periacuteodo C)En el estudio I-ADD el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en la PAS medida en ~I domicilioen la Semana 10 En el estudio I-COMBINE el criterio de valoracioacuten primario fue el cambio en laPAS medida en el domicilio en la Semana 5 Los criterios de valoracioacuten secundarios fueron lapresioacuten diastoacutelica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presioacuten arterial realizadas enel consultorio (MPAC) asiacute como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS[medida enel domicilio lt135 mmHg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio lt135mmHg y media de PAD medida en el domicilio lt85 mmHg) en la Semana 10 para ambos estudiosLos resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de lacombinacioacuten de dosis fija con respecto al amlodipino o el irbesartaacuten solos (veacuteanse las Tabiacuteas 1 y 2)

Tabla 1 l-ADD - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde la evaluacioacutenbasal (mmH~)-

Combinacioacuten de dosis Monoterapia confija (N=155) Irbesartaacuten (N=165)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la media

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustada(EE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 153163) -154 (08) -56 (08) 98 (11) plt0001PAD en el domicilio (n 153163) -74 (05) -24 (05) 50 (07) plt0001PAS en el consultorio (n 154164) 147 (1O) 51 (10) -96 (14) plt0OO1PAD en el consultorio (n-154164) -73 (07) -24 (06) -49 (09) plt0001

saPJ1 C Y- I ~itCg~~v8APro~as PLsav005fMar15 - Aprobado por Disposici6Cor gtpv A k Cancn pct Paacutegina 5 de 14_ ~1~1ltlA

ApOderiexcliexcl~3 ~Et_aiexclt_ F 1)~~aLarrrCiJi~U- eacute 16040CiexclJIec~(f[j Tcncc

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SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

- -- -~ I ~J

~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

ri11 A ~1 Caniquest0 lSatApclullt~il

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VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

C at- vi ~04C

(1 _ far

evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

bullbullbullbullbullV

SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

~ ~ Iq(naSA~~liexcl ~-[ --11F~_ ~~iexcl Br- lG04(

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111 10 e 14

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SANOFI

~81u

lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

bull 01sanoiacute-t prls trgelima 0 UacuteItima iexclRevisioacuten ~dd-OacuteS1V8TAprova

Apoderada

---~

SANOFI

78 1 4i

[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

_poundIli Piexcliexcler 311 gt11 - 1

l-arrri( bull11 -~ bull l

1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

bullbullbullbullbull~

SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

-01 -- ~_f11~II il iexcl ~- 1

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

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IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

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78 1 iquestORIGINA~

1

bullbullbull~

SANOFISemana 10PAS en el domicilio (n 146153) -187 (08) -99 (08) -88 (11) I pltOOO1PAD en el domicilio (n 146153) -86 (05) -39 (05) -47 (07)

pltOOO1PAS en el consultorio (n 149162) -179(12) 84 (11) 95 (16) pltOOO1PAD en el consultorio (n- 149162) -77 (07) -35 (07) -42 (10) pltOOO1Criterio de valoracioacuten primarion=nuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en el

I arUDO de monoteraoia

Tabla 2 I-COMBINE - Medias de cambios ajustadas en los valores de presioacuten arterial desde laevaluacioacuten basal (mmHg) - Poblacioacuten ITT

Combinacioacuten de dosis Amlodipinofija (N=144) (N=143)

PA en mmHg Media de cambio Media de cambio Diferencia Valor pajustada desde la ajustada desde la mediacutea

evaluacioacuten basal (EE) evaluacioacuten basal ajustadalEE) entre los

grupos (EE)

Semana 5PAS en el domicilio (n 141139) -124 (07) 63 (07) 62 (10) plt0001

PAD en el domicilio (n 141139) -56 (05) -30 (05) -26 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 143143) 108 (10) -33 (10) -74 (14) plt0001

PAD en el consultorio (n-143143) -38 (06) -12 (06) -26 (09) p-0004

Semana 10bull

PA$ en el domicilio (n 132131) -181 (07) -135 (07) -45 (10) bull plt0001

PAD en el domicilio (n 132131) -94 (05) -62 (05) -32 (07) plt0001

PAS en el consultorio (n 134136) -184 (11) -124 (11) 60 (16) plt0001

PAD en el consultorio (n 134136) -87 (06) 56 (06) -31 (09) plt0001

Criterio de valoracioacuten primario nonuacutemero de pacientes evaluables en el grupo de la combinacioacuten de dosis fijanuacutemero de pacientes en elgrupo de monoterapia

POSOLOGiacuteADOSIFICACiOacuteN - MODO DE ADMINISTRACiOacuteNLa dosis recomendada de AprovascltID es de un comprimido por dla

AprovasC se debe administrar en pacientes cuya presioacuten arterial no se encuentra adecuadamentecontrolada con la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento enpacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipiacuteno como comprimidos separados La dosis debeindividualizarse seguacuten la respuesta al tratamiento con los componentes individuales y la respuestaantihipertensiva requerida La dosis maacutexima recomendada de AprovascltID es de 300 mg10 mg pordiacutea

Poblaciones especialesNintildeos No se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasCen esta poblacioacutenAncianos No se requieren ajustes de la dosis de AprovasC en pacientes ancianos (VeacuteaseFarmacocineacutetica)Pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de la dosis de Aprovasc en pacientes condeterioro renal

sariexclo ~liexcli1~~~~Cone iexcleacute _ bull C_IJl0J IUacutelti ~Revisioacuteld ecos V8 Aprovas _PLsav005Mar15 - Aprobado por Ois

lgt~m aViltI~-leiexcl(1l5Paacutegina 6 de 14N - - 1

r3frlUo __~-It ~ lto bulloCu-L-~tvl- I~v -

- -- -~ I ~J

~ IORIGINALli 4fNbullbullbull~

Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

~~ ~dlllsArgentiexclnaSA 1Nat31a r~ Oena~1

FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

ri11 A ~1 Caniquest0 lSatApclullt~il

bull~

VSANOFI BIGINALI

bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

C at- vi ~04C

(1 _ far

evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

bullbullbullbullbullV

SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

~ ~ Iq(naSA~~liexcl ~-[ --11F~_ ~~iexcl Br- lG04(

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111 10 e 14

iexcl~---

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SANOFI

~81u

lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

S8 iexcl-ae(~ ~~gerli13S 1Naiexclil~I U 1lt

FarmBcIiGa ~NHi04rCo_Dire~tora TcrllCa

bull 01sanoiacute-t prls trgelima 0 UacuteItima iexclRevisioacuten ~dd-OacuteS1V8TAprova

Apoderada

---~

SANOFI

78 1 4i

[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

_poundIli Piexcliexcler 311 gt11 - 1

l-arrri( bull11 -~ bull l

1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

bullbullbullbullbull~

SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

-01 -- ~_f11~II il iexcl ~- 1

aH 1 ~~JbullU U(1 r-~((ltl ~CnlCiexcl

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SANOFI

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

Paacuteg na 14 de 14

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5Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten N

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Pacientes con deterioro hepaacutetico b ~ ~p~s~ncia de amlodipino AProvasL debeadministrarse con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia hepfItica (Veacutease -Advertencias paraamlodipino y -Farmacocineacutetican de irbesart~n) AdministracioacutenAprovasC se puede administrar con alimentos o en ayunas

[CONTRAINtildeDICACIONES - --- --- --- bull- JDebido ala-presencia de --iF6esarteacuten--y--amlodipmo - en el producto medicinal --AprovasC -eis-t~contraindicado en Ibull Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o a cualquiera de los excipient~sbull Hipersensibilidad a las dihldroplridinas Jbull Shock cardiogeacutenico estenosis aoacutertica cllnicamente significativa angma inestable iexcl(eXClUida

angina de Prinzmetal)bull Embarazo y lactancia (Veacutease -Advertencias -Embarazo y -Lactancia-)No co-administrar AprovasCcon medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con iexcldiabeteso con insuficiencia renal moderada a severa (Indice de filtracioacuten glomerular (IFG)lt60mUmin173m_ (Ver PRECAUCIONES e INTERACCIONES) INo ca-administrar Aprovasc con lEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensia) en

~~clentes con nefropatfa diabeacutetica ~~~~___ _ M__ _ ~j~~_~~ECAUCIONES BlciaUEJO duai-iexclieiexcl sistema renma-an-q7otensina-afdosterona r I

El bloqueo dual del sistema renina-angiotensinaaldosterona por combinacioacuten de Aprovasd8) con unlEGA (Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina) o con aliskiren no es recohendadodebido a que existe un riesgo incrementado de hipotensioacuten hiperpotasemia y cambios en la funcioacutenrenal comparado con la monoterapia El uso de AprovasC en combinacioacuten con alisklren est~contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFGlt60mUminI1 73m2

)

El uso de AprovasC en combinacioacuten con lEGAs est~ contraindicado en pacientes con rlefropatfadiabeacutetica (Ver Contraindicaciones) lGeneralesComo consecuencia de la inhibicioacuten del sistema reninaangiotensina-aldosterona se nticipancambios en la funcioacuten renal en individuos susceptibles En pacientes cuya funcioacuten renal depende dela actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (por ejemplo pacientes hipertensos conestenosis de la arteria renal en uno o ambos rirlones o pacientes con insuficiencia ~cardlacacongestiva severa) el tratamiento con f~rmacos que afectan a este sistema se ha asoCIado conoliguria ylo azoemia progresiva y (raras veces) con insuficiencia renal aguda yo muert~ No sepuede descartar la posibilidad de un efecto similar con el uso de un antagonista del redeptor de

angiotensina 11 incluido el irbesart~n ~-1-- ---1[AOVEacuteiTENCTAacutes -~ IPacientes Con hipotensioacuten -- dep-Ie-c-iexcloacute-n-d-e-volumen 1 -- -El irbesart~n rara vez se ha asociado con hipotensioacuten en pacientes hipertensos sin otras afeccionesconcomitantes Podrla producirse hipotensioacuten sintom~tica como sucede con los inhibidores de laECA en pacientes con deplecioacuten de sodiolvolumen como aquellos tratados eneacutergicamente condiureacuteticos yo restriccioacuten de salo que se encuentran en hemodi~lisis debe corregirse la deplecioacuten devolumen y sodio antes de iniciar el tratamiento con AprovasC o se deber~ considerar la LJtilizacioacutende una menor dosis inicial IMorbilidad y mortalidad fetalneonatafAunque no existe experiencia con irbesart~n en mujeres embarazadas se informoacute que la exposicioacutenintrauterina a inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas durante el seg6ndo y eltercer trimestres de gestacioacuten produjo lesiones y muerte de los fetos en desarrollo Por lo tanto

si6n ecos va Aprovas _PLsavO05Mar15 - Aprobado por OisposiciPaacutegina 7 de 14

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FIIlmaCOacuteUIiexcla - MN IGOltlOCbullbullD~lf~~C)Ci

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

i~IR_ e qs v~ ~provasc~P~sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten Ndeg ~1(Ial1-

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bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

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evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

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SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

san ~lIApound~1~rlStCorloy bullbull 1Cancn

ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

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lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

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[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

_poundIli Piexcliexcler 311 gt11 - 1

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1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

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SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

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Apodorcda

bullbullbullbullVSANOFI

como sucede con cualquier faacutermaco que tambieacuten actuacutee directamente sobre el sistema renina-angiotensiacutena-aldosterona Aprovasc no debe utilizarse durante el embarazo Si se detectaembarazo durante el tratamiento debe discontinuarse la administracioacuten de AprovasClo antesposiblePacientes con insuficiencia cardfacaEn un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes coninsuficiencia cardiacuteaca de grados NYHA 111Y IV de etiologiacutea no isqueacutemica el amlodipino se asocioacutecon un mayor nuacutemero de informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferenciasignificativa en la incidencia de agravamiento de la insuficiencia cardiacuteaca en comparacioacuten con elplacebo (veacutease ffFarmacodinamiaJDisfuncioacuten hepaacuteticaComo sucede con todos los antagonistas del calcio la vida media del amlodipino estaacute prolongadaen pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica y no se han establecido las recomendaciones posoloacutegicas Porlo tanto AprovasC debe administrarse con precaucioacuten en estos pacientesCrisis hiacuteperlensivaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de AprovasC en las crisis hipertensivas

Interaccionesbull Para irbesarlaacuten yamlodipinoDe acuerdo con un estudio farmacocineacutetico en el que se administraron irbesartaacuten y amlodipino soloso en combinacioacuten no se observaron interacciones farmacocineacuteticas entre irbesartaacuten yamlodipinoNo se realizaron estudios de interacciones medicamentosas con Aprovasc y otros productosmedicinalesbull Para irbesarlaacutenSobre la base de datos in vitro no se esperan interacciones cuando irbesartaacuten se administra enforma concomitante con faacutermacos metabolizados principalmente por CYP1A1 GYP1A2 CYP2A6CYP2B6 CYP2D6 CYP2E1 o CYP3A4El irbesartaacuten es metabolizado principalmente por el CYP2C9 no obstante durante los estudios deinteracciones cliacutenicas no se observaron interacciones farmacodinaacutemicas significativas cuandoirbesartaacuten se administroacute en forma concomitante con warfarina (metabolizada por CYP2C9)El irbesartaacuten no afecta la farmacocineacutetica de la simvastatina (metaboliacutezada por CYP3A4) o digoxina(sustrato del transportador de eflujo glicoproteiacutena P)Los paraacutemetros farmacocineacuteticos de irbesartaacuten no son afectados por la administracioacuten concomitantecon nifedipina o hidroclorotiazidaLa combinacioacuten de AprovasC con medicamentos que contienen aliskiren estaacute contraindicada enpacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa ([FGlt60mUmin173m2

) yno estaacute recomendada en otros pacienteslEGAs (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) el uso de AprovasC encombinacioacuten con lEGAs estaacute contraindicado en pacientes con nefropatiacutea diabeacutetica y no estaacuterecomendado en otros pacientes (Ver Contraindicaciones y Precauciones)Sobre la base de la experiencia con el uso de otros faacutermacos que afectan al sistema renina-angiotensina el uso concomitante de diureacuteticos ahorradores de potasio suplementos de potasiosustitutos de [a sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar lapotasemia con irbesartaacuten puede producir aumentos del potasio seacuterico pudiendo ser severo yrequiere un estrecho seguimiento del potasio seacutericoEn pacientes de edad avanzada con deplecioacuten de volumen (incluyendo aquellos tratados conterapia diureacutetica) o con funcioacuten renal comprometida la ca-administracioacuten de AINEs incluyendo alos inhibidores selectivos de la COX-2 con antagonistas del receptor de angiotensina 11incluyendoirbesartaacuten puede provocar deterioro de la funcioacuten renal incluyendo posible falla renal aguda Estosefectos son usualmente reversibles Se recomienda monitorear perioacutedicamente la funCioacuten renal delos pacientes que reciben irbesartaacuten y terapia con AINEs El efecto antihipertensivo de losantagonistas de los receptores deacute angiotensina 11incluyendo irbesartaacuten puede ser atenuado porAINEs incluyendo inhibidores selectivos de la GOX-2

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bull Para amlodipinoEl amlodipino se ha administrado en forma segura con diureacuteticos tiaziacutedicos bloqueantes alfabetabloqueantes inhibido res de la enzima convertidora de angiotensina nitratos de accioacutenprolongada trmitrato de glicerilo sublingual antiinflamatorios no esteroides antibioacuteticos y faacutermacoshipoglucemiantes oralesDatos in vitro indican que el amlodipino no afecta la unioacuten de digoxina fenitoiacutena warfarina eindometaciacutena a las protefnas plasmaacuteticas humanasCimetidina la administracioacuten concomitante de amlodlpino con cimetidina no alteroacute lafarmacocineacutetica del amlodipinoJugo de pomelo la administracioacuten concomitante de 240 mi de jugo de pomelo con una dosis oraluacutenica de amlodipino de 10 mg a 20 voluntarios sanos no tuvo efectos significativos sobre lafarmacocineacutetica del amlodipinoSildenafil cuando se utilizaron amlodipino y sildenafil en combinacioacuten cada agente ejercioacute demanera independiente su propio efecto de disminucioacuten de la presioacuten arterialAtorvastatina la administracioacuten concomitante de muacuteltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mgde atorvastatina no produjo cambios significativos en los paraacutemetros farmacocineacuteticos deatorvastatina en el estado de equilibrioDigoxina la administracioacuten concomitante de amlodipino con digoxina no modificoacute los niveles seacutericosni la depuracioacuten renal de digoxina en voluntarios normalesWariarina la administracioacuten concomitante de amlodipino no modificoacute el tiempo de respuesta de laprotrombina a la wariarinaCiclosporina los estudios farmacocineacuteticos con ciclosporina demostraron que el amlodipino noaltera significativamente la farmacocineacutetica de la ciclosporinaLitio se han reportado incremento en los niveles plasmaacuteticos de litio y toxicidad por litio con el usoconcomitante de irbesartan y litio Monitorear los niveles plasmaacuteticos de litio en pacientes quereciben irbesartan y litio 1interacciones con faacutermacospruebas de laboratorio ninguna conocida

EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

Paacutegina9 de 1411 iexclJ- tla SA

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evisioacuteilceacute6~fv8Aprovasc PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten NdeghOO oc ~--

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SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

mareoortostaacutetico

Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

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lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

PI sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacute N- - Faacutegina11de14

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[ ORIGINALIlaberiacutenticos Trastornos cardiacuteacos palpitaciones infarto de miocardio arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

sav005Mar15 - Aprobado por Oisposicioacute 1Paacutegina 12 de 14

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1 OS V-8 Aprovasc PIr1 Arcerll~a ~ -r A it CantGnApuacutederada

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SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

v005Mar15 - Aprobado por DisposiciOacute ~ ~~ _ 0 bullbullbullbull ~~i~a13 de14

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

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sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

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EmbarazoNo se realizaron estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadasAprovasc estaacute contraindicado durante el embarazo Aprovasc no se debe administrar amujeres con potencial feacutertil excepto que utilicen un meacutetodo anticonceptivo efectivo Cuandose detecte un embarazo la administracioacuten de Aprovasc debe discontinuarse lo antesposible (Veacutease Contraindicaciones y Advertencias para irbesartaacuten Morbilidad yMortalidad fetalneonatal)

LactanciaAprovascestaacute contraindicado en la lactancia (veacutease Contraindicaciones)

Empleo en pacientes con deterioro renal No se requieren ajustes de dosis

Empleo en pacientes con deterioro hepaacutetico Aprovasc debe administrarse con precaucioacuten enestos pacientes (Veacutease Advertencias para amlodipino y Farmacocineacutetica de irbesartaacuten)

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se ha estudiado el efecto de AprovasC sobre la capacidad para conducir y operar maquinariaspero sobre la base de las propiedades farmacodinaacutemicas es improbable que irbesartaacuten yamlodipino afecten esta capacidad Al conducir vehiacuteculos u operar maquinarias se debe tener encuenta que ocasionalmente pueden producirse mareos o sensacioacuten de cansancio durante eltratamiento de la hipertensioacuten

MutagenicidadNo se observaron evidencias de mutagenicidad para los componentes individuales

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FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

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lQ8IGjNALiTrastornos cardiacuteacos taauicardiaTrastornos respiratorios lotoracicos v mediasliacutenicosTrastornos naacuteuseasvoacutemitos diarreaQ astroi ntestinales disoeosialoirosisTrastornos hepatobiliares ictericia elevacioacuten de las pruebas

funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

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taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

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SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

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SANOFIIORIGINALITeratogenicidadPara irbesarlaacutenEn dosis de 50 mglkgdla o mayores de irbesartaacuten se observaron efectos transitorios (aumento decavilacioacuten de la pelvis renal hidroureacuteter o edema subcutaacuteneo) en fetos de ratas que se resolvierondespueacutes del nacimiento En conejos en dosis de 30 mglkgldla se observaron mortalidad maternaabortos y reabsorcioacuten fetal temprana No se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas o conejosPara amlodipinoNo se observaron efectos teratogeacutenicos en ratas y conejosAlteraciones de la fertilidad IPara irbesarttmLa fertilidad y el desempefio reproductivo no fueron afectados en estudios de ratas machos yhembras incluso con dosis orales de irbesartaacuten que produjeron cierta toxicidad parental (h~sta 650mglkgldfa) No se observaron efeclos significativos sobre el nuacutemero de cuerpos luacuteteos implantes ofelos vivos El irbesartan no afectoacute la supervivencia el desarrollo o la reproduccioacuten de las crl~sPara amlodipino ~En estudios reproductivos en animales se observoacute retraso del parto parto dificultoso y alteracioacuten dela supervivencia fetal y de las crlas en ralas cuando se utilizaron dosis elevadas 1REACCIONES ADVERSAS bullDebido a que los estudios cllnicos se realizan en condiciones extremadamente variables las tasasde eventos adversos observadas en los estudios cllnicos de un farmaco no se pueden coacutemparardirectamente con las tasas informadas en estudios clfnicos sobre otro faacutermaco y podrlan norreflejarlas observadas en la praacutectica Ibull Para irbesarllmSe evaluoacute la seguridad de irbesartaacuten en alrededor de 5000 sujetos en estudios cllnicos Estaexperiencia incluye a 1300 pacientes hipertensos tratados durante maacutes de 6 meses y maacutes l1e400pacientes tratados durante 1 ario o maacutes los eventos adversos en general fueron I~ves ytransitorios sin relacioacuten con la dosis la incidencia de eventos adversos no se relacionoacute con laedad el sexo o la razaEn esludios cllnicos controlados con placebo que incluyeron a 1965 pacientes tratados conirbesartaacuten (duracioacuten habitual del Iratamiento de 1 a 3 meses) las discontinuaciones por cualquierevento adverso cllnico o de laboratorio fueron de 33 para los pacientes tratados con irbes~rtaacuten yde 45 para los tratados con placebo (p=0029) bull ~los eventos adversos informados en estudios con irbesartaacuten o en la post-comercializaqoacuten seclasifican a continuacioacuten de acuerdo con la clase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease laTabla 3) ISe utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente il1 y lt10 Infrecuente 201 y lt1 Rara 2001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlirde los datos disponibles) 1Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia postcomercializacioacuten debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para unapoblacioacuten de tamano incierto ITabla 3 Eventos adversos Infonnados en estudios clinlcos con Irbesartaacuten o en infonnes post-comercializacioacuten I

FrecuentesTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos del sistema mareos cefaleanervio

Infrecuentes

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Desconocidosreacciones de hipersensibilidad

hipercalemia

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ApoJu~ -Ultima Revisi6n ecos va Apro asc_PLsav005lMar15 -Aprobado por Oisposici6

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funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

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Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

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insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

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Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

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Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

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En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

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SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

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PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

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sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

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funcionales heoaacuteticas heoaliacutetisTrastornos de la piel y el angioedema urticaria teido subcutaacuteneoTrastornos mialgiamusculoesqueleacuteticos ydel tejido conjuntivoTrastornos renales y funcioacuten renal alterada Incluyendourinarios insuficiencia renal ec pacientes ec

fiesaoTrastornos del aparato disfuncioacutenreoroductivo v mamarios sexualTrastornos del oiacutedo y 1inniacutetuslaberiacutenticosTrastornos generales y faliga edema dolor toraacutecico asteniaafecciones en el sitio deadministracioacutena Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento independientemente de su Incidencia en los pacientes tratados con placebo Ib Incluyen todos los eventos adversos probablemente o posiblemente relacionados o con relacioacuten incieltacon el tratamiento producidos con una frecuencia de 05 a lt 1 Y con una incidencia similar o ligeramenteaumentada en pacientes tratados con irbesarlaacuten que en pacientes tratados con placebo (ninguno lJeellos fuesignificativamente diferente desde un punto de vista estadiacutestico entre los 2 grupos de tratamiento) iexcl

Anomaliacuteas en pruebas de laboratorio no se observaron cambios cliacutenicamente significativos enlos paraacutemetros de las pruebas de laboratorio en estudios cliacutenicos controlados de hipertensioacuten No serequiere un control especial de los paraacutemetros de laboratorios en pacientes con hipertensioacutenesencial que reciben tratamiento con irbesartaacuten

bull Para amlodipinoLos eventos adversos informados en estudios con amlodipino se clasifican a continuacioacuten seguacuten laclase de sistema orgaacutenico y la frecuencia (veacutease la Tabla 4)Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente ~10 Frecuente ~1 y lt10 Infrecuente 201 Y lt1 Rara ~001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles)

hiperglucemia

neuropatia perifeacuterica

reaccioacuten aleacutergica

insomnio cambios en elestado de aacutenimohipoestesia parestesiatemblor perversioacuten delsentido del usta siacutenca eAlteraciones visualestinnitus

mareos cefaleasomnolencia

Tabla 4 Eventos adversos infonnados en estudios cliacutenicos con amlodipinoFrecuentes Infrecuentes Mu raros

trombocitopeniaTrastornos de la sangre yel sistema linfaacuteticoTrastornos del sistemainmunitarioTrastornos metaboacutelicos ynutricionalesTrastornos psiquiaacutetricos

Trastornos del sistemanervioso

Trastornos ocularesTrastornos dei oido

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taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares rubor hioolensioacuten vasculitisTrastornos respiratorios disnea rinitis tostoraacutecicos 11 mediastinicosTrastornos naacuteuseas dolor dispepsia vaacutemitos pancreatilis gastritisgastrointestinales abdominal alteracioacuten de los haacutebitos hiperplasia gingival

intestinales sequedad deboca

Trastornos hepatobiliacuteares hepatitis ictericia yelevaciones de las enzimashepaacuteticas (en la mayoriacutea delos casos compatibles concolestasis)

Trastornos de la piel y el prurito erupcioacuten puacuterpura angioedema eritematejido subcutaacuteneo aumento de la sudoracioacuten multiforme urticaria

alteraciones de lapigmentacioacuten cutaneaalopecia

Trastornos artralgia calambres

Imusculoesqueleacuteticos y musculares mialgia dolordel teiido conuntivo de esoaldaTrastornos renales y aumento de la frecuencia Iurinarios urinaria alteracioacuten de la

miccioacuten nocuriaTrastornos del aparato impotencia ginecomastia Ireoroductivo v mamariosTrastornos generales y fatiga edema dolor toracico astenia Iafecciones en el sitio de malestar doloradministracioacutenInvestigaciones aumento de peso o

descenso de peso

En los estudios c1lnicos que compararon la combinacioacuten de dosis fija de irbesartaacutenamlodlpino con lamonoterapia con irbesartaacuten o amlodipino los tipos e incidencias de eventos adversos emergentesdel tratamiento (EAET) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares alos observados en los primeros estudios cllnicos sobre monoterapia y en los informes post-comercializacioacuten El evento adverso informado con mayor frecuencia fue el edema perifeacutericoasociado principalmente con amlodipino

Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

Tabla 5 Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionadoscon la medicacioacuten del estudioen estudios cliacutenicos con irbesartaacutenamlodipino (I-ADD I-COMBINE e lCOMBO)

I Frecuentes InfrecuentesMonotera ia con irbesartanTrastornos generales y afecciones en Fatigael sitio de administracioacuten Trastornos del oiacutedo v laberinticos veacutertiaoTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos gastrointestinales dolor gastrointestinal superior Diarrea Inauseas trastorno de la lenaua

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SANOFI ORiGINALTrastornos de la piel y el tejido AlopeciasubcutaacuteneoLesiones traumaacuteticas Caiacutedaenvenenamientos y complicacionesde procedimientos

Monoleraoia con amlodioinoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema edema facialel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberiacutenticos VeacutertiacuteaoTrastornos aslrointestinales losodiniaTrastornos del sistema nervioso mareos CefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediasliacutenicosTrastornos de la piel y el tejido dermatitis por contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares sofocos Rubor

Combinacioacuten de dosis fia de irbesartaacutenamlodi iexclnoTrastornos generales y afecciones en edema perifeacuterico edema asteniael sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo laberiacutenticos veacutertiaoTrastornos cardiacuteacos I oaloitaciones bradicardia sinusalTrastornos del sistema nervioso mareos cefalea somnolencia arestesiaTrastornos del aparato reproductivo y disfuncioacuten ereacutectil mamariosTrastornos respiratorios toraacutecicos y tosmediastiacutenicosTrastornos vasculares hi otensioacuten ortostaacutetica hi otensioacutenTrastornos gastrointestinales tumefaccioacuten gingival naacuteuseas dolor abdominal

sunerior estrentildeimientoTrastornos renales urinarios roteinuria azoemia hioercreatininemiaTrastornos metaboacutelicos y hiperpotasemianulricionalesTrastornos musculoesqueleacuteticos y del rigidez articular artralgiateido conunlivo mialoia

SOBRE DOSIFICACiOacuteNSignos y siacutentomasLa experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mgdia de irbesartaacuten por 8 semanas noreveloacute toxicidadNo se dispone de informacioacuten especifica sobre el tratamiento de la sobredosis de irbesartaacutenLos datos disponibles para amlodipino sugieren que una sobredosis evidente podriacutea producirvasodilatacioacuten perifeacuterica excesiva y posiblemente taquicardia refleja Se informoacute hipotensioacutensisteacutemica acentuada y probablemente prolongada inclusive con shock y evolucioacuten fatalTratamientoSe debe controlar atentamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomaacutetico y de sosteacutenLas medidas sugeridas incluyen lavado gaacutestrico Se demostroacute que la administracioacuten de carboacutenactivado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas despueacutes de la ingestioacuten de 10 mgde amlodipino disminuye significativamente la absorcioacuten de amlodipiacutenoComo el amlodipino se une intensamente a las proteiacutenas y el irbesartaacuten no se elimina del organismopor hemodiaacutelisis es improbable que la hemodiaacutelisis sea beneficiosaSi se produjera una sobredosis masiva iniciar el control cardiacuteaco y respiratorio activo Sonesenciales las mediciones frecuentes de la presioacuten arterial La hipotensioacuten cliacutenicamente significativapor sobredosis de amlodipino requiere apoyo cardiovascular activo incluida la elevacioacuten de las

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extremidades y atencioacuten del volumen de Hquido circulante y de la diuresis Un vasoconstrictor puedeser uacutetil para restaurar el tono vascular y la presioacuten sangulnea siempre que su utilizacioacuten no esteacutecontraindicada El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos delbloqueo de los canales de calcioANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAs CERCANO OCOMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOOfAHOSPITAL DE PEDATRIA RICARDO GUTlt=RREZ 0800444 4694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484651l-7777HOSPITALFERNANDEZ(011) 4808-26554801-7767OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES

PRESENTACiOacuteNEnvases con 14 y 28 comprimidos recubiertos

CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar en lugar seco a temperatura inferior a 30degCMantener en su envase original no debe utilizarse despueacutes de la fecha de vencimiento indicada enel envase El medicamento vence el uacuteltimo dla del mes que se indica en el envaseNo utilizar si la laacutemina que protege los comprimidos no estaacute int~cta

MANTENER TODOS lOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE lOS NI~OS

IElaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 ZonaIndustrial de Ocoyoacac Meacutexico

sanofi-aventis Argentina SAAv San Martrn 4550 La Tablada Provincia de Buenos AiresTel 011-4732 5000wwwsanoficomarEspecialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N Aguilar Farmaceacuteutica Lic en Industrias Bioqulmico-FarmaceacuteuticashffpIwwwanmatgovarlfarmacovigilancialNotificar asp o llamar a ANMA T responde 0800333-1234

sanofi-aventis de Chile SAAprovasc300 mg10 mg Presentacioacuten no comercializada en ChileMayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR Al HOSPITAL MASCERCANO O COMUNICARSE CON El CENTRO DE INFORMACiOacuteN TOXICOlOacuteGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800

IUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PI_sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten W

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Se utiliza la siguiente clasificacioacuten de frecuencias de CIOMS cuando correspondaMuy frecuente lt10Frecuente lt1 y lt10 Infrecuente 01 y lt1 Rara -001 y lt01 Muyrara lt001 Desconocida (no se puede calcular a parlir de los datos disponibles)

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SANOFIProyecto de texto para PROSPECTO PARA INFORMACIOacuteN DEL PACIENTE

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APROVASCIRBESARTAacuteN AMLODIPINO -150 mg5 mg 150 mg10 mg 300 mg5 mg 300 mg10 mg

Comprimidos recubiertos - viacutea oral

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamentoConserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo

Si tiene alguna pregunta o duda consulte a su meacutedicoEste medicamento se le ha recetado a usted y no debe darselo a otras personas aunque tengan los

mismos sfntomas ya que podrla ser perjudicial fSi considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto

adverso no mencionado en este prospecto informe a su meacutedico IUtilice siempre Aprovasc$ como su meacutedico le ha indicado

Salvo precisa indicacioacuten del meacutedico no debe utilizarse ninguacuten medicamento durante el embarazoCONSULTE CON SU M~DICO O FARMAC~UTICO ANTES DE UTILIZAR CUALQUIER

MEDICAMENTOConte1ido del prospecto1 iquestQueacute es APROVASCy para queacute se utiliza2 Antes de tomar APROVASC3 iquestCoacutemo tomar APROVASC4 Posibles efectos adversos5 Conservacioacuten de APROVASC6 Informacioacuten adicional

1 iquestQuumle es Aacuteprovasc y--pa_ra~qu~ se_u~iifza-- - - -- - ~Aprovasc$ es una asociacioacuten de dos principios activos irbesartaacuten (que pertenece a In grupo demedicamentos denominados antagonistas de los receptores de angiotensina 11) y amlodipino (que pertenece al grupo de medicamentos denominados antagonistas del calcio) IAprovasc$ se utiliza en pacientes adultos para tratar la presioacuten arterial elevada cuando eltratamiento soacutelo con irbesartaacuten o soacutelo con amlodipino no proporciona el control adecuado de supresioacuten arterial 12 iquestAntes de tomar AproascNo tome Aprovasc rbull si es aleacutergico (hipersensible) a irbesartaacuten o a cualquiera de los demaacutes componentes (excipientes)bull si es aleacutergico (hipersensible) a amlodipino o a medicamentos pertenecientes al grupo de las

dihidropiridinas Ibull si tiene una baja severa de la presioacuten (shock cardiogeacutenico) estenosis aoacutertica cllnicamente

significativa angina inestable (excluyendo angina de Prinzmetal) Ibull si estaacute embarazada Ibull si estaacute amamantandobull si padece diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada a severa y ya estaacute medicado con

aliskiren bull si padece nefropatla diabeacuteuumlca (enfermedad renal causada por la diabetes) y ya estaacute medicado

con alguacuten medicamento de la familia de los lnhibidores de la enzima convertidora de angiotensina(IECAs) I

AprovasCno se debe administrar a nintildeos

Tenga especial cuidado con AprovascInforme a su meacutedico en cualquiera de los siguientes casos

bull si tiene voacutemitos o diarrea excesivosbull si sigue una dieta baja en sal

Paacutegina 1 de 7

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-almiC~~ - ~~NI 040Co-Uriexcliexclora tI~r

bull Aprobado por Disposicioacuten W

~n )A-~ltl3SAeu v A M Cant(nUumltt a~~IacutelsiOh~ecos V8_Aprovasc_PIP _savOOS

CgttJ

SANOFIbull si padece alteraciones al hiacutegadobull si padece alteraciones al corazoacuten (ej insuficiencia cardiaca hipotensioacuten)bull si padece alteraciones del rintildeoacutenbull si estaacute embarazada si sospecha que pudiera estarlo o si planea quedar embarazada debe

informar a su meacutedico No se recomienda el uso de AprovasC en el embarazobull si estaacute tomando aliskiren (medicamento para controlar la presioacuten arterial elevada)bull si estaacute tomando Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (lECA) (medicamentos

utilizados para controlar la presioacuten arterial elevada)

Uso de otros medicamentosInforme a su meacutedico si estaacute utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos incluso losadquiridos sin receta especialmente si estaacute en tratamiento con Litio AINEs (Antilnflamatorios NoEsteroides medicamentos utilizados para tratar el dolor y la inflamacioacuten) algunos diureacuteticos omedicamentos que contienen potasio o que puedan aumentar los niveles de potasio en sangreNo se han realizado estudios de interaccioacuten de AprovasCcon otros medicamentos

Toma de Aprovasc con los alimentos y bebidas Aprovasc puede tomarse con o sin alimentos

EMBARAZO Y LACTANCIAEmbarazoDebe informar a su meacutedico si estaacute embarazada si sospecha que pudiera estarlo o si planeaquedar embarazada Por lo general su meacutedico le aconsejaraacute que deje de tomar Aprovasc y lerecomendaraacute tomar otro medicamento antihipertensivo en su lugar

LactanciaInforme a su meacutedico si va a iniciar o estaacute en periodo de Iactancia puesto que no se recomiendaadministrar Aprovasc a mujeres durante este periodo Su meacutedico puede decidir administrarle untratamiento que sea maacutes adecuado si quiere amamantar especialmente a recieacuten nacidos oprematuros

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar maacutequinas Es poco probableque AprovasC modifique su capacidad para conducir vehiacuteculos o utilizar maacutequinas Sin embargodurante el tratamiento de la hipertensioacuten pueden aparecer ocasionalmente mareos o fatiga Sipresenta estos siacutentomas hable con su meacutedico antes de conducir o usar maacutequinas_

3 iquestCoacutemo debo utilizar AprovascSiga exactamente las instrucciones de administracioacuten de AprovasC indicadas por su meacutedicoConsulte a su meacutedico si tiene dudas

DosisLa dosis usual de AprovasC es un comprimido al diacutea Puede administrarse con o sin alimentosAprovasc debe administrarse en pacientes cuya presioacuten arterial no esteacute controlada en formaadecuada en la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento parapacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipino como comprimidos separados Su meacutedico determinaraacutela dosis adecuada para usted

Forma de administracioacutenSe administra por viacutea oral Los comprimidos deben tragarse con una cantidad suficiente de liacutequido (ejun vaso de agua) Puede tomar Aprovasc con o sin alimentos Debe intentar tomar su dosis diaria ala misma hora cada diacutea Es importante que continuacutee tomando AprovasC hasta que su meacutedico leaconseje lo contrario

Si toma maacutes Aprovasc del que debiera

Sposicioacuten- W -S JPagina 2 de 7

I

bullbullbullbull~

SANOFISi accidentalmente toma demasiados comprimidos poacutengase en contacto con Isu meacutedicoinmediatamente o llame al Centro de Informacioacuten toxicoloacutegica (leacutease al final del prospecto)

SI olvidoacute tomar Aprovasc ISi accidentalmente olvida tomarse una dosis simplemente tome su dosis normal cuando lecorresponda la siguiente No tome una dosis doble para compensar las dosis OIVidadaslSi tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto pregunte a su meacutedico

~ -- - _ - -- -- -- - 4 Posibles efectos adversos - - Al igual que todos 105medicamentos Aprovasc puede producir efectos adversos aunque no todaslaspersonaslospresenten ILos eventos adversos que han sido reportados en estudios cllnicos o post comercializacioacuten conirbesartaacuten se han clasificado de acuerdo con la frecuencia en comunes poco comunes y no se puedeevaluar la frecuencia f

Comuacuten Poco comuacuten No se puede evaluar frecuenciaTrastornos del sistema Reacciones de alergia Iinmune hipersensibilidad Trastornos del Niveles atlas de potasio enmetabolismo v la nutricioacuten sana~tp~tasemia)Trastornos del sistema Mareo dolor baja de presioacuten al cambiar

nervioso de cabeza de posicioacuten (mareo IortostaacuteticotTrastornos cardiacos Taauicardia ITrastornos respiratorios Tos Itoraacutecicos v mediasliacutenicosTrastornos Naacuteusealvoacuternito Diarrea indigestioacutenacidez 1aastrointestinales estomacalTrastornos hepatobiliares Coloracioacuten amarilla de piel

mucosas ojos (icte~cia)pruebas de funcioacuten hepaacuteticaelevadas henatitis r

Trastornos de la piel y el Edema de piel mucosa y tejidostejido subcutaacuteneo submucosos (angi~dema)

urticariaTrastomos muacutesculo dolor muscular(mialgia)esqueleacuteticos y del tejido IconectivoTrastornos renales y Alteracioacuten en la funcioacuten renalurinarios incluyendo casos aislados de

insuficiencia renal en pacientesen riesoo

Trastornos del aparato Inhibicioacuten del deseo oreproductor y mama respuesta sexualTrastornos del oldo y nnnituslaberlnticos Trastornos generales y Fatiga edema Dolor toraacutecico cansancio debilidad (astenia)condiciones del sitio de Iadministracioacuten

IEventos adversos comunes poco comunes y con frecuencia desconocidas que han sido reportadosen estudios clfnlcos o post comercializacioacuten con amlodipino

ComuacutenTrastornos del sistemasangulneo y linfaacutetico

Poco comuacuten Mu raroDisminucioacuten en el nuacutemero dela uetas trombocito enia

ltrI Agl~iI3 Sol~(~f l ~~ Canlcnbull A~lIj~(iexcltia

Ulti a Revisioacuten CCDS V8_Aprovasc_PI ar15 - Aprobado por Disposi fbull iexclReacutegina 3 de 7

t1 ieVtll Argt1lt IrNIlUl1a PODo~tt

Flmad ~ MN C40C(-r (I)UI Tftl

~

SANOFIComuacuten Poco comuacuten Muy raro

Trastornos del sistema Reaccioacuten aleacutergicainmuneTrastornos del nivel elevado de azuacutecar enmetabolismo V la nutricioacuten sanqre (hiperqlucemiacutea)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio cambios en el estado

de aacutenimoTrastornos del sistema Mareo Reduccioacuten de la sensibilidad Neuropatiacutea perifeacutericanervioso dolor de (hipoestesia) sensacioacuten anormal

cabeza de los sentidos (parestesia)somnolenci temblor distorsioacuten en laa oerceocioacuten del sabor desmayo

Trastornos de la vista Alteraciones visualesTrastornos del oiacutedo y zumbido de oiacutedos (Iinnitus)laberintoTrastornos cardiacos Palpitacion Infarto agudo del muacutesculo cardiacuteaco arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares Enrojecimi- Baja de la presioacuten Inflamacioacuten de los vasosento facial (hinntensi6n) sanauiacuteneos (vasculitis)

Trastornos respiratoriacuteos diacuteficultad para respirar (disnea) Totoraacutecicos v mediastiacutenicos rinitisTrastornos Naacuteusea Molestia o dolor Pancreatitis gastritisgastrointestinales dolor abdominaldispepsiacutea) voacutemito aumento del tamantildeo de las

abdominal alteracioacuten en el traacutensito intestinal enciacuteasboca seca

Trastornos hepatobiliares hepatitis coloracioacuten amarillade piel mucosas ojos(ictericia) y elevacioacuten de lasenzimas heoaacuteticas

Trastornos de la piel y el Urticaria prurito puacuterpura Edema de piel mucosa ytejido subcutaacuteneo aumento en la sudoracioacuten tejidos submucosos

decoloracioacuten de la piel alopecia (angioedema) eritemamultiforme urticaria

Trastornos muacutesculo dolor de articulaciones (artralgia)esqueleacuteticos y del tejido calambres musculares dolorconectivo muscular(mialgia) dolor de

esoalda (Iumbalaia)Trastornos renales y orina excesiva (poliuria)urinarios alteraciones de la miccioacuten

despe~~r nocturno para orinar(nicturia

Trastornos del sistema impotencia a~~~nto de ta~~ntildeoreoroductor v mama de las mamas inecomastiaTrastornos generales y Fatiga Dolor toraacutecico astenia malestarcondiciones del sitio de edema general dolor inespeciacuteficoadministracioacutenInvestigaciones aumento de peso disminucioacuten de

ceso

Los efectos adversos en los estudios clfnicos y post comercializacioacuten comparando la dosis fijairbesartaacutenamlodipino con irbesartaacuten o amlodipino en monoterapia posiblemente relacionadas con lacombinacioacuten amlodipinoirbesartaacuten fueron similares Los eventos comunicados con maacutes frecuenciafueron edema perifeacuterico edema principalmente relacionado con amlodipino

sa Oiexcliexcliexclgt(lt~Mge1tira SACunuacutepcr V Callcn

Aooderada Ultima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PIP_sav005Mar15 - Aprobado por DIS

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SANOFIComuacuten POGO comuacuten

Irbesarlaacuten monolera iaTrastornos generales y condiciones Fatigadel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberinto VeacutertiaoTrastornos del sistema nervioso Mareo cefaleaTrastornos gastrointestinales Dolor abdominal alto diarrea

nausea trastorno de lalenaua

Trastornos de la piel y el tejido Caiacuteda del cabello (alopecia)subcutaacuteneoHeridas envenenamiento y caiacutedacom licaciones de nrocedimienloAmlodi iexclno monotera laTrastornos generales y condiciones Edema perifeacuterico Edema edema facialdel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberinto veacuterticoTrastornos gastrointestinales Dolor de la lengua

(alosodinia)Trastornos del sistema nervioso Mareo cefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y TomediastinicosTrastornos de la piel y el tejido Dermatitis de contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares Bochornos Enroecimiento facialIrbesartaacutenamlodipino combinacioacutena dosis fiiaTrastornos generales y condiciacuteones Edema perifeacuterico edema Falta de energiacutea (astenia)del sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberinto veacutertiqoTrastornos cardiacos palpitaciacuteones ~sminucioacuten del ritmo cardiaco

bradicarda sinusal)Trastornos del sistema nervioso Mareo c~lea sensa~~oacuten Sensaciones anormales (parestesia)

de suentildeo somnolenciacuteaTrastornos del aparato reproductor Disfuncioacuten ereacutectilv mamaTrastornos respiratorios toraacutecicos y jomediasliacutenicosTrastornos vasculares Disminucioacuten de la presioacuten Disminucioacuten de la presioacuten arterial

arterial asociada con mareos (hipotensioacuten)al ponerse de pie o de piesin moverse en posicioacuten fija(hiootensioacuten ortostaacutetica)

Trastornos gastrointestinales enciacuteas hinchadas (edema Nausea dolor abdominal superiorinaivall constioacioacuten

Trastornos renales y urinarios Presencia de proteinas en la los anaacutelisis de sangre pueden mostrarorina (proteinuria) niveles altos de sustancias

nitrogenadas cr~~tinina (azotemiahipercreatininemia

Trastornos del metabolismo y la ~~veles altos deafotasio en sangrenutricioacuten hiacuteperpotasemiaTrastornos muacutesculo esqueleacuteticos y ~~idez ~~icular dolor de ~7~culac~~nesdel teOidoconectivo artralqia dolor muscular mialqia

Si cualquiera de estos efectos adversos se vuelve grave o si usted presenta alguacuten efecto nodescripto en este folleto consulte a su meacutedicoo

arlCn _ iexcl~~rG2rtinaSACone iexclii 1 iexcl~Cant(n

Apocierada

UacuteltimaRevl16nCCDS V8_Apmvac_PIPdaC15 - Apcoba i osiciacuteoacuten N

t o~nl-A~ertir3 SOJPaacutegiexclna 5 de 7alO 1- __o l o oNdliexcloll r lOO1

Farmaceltca Mf-lt 16004CO_Cflctora ccniacutecJ

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SANOFIIO~GINALI

6 Informacioacuten adicionalComposicioacuten de AprovascLos principios activos de Aprovascson irbesartaacuten yamlodipino

bull bull bull5 iquestCoacutemo debo conservar y mantener AprovascConservar a temperatura i~f~riora 30degC y e~lugar seco - IS J ~~Mantener en su envase ongmal no debe utIlizarse despueacutes de la fecha de venClmrentS mtfcada en~~envase El medicamento vence el uacuteltimo diacutea del mes que se indica en el envase ~ l lo V

No utilizar si la laacutemina de aluminio que protege los comprimidos no estaacute intacta

Cada comprimido recubierto de Aprovasc150mg5mgcontieneIrbesarttm 150 mg Amlodipino (como besilato 700 mg) 5 mgLos demaacutes componentes son celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry blanco 03B26796 (hipromelosa polietilenglicol 400 y dioacutexidode titanio E171 CI77691)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc150mg10mgcontieneIrbesarteacuten 150 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry rosa 02G64667 (hipromelosa polietilenglicol 400 y 8000dioacutexido de titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro rojo CI77491)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg5 mg contieneIrbesarteacuten 300 mg Amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry amarillo 02G62676 (hipromelosa polietilenglicol 400 y 8000dioacutexido de titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro amarillo CI77492)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10mg contieneIrbesarteacuten 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido detitanio E171 CI77891)

PRESENTACIONESEnvases con 14 y 26 comprimidosNo todas las presentaciones pueden estar disponibles en su pals

MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

Elaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 Zona Industrialde Ocoyoacac Meacutexico

sanofi aventis Argentina SAAv San Martln 4550 La Tablada Provincia de Buenos Aires ArgentinaTel (011) 4732 5000wwwsanoficomar IEspecialidad medicinal autorizada por el Ministeno de Salud Certificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N AgUllar Farmaceacuteutica y Lic En Industrias Bioqurmlco-FarmaceacuteutlcasANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAsCERCAN O CO UNICARSE CON LOS CENTROS 01 TOXICOLOGIA

sanof bull ~r111~bull [bull1SAConc iexcl(t~i A ~~CanlLn

ApOO~rltlaUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PIP _savOO

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SANOFIbull si padece alteraciones al hiacutegadobull si padece alteraciones al corazoacuten (ej insuficiencia cardiaca hipotensioacuten)bull si padece alteraciones del rintildeoacutenbull si estaacute embarazada si sospecha que pudiera estarlo o si planea quedar embarazada debe

informar a su meacutedico No se recomienda el uso de AprovasC en el embarazobull si estaacute tomando aliskiren (medicamento para controlar la presioacuten arterial elevada)bull si estaacute tomando Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (lECA) (medicamentos

utilizados para controlar la presioacuten arterial elevada)

Uso de otros medicamentosInforme a su meacutedico si estaacute utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos incluso losadquiridos sin receta especialmente si estaacute en tratamiento con Litio AINEs (Antilnflamatorios NoEsteroides medicamentos utilizados para tratar el dolor y la inflamacioacuten) algunos diureacuteticos omedicamentos que contienen potasio o que puedan aumentar los niveles de potasio en sangreNo se han realizado estudios de interaccioacuten de AprovasCcon otros medicamentos

Toma de Aprovasc con los alimentos y bebidas Aprovasc puede tomarse con o sin alimentos

EMBARAZO Y LACTANCIAEmbarazoDebe informar a su meacutedico si estaacute embarazada si sospecha que pudiera estarlo o si planeaquedar embarazada Por lo general su meacutedico le aconsejaraacute que deje de tomar Aprovasc y lerecomendaraacute tomar otro medicamento antihipertensivo en su lugar

LactanciaInforme a su meacutedico si va a iniciar o estaacute en periodo de Iactancia puesto que no se recomiendaadministrar Aprovasc a mujeres durante este periodo Su meacutedico puede decidir administrarle untratamiento que sea maacutes adecuado si quiere amamantar especialmente a recieacuten nacidos oprematuros

Conduccioacuten y uso de maacutequinasNo se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar maacutequinas Es poco probableque AprovasC modifique su capacidad para conducir vehiacuteculos o utilizar maacutequinas Sin embargodurante el tratamiento de la hipertensioacuten pueden aparecer ocasionalmente mareos o fatiga Sipresenta estos siacutentomas hable con su meacutedico antes de conducir o usar maacutequinas_

3 iquestCoacutemo debo utilizar AprovascSiga exactamente las instrucciones de administracioacuten de AprovasC indicadas por su meacutedicoConsulte a su meacutedico si tiene dudas

DosisLa dosis usual de AprovasC es un comprimido al diacutea Puede administrarse con o sin alimentosAprovasc debe administrarse en pacientes cuya presioacuten arterial no esteacute controlada en formaadecuada en la monoterapia con irbesartaacuten o amlodipino o para la continuacioacuten del tratamiento parapacientes que reciben irbesartaacuten y amlodipino como comprimidos separados Su meacutedico determinaraacutela dosis adecuada para usted

Forma de administracioacutenSe administra por viacutea oral Los comprimidos deben tragarse con una cantidad suficiente de liacutequido (ejun vaso de agua) Puede tomar Aprovasc con o sin alimentos Debe intentar tomar su dosis diaria ala misma hora cada diacutea Es importante que continuacutee tomando AprovasC hasta que su meacutedico leaconseje lo contrario

Si toma maacutes Aprovasc del que debiera

Sposicioacuten- W -S JPagina 2 de 7

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SANOFISi accidentalmente toma demasiados comprimidos poacutengase en contacto con Isu meacutedicoinmediatamente o llame al Centro de Informacioacuten toxicoloacutegica (leacutease al final del prospecto)

SI olvidoacute tomar Aprovasc ISi accidentalmente olvida tomarse una dosis simplemente tome su dosis normal cuando lecorresponda la siguiente No tome una dosis doble para compensar las dosis OIVidadaslSi tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto pregunte a su meacutedico

~ -- - _ - -- -- -- - 4 Posibles efectos adversos - - Al igual que todos 105medicamentos Aprovasc puede producir efectos adversos aunque no todaslaspersonaslospresenten ILos eventos adversos que han sido reportados en estudios cllnicos o post comercializacioacuten conirbesartaacuten se han clasificado de acuerdo con la frecuencia en comunes poco comunes y no se puedeevaluar la frecuencia f

Comuacuten Poco comuacuten No se puede evaluar frecuenciaTrastornos del sistema Reacciones de alergia Iinmune hipersensibilidad Trastornos del Niveles atlas de potasio enmetabolismo v la nutricioacuten sana~tp~tasemia)Trastornos del sistema Mareo dolor baja de presioacuten al cambiar

nervioso de cabeza de posicioacuten (mareo IortostaacuteticotTrastornos cardiacos Taauicardia ITrastornos respiratorios Tos Itoraacutecicos v mediasliacutenicosTrastornos Naacuteusealvoacuternito Diarrea indigestioacutenacidez 1aastrointestinales estomacalTrastornos hepatobiliares Coloracioacuten amarilla de piel

mucosas ojos (icte~cia)pruebas de funcioacuten hepaacuteticaelevadas henatitis r

Trastornos de la piel y el Edema de piel mucosa y tejidostejido subcutaacuteneo submucosos (angi~dema)

urticariaTrastomos muacutesculo dolor muscular(mialgia)esqueleacuteticos y del tejido IconectivoTrastornos renales y Alteracioacuten en la funcioacuten renalurinarios incluyendo casos aislados de

insuficiencia renal en pacientesen riesoo

Trastornos del aparato Inhibicioacuten del deseo oreproductor y mama respuesta sexualTrastornos del oldo y nnnituslaberlnticos Trastornos generales y Fatiga edema Dolor toraacutecico cansancio debilidad (astenia)condiciones del sitio de Iadministracioacuten

IEventos adversos comunes poco comunes y con frecuencia desconocidas que han sido reportadosen estudios clfnlcos o post comercializacioacuten con amlodipino

ComuacutenTrastornos del sistemasangulneo y linfaacutetico

Poco comuacuten Mu raroDisminucioacuten en el nuacutemero dela uetas trombocito enia

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Trastornos del sistema Reaccioacuten aleacutergicainmuneTrastornos del nivel elevado de azuacutecar enmetabolismo V la nutricioacuten sanqre (hiperqlucemiacutea)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio cambios en el estado

de aacutenimoTrastornos del sistema Mareo Reduccioacuten de la sensibilidad Neuropatiacutea perifeacutericanervioso dolor de (hipoestesia) sensacioacuten anormal

cabeza de los sentidos (parestesia)somnolenci temblor distorsioacuten en laa oerceocioacuten del sabor desmayo

Trastornos de la vista Alteraciones visualesTrastornos del oiacutedo y zumbido de oiacutedos (Iinnitus)laberintoTrastornos cardiacos Palpitacion Infarto agudo del muacutesculo cardiacuteaco arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares Enrojecimi- Baja de la presioacuten Inflamacioacuten de los vasosento facial (hinntensi6n) sanauiacuteneos (vasculitis)

Trastornos respiratoriacuteos diacuteficultad para respirar (disnea) Totoraacutecicos v mediastiacutenicos rinitisTrastornos Naacuteusea Molestia o dolor Pancreatitis gastritisgastrointestinales dolor abdominaldispepsiacutea) voacutemito aumento del tamantildeo de las

abdominal alteracioacuten en el traacutensito intestinal enciacuteasboca seca

Trastornos hepatobiliares hepatitis coloracioacuten amarillade piel mucosas ojos(ictericia) y elevacioacuten de lasenzimas heoaacuteticas

Trastornos de la piel y el Urticaria prurito puacuterpura Edema de piel mucosa ytejido subcutaacuteneo aumento en la sudoracioacuten tejidos submucosos

decoloracioacuten de la piel alopecia (angioedema) eritemamultiforme urticaria

Trastornos muacutesculo dolor de articulaciones (artralgia)esqueleacuteticos y del tejido calambres musculares dolorconectivo muscular(mialgia) dolor de

esoalda (Iumbalaia)Trastornos renales y orina excesiva (poliuria)urinarios alteraciones de la miccioacuten

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Trastornos del sistema impotencia a~~~nto de ta~~ntildeoreoroductor v mama de las mamas inecomastiaTrastornos generales y Fatiga Dolor toraacutecico astenia malestarcondiciones del sitio de edema general dolor inespeciacuteficoadministracioacutenInvestigaciones aumento de peso disminucioacuten de

ceso

Los efectos adversos en los estudios clfnicos y post comercializacioacuten comparando la dosis fijairbesartaacutenamlodipino con irbesartaacuten o amlodipino en monoterapia posiblemente relacionadas con lacombinacioacuten amlodipinoirbesartaacuten fueron similares Los eventos comunicados con maacutes frecuenciafueron edema perifeacuterico edema principalmente relacionado con amlodipino

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Irbesarlaacuten monolera iaTrastornos generales y condiciones Fatigadel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberinto VeacutertiaoTrastornos del sistema nervioso Mareo cefaleaTrastornos gastrointestinales Dolor abdominal alto diarrea

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Trastornos de la piel y el tejido Caiacuteda del cabello (alopecia)subcutaacuteneoHeridas envenenamiento y caiacutedacom licaciones de nrocedimienloAmlodi iexclno monotera laTrastornos generales y condiciones Edema perifeacuterico Edema edema facialdel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberinto veacuterticoTrastornos gastrointestinales Dolor de la lengua

(alosodinia)Trastornos del sistema nervioso Mareo cefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y TomediastinicosTrastornos de la piel y el tejido Dermatitis de contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares Bochornos Enroecimiento facialIrbesartaacutenamlodipino combinacioacutena dosis fiiaTrastornos generales y condiciacuteones Edema perifeacuterico edema Falta de energiacutea (astenia)del sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberinto veacutertiqoTrastornos cardiacos palpitaciacuteones ~sminucioacuten del ritmo cardiaco

bradicarda sinusal)Trastornos del sistema nervioso Mareo c~lea sensa~~oacuten Sensaciones anormales (parestesia)

de suentildeo somnolenciacuteaTrastornos del aparato reproductor Disfuncioacuten ereacutectilv mamaTrastornos respiratorios toraacutecicos y jomediasliacutenicosTrastornos vasculares Disminucioacuten de la presioacuten Disminucioacuten de la presioacuten arterial

arterial asociada con mareos (hipotensioacuten)al ponerse de pie o de piesin moverse en posicioacuten fija(hiootensioacuten ortostaacutetica)

Trastornos gastrointestinales enciacuteas hinchadas (edema Nausea dolor abdominal superiorinaivall constioacioacuten

Trastornos renales y urinarios Presencia de proteinas en la los anaacutelisis de sangre pueden mostrarorina (proteinuria) niveles altos de sustancias

nitrogenadas cr~~tinina (azotemiahipercreatininemia

Trastornos del metabolismo y la ~~veles altos deafotasio en sangrenutricioacuten hiacuteperpotasemiaTrastornos muacutesculo esqueleacuteticos y ~~idez ~~icular dolor de ~7~culac~~nesdel teOidoconectivo artralqia dolor muscular mialqia

Si cualquiera de estos efectos adversos se vuelve grave o si usted presenta alguacuten efecto nodescripto en este folleto consulte a su meacutedicoo

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Apocierada

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t o~nl-A~ertir3 SOJPaacutegiexclna 5 de 7alO 1- __o l o oNdliexcloll r lOO1

Farmaceltca Mf-lt 16004CO_Cflctora ccniacutecJ

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SANOFIIO~GINALI

6 Informacioacuten adicionalComposicioacuten de AprovascLos principios activos de Aprovascson irbesartaacuten yamlodipino

bull bull bull5 iquestCoacutemo debo conservar y mantener AprovascConservar a temperatura i~f~riora 30degC y e~lugar seco - IS J ~~Mantener en su envase ongmal no debe utIlizarse despueacutes de la fecha de venClmrentS mtfcada en~~envase El medicamento vence el uacuteltimo diacutea del mes que se indica en el envase ~ l lo V

No utilizar si la laacutemina de aluminio que protege los comprimidos no estaacute intacta

Cada comprimido recubierto de Aprovasc150mg5mgcontieneIrbesarttm 150 mg Amlodipino (como besilato 700 mg) 5 mgLos demaacutes componentes son celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry blanco 03B26796 (hipromelosa polietilenglicol 400 y dioacutexidode titanio E171 CI77691)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc150mg10mgcontieneIrbesarteacuten 150 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry rosa 02G64667 (hipromelosa polietilenglicol 400 y 8000dioacutexido de titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro rojo CI77491)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg5 mg contieneIrbesarteacuten 300 mg Amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry amarillo 02G62676 (hipromelosa polietilenglicol 400 y 8000dioacutexido de titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro amarillo CI77492)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10mg contieneIrbesarteacuten 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido detitanio E171 CI77891)

PRESENTACIONESEnvases con 14 y 26 comprimidosNo todas las presentaciones pueden estar disponibles en su pals

MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

Elaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 Zona Industrialde Ocoyoacac Meacutexico

sanofi aventis Argentina SAAv San Martln 4550 La Tablada Provincia de Buenos Aires ArgentinaTel (011) 4732 5000wwwsanoficomar IEspecialidad medicinal autorizada por el Ministeno de Salud Certificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N AgUllar Farmaceacuteutica y Lic En Industrias Bioqurmlco-FarmaceacuteutlcasANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAsCERCAN O CO UNICARSE CON LOS CENTROS 01 TOXICOLOGIA

sanof bull ~r111~bull [bull1SAConc iexcl(t~i A ~~CanlLn

ApOO~rltlaUacuteltima Revisioacuten ecos V8_Aprovasc_PIP _savOO

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SANOFISi accidentalmente toma demasiados comprimidos poacutengase en contacto con Isu meacutedicoinmediatamente o llame al Centro de Informacioacuten toxicoloacutegica (leacutease al final del prospecto)

SI olvidoacute tomar Aprovasc ISi accidentalmente olvida tomarse una dosis simplemente tome su dosis normal cuando lecorresponda la siguiente No tome una dosis doble para compensar las dosis OIVidadaslSi tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto pregunte a su meacutedico

~ -- - _ - -- -- -- - 4 Posibles efectos adversos - - Al igual que todos 105medicamentos Aprovasc puede producir efectos adversos aunque no todaslaspersonaslospresenten ILos eventos adversos que han sido reportados en estudios cllnicos o post comercializacioacuten conirbesartaacuten se han clasificado de acuerdo con la frecuencia en comunes poco comunes y no se puedeevaluar la frecuencia f

Comuacuten Poco comuacuten No se puede evaluar frecuenciaTrastornos del sistema Reacciones de alergia Iinmune hipersensibilidad Trastornos del Niveles atlas de potasio enmetabolismo v la nutricioacuten sana~tp~tasemia)Trastornos del sistema Mareo dolor baja de presioacuten al cambiar

nervioso de cabeza de posicioacuten (mareo IortostaacuteticotTrastornos cardiacos Taauicardia ITrastornos respiratorios Tos Itoraacutecicos v mediasliacutenicosTrastornos Naacuteusealvoacuternito Diarrea indigestioacutenacidez 1aastrointestinales estomacalTrastornos hepatobiliares Coloracioacuten amarilla de piel

mucosas ojos (icte~cia)pruebas de funcioacuten hepaacuteticaelevadas henatitis r

Trastornos de la piel y el Edema de piel mucosa y tejidostejido subcutaacuteneo submucosos (angi~dema)

urticariaTrastomos muacutesculo dolor muscular(mialgia)esqueleacuteticos y del tejido IconectivoTrastornos renales y Alteracioacuten en la funcioacuten renalurinarios incluyendo casos aislados de

insuficiencia renal en pacientesen riesoo

Trastornos del aparato Inhibicioacuten del deseo oreproductor y mama respuesta sexualTrastornos del oldo y nnnituslaberlnticos Trastornos generales y Fatiga edema Dolor toraacutecico cansancio debilidad (astenia)condiciones del sitio de Iadministracioacuten

IEventos adversos comunes poco comunes y con frecuencia desconocidas que han sido reportadosen estudios clfnlcos o post comercializacioacuten con amlodipino

ComuacutenTrastornos del sistemasangulneo y linfaacutetico

Poco comuacuten Mu raroDisminucioacuten en el nuacutemero dela uetas trombocito enia

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Ulti a Revisioacuten CCDS V8_Aprovasc_PI ar15 - Aprobado por Disposi fbull iexclReacutegina 3 de 7

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SANOFIComuacuten Poco comuacuten Muy raro

Trastornos del sistema Reaccioacuten aleacutergicainmuneTrastornos del nivel elevado de azuacutecar enmetabolismo V la nutricioacuten sanqre (hiperqlucemiacutea)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio cambios en el estado

de aacutenimoTrastornos del sistema Mareo Reduccioacuten de la sensibilidad Neuropatiacutea perifeacutericanervioso dolor de (hipoestesia) sensacioacuten anormal

cabeza de los sentidos (parestesia)somnolenci temblor distorsioacuten en laa oerceocioacuten del sabor desmayo

Trastornos de la vista Alteraciones visualesTrastornos del oiacutedo y zumbido de oiacutedos (Iinnitus)laberintoTrastornos cardiacos Palpitacion Infarto agudo del muacutesculo cardiacuteaco arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares Enrojecimi- Baja de la presioacuten Inflamacioacuten de los vasosento facial (hinntensi6n) sanauiacuteneos (vasculitis)

Trastornos respiratoriacuteos diacuteficultad para respirar (disnea) Totoraacutecicos v mediastiacutenicos rinitisTrastornos Naacuteusea Molestia o dolor Pancreatitis gastritisgastrointestinales dolor abdominaldispepsiacutea) voacutemito aumento del tamantildeo de las

abdominal alteracioacuten en el traacutensito intestinal enciacuteasboca seca

Trastornos hepatobiliares hepatitis coloracioacuten amarillade piel mucosas ojos(ictericia) y elevacioacuten de lasenzimas heoaacuteticas

Trastornos de la piel y el Urticaria prurito puacuterpura Edema de piel mucosa ytejido subcutaacuteneo aumento en la sudoracioacuten tejidos submucosos

decoloracioacuten de la piel alopecia (angioedema) eritemamultiforme urticaria

Trastornos muacutesculo dolor de articulaciones (artralgia)esqueleacuteticos y del tejido calambres musculares dolorconectivo muscular(mialgia) dolor de

esoalda (Iumbalaia)Trastornos renales y orina excesiva (poliuria)urinarios alteraciones de la miccioacuten

despe~~r nocturno para orinar(nicturia

Trastornos del sistema impotencia a~~~nto de ta~~ntildeoreoroductor v mama de las mamas inecomastiaTrastornos generales y Fatiga Dolor toraacutecico astenia malestarcondiciones del sitio de edema general dolor inespeciacuteficoadministracioacutenInvestigaciones aumento de peso disminucioacuten de

ceso

Los efectos adversos en los estudios clfnicos y post comercializacioacuten comparando la dosis fijairbesartaacutenamlodipino con irbesartaacuten o amlodipino en monoterapia posiblemente relacionadas con lacombinacioacuten amlodipinoirbesartaacuten fueron similares Los eventos comunicados con maacutes frecuenciafueron edema perifeacuterico edema principalmente relacionado con amlodipino

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SANOFIComuacuten POGO comuacuten

Irbesarlaacuten monolera iaTrastornos generales y condiciones Fatigadel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberinto VeacutertiaoTrastornos del sistema nervioso Mareo cefaleaTrastornos gastrointestinales Dolor abdominal alto diarrea

nausea trastorno de lalenaua

Trastornos de la piel y el tejido Caiacuteda del cabello (alopecia)subcutaacuteneoHeridas envenenamiento y caiacutedacom licaciones de nrocedimienloAmlodi iexclno monotera laTrastornos generales y condiciones Edema perifeacuterico Edema edema facialdel sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberinto veacuterticoTrastornos gastrointestinales Dolor de la lengua

(alosodinia)Trastornos del sistema nervioso Mareo cefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y TomediastinicosTrastornos de la piel y el tejido Dermatitis de contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares Bochornos Enroecimiento facialIrbesartaacutenamlodipino combinacioacutena dosis fiiaTrastornos generales y condiciacuteones Edema perifeacuterico edema Falta de energiacutea (astenia)del sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberinto veacutertiqoTrastornos cardiacos palpitaciacuteones ~sminucioacuten del ritmo cardiaco

bradicarda sinusal)Trastornos del sistema nervioso Mareo c~lea sensa~~oacuten Sensaciones anormales (parestesia)

de suentildeo somnolenciacuteaTrastornos del aparato reproductor Disfuncioacuten ereacutectilv mamaTrastornos respiratorios toraacutecicos y jomediasliacutenicosTrastornos vasculares Disminucioacuten de la presioacuten Disminucioacuten de la presioacuten arterial

arterial asociada con mareos (hipotensioacuten)al ponerse de pie o de piesin moverse en posicioacuten fija(hiootensioacuten ortostaacutetica)

Trastornos gastrointestinales enciacuteas hinchadas (edema Nausea dolor abdominal superiorinaivall constioacioacuten

Trastornos renales y urinarios Presencia de proteinas en la los anaacutelisis de sangre pueden mostrarorina (proteinuria) niveles altos de sustancias

nitrogenadas cr~~tinina (azotemiahipercreatininemia

Trastornos del metabolismo y la ~~veles altos deafotasio en sangrenutricioacuten hiacuteperpotasemiaTrastornos muacutesculo esqueleacuteticos y ~~idez ~~icular dolor de ~7~culac~~nesdel teOidoconectivo artralqia dolor muscular mialqia

Si cualquiera de estos efectos adversos se vuelve grave o si usted presenta alguacuten efecto nodescripto en este folleto consulte a su meacutedicoo

arlCn _ iexcl~~rG2rtinaSACone iexclii 1 iexcl~Cant(n

Apocierada

UacuteltimaRevl16nCCDS V8_Apmvac_PIPdaC15 - Apcoba i osiciacuteoacuten N

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bull bull bull5 iquestCoacutemo debo conservar y mantener AprovascConservar a temperatura i~f~riora 30degC y e~lugar seco - IS J ~~Mantener en su envase ongmal no debe utIlizarse despueacutes de la fecha de venClmrentS mtfcada en~~envase El medicamento vence el uacuteltimo diacutea del mes que se indica en el envase ~ l lo V

No utilizar si la laacutemina de aluminio que protege los comprimidos no estaacute intacta

Cada comprimido recubierto de Aprovasc150mg5mgcontieneIrbesarttm 150 mg Amlodipino (como besilato 700 mg) 5 mgLos demaacutes componentes son celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry blanco 03B26796 (hipromelosa polietilenglicol 400 y dioacutexidode titanio E171 CI77691)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc150mg10mgcontieneIrbesarteacuten 150 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry rosa 02G64667 (hipromelosa polietilenglicol 400 y 8000dioacutexido de titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro rojo CI77491)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg5 mg contieneIrbesarteacuten 300 mg Amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry amarillo 02G62676 (hipromelosa polietilenglicol 400 y 8000dioacutexido de titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro amarillo CI77492)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10mg contieneIrbesarteacuten 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido detitanio E171 CI77891)

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cabeza de los sentidos (parestesia)somnolenci temblor distorsioacuten en laa oerceocioacuten del sabor desmayo

Trastornos de la vista Alteraciones visualesTrastornos del oiacutedo y zumbido de oiacutedos (Iinnitus)laberintoTrastornos cardiacos Palpitacion Infarto agudo del muacutesculo cardiacuteaco arritmia

taquicardia ventricular yfibrilacioacuten auricular

Trastornos vasculares Enrojecimi- Baja de la presioacuten Inflamacioacuten de los vasosento facial (hinntensi6n) sanauiacuteneos (vasculitis)

Trastornos respiratoriacuteos diacuteficultad para respirar (disnea) Totoraacutecicos v mediastiacutenicos rinitisTrastornos Naacuteusea Molestia o dolor Pancreatitis gastritisgastrointestinales dolor abdominaldispepsiacutea) voacutemito aumento del tamantildeo de las

abdominal alteracioacuten en el traacutensito intestinal enciacuteasboca seca

Trastornos hepatobiliares hepatitis coloracioacuten amarillade piel mucosas ojos(ictericia) y elevacioacuten de lasenzimas heoaacuteticas

Trastornos de la piel y el Urticaria prurito puacuterpura Edema de piel mucosa ytejido subcutaacuteneo aumento en la sudoracioacuten tejidos submucosos

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(alosodinia)Trastornos del sistema nervioso Mareo cefaleaTrastornos respiratorios toraacutecicos y TomediastinicosTrastornos de la piel y el tejido Dermatitis de contactosubcutaacuteneoTrastornos vasculares Bochornos Enroecimiento facialIrbesartaacutenamlodipino combinacioacutena dosis fiiaTrastornos generales y condiciacuteones Edema perifeacuterico edema Falta de energiacutea (astenia)del sitio de administracioacutenTrastornos del oiacutedo v laberinto veacutertiqoTrastornos cardiacos palpitaciacuteones ~sminucioacuten del ritmo cardiaco

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de suentildeo somnolenciacuteaTrastornos del aparato reproductor Disfuncioacuten ereacutectilv mamaTrastornos respiratorios toraacutecicos y jomediasliacutenicosTrastornos vasculares Disminucioacuten de la presioacuten Disminucioacuten de la presioacuten arterial

arterial asociada con mareos (hipotensioacuten)al ponerse de pie o de piesin moverse en posicioacuten fija(hiootensioacuten ortostaacutetica)

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Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10mg contieneIrbesarteacuten 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido detitanio E171 CI77891)

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No utilizar si la laacutemina de aluminio que protege los comprimidos no estaacute intacta

Cada comprimido recubierto de Aprovasc150mg5mgcontieneIrbesarttm 150 mg Amlodipino (como besilato 700 mg) 5 mgLos demaacutes componentes son celulosa microcristalina croscarmelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry blanco 03B26796 (hipromelosa polietilenglicol 400 y dioacutexidode titanio E171 CI77691)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc150mg10mgcontieneIrbesarteacuten 150 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry rosa 02G64667 (hipromelosa polietilenglicol 400 y 8000dioacutexido de titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro rojo CI77491)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg5 mg contieneIrbesarteacuten 300 mg Amlodipino (como besilato 7 mg) 5 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry amarillo 02G62676 (hipromelosa polietilenglicol 400 y 8000dioacutexido de titanio E171 CI77891 y oacutexido de hierro amarillo CI77492)

Cada comprimido recubierto de Aprovasc300mg10mg contieneIrbesarteacuten 300 mg Amlodipino (como besilato 14 mg) 10 mgLos demeacutes componentes son celulosa microcristalina croscannelosa soacutedica hipromelosa dioacutexido desilicio estearato de magnesio Opadry blanco 03B28796 (hipromelosa polietilenglicol 400 dioacutexido detitanio E171 CI77891)

PRESENTACIONESEnvases con 14 y 26 comprimidosNo todas las presentaciones pueden estar disponibles en su pals

MANTENER TODOS LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS

Elaborado en sanofi-aventis de Meacutexico SA DE Cv Acueducto del Alto Lerma W 2 Zona Industrialde Ocoyoacac Meacutexico

sanofi aventis Argentina SAAv San Martln 4550 La Tablada Provincia de Buenos Aires ArgentinaTel (011) 4732 5000wwwsanoficomar IEspecialidad medicinal autorizada por el Ministeno de Salud Certificado W 57076Direccioacuten Teacutecnica Veroacutenica N AgUllar Farmaceacuteutica y Lic En Industrias Bioqurmlco-FarmaceacuteutlcasANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACOacuteN CONCURRIR AL HOSPITAL MAsCERCAN O CO UNICARSE CON LOS CENTROS 01 TOXICOLOGIA

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6 Informacioacuten adicionalComposicioacuten de AprovascLos principios activos de Aprovascson irbesartaacuten yamlodipino

bull bull bull5 iquestCoacutemo debo conservar y mantener AprovascConservar a temperatura i~f~riora 30degC y e~lugar seco - IS J ~~Mantener en su envase ongmal no debe utIlizarse despueacutes de la fecha de venClmrentS mtfcada en~~envase El medicamento vence el uacuteltimo diacutea del mes que se indica en el envase ~ l lo V

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SANOFIHOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTl~RREZ 0800 444 8694 (011) 4962-66662247HOSPITAL A POSADAS (011) 4654-66484658-7777 (~ l HOSPITALFERNANDEZ (011) 4808-26554801-7767 1 ~OPTA TlVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONESAnte cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar fa ficha que estaacute en la PaacuteginaWeb de la ANMAT lhtfpllwwwanmatgovarlfarmacovigilanciaNofificarasp o famar a ANMAT responde OBOOr33-1234

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Aprovasc 300mg1 Omg Presentacioacuten no comercializada en Chile Mayor informacioacuten disponible en el Departamento Meacutedico de sanofi-aventis Teleacutefono 23667014ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIOacuteN CONCURRIR AL HOSpITAL MAacuteSCERCANO O COMUNICARSE CON EL CENTRO DE INFORMACION TOXICOLOGICA DE LAUNIVERSIDAD CATOacuteLICA (CITUC) al 2635 3800 IUltima Revisioacuten eCDS va Aprovasc_PIP _sav005Mar15 - Aprobado por Disposicioacuten~Ndeg

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