disserta o considera es sobre a biodistribui ao do 99mtc 1 tio beta d glicose e dosimetria em m
DESCRIPTION
Dissertação de MestradoTRANSCRIPT
-
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Programa de Ps-Graduao em Cincias e Tcnicas Nucleares
Andr Lima de Souza Castro
CONSIDERAES SOBRE A BIODISTRIBUIO DO
99mTc-1-TIO--D-GLICOSE E DOSIMETRIA EM MODELO ANIMAL
Belo Horizonte
2013
-
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Programa de Ps-Graduao em Cincias e Tcnicas Nucleares
Andr Lima de Souza Castro
CONSIDERAES SOBRE A BIODISTRIBUIO DO
99mTc-1-TIO--D-GLICOSE E DOSIMETRIA EM MODELO ANIMAL
Dissertao apresentada ao Curso de Ps-Graduao
em Cincias e Tcnicas Nucleares da Escola de
Engenharia da Universidade Federal de Minas Gerais,
como requisito parcial obteno do ttulo de Mestre
em Cincias e Tcnicas Nucleares.
Orientador: Prof. Dr. Tarcsio Passos Ribeiro Campos
Coorientador: Prof. Dr. Bruno Machado Trindade
Belo Horizonte
2013
-
Castro, Andr Lima de Souza. C 355c Consideraes sobre a biodistribuio do
99mTc-1-TIO--D-Glicose e
dosimetria em modelo animal [manuscrito] / Andr Lima de Souza Castro. 2013.
80 f., enc.: il.
Orientador: Tarcsio Passos Ribeiro Campos. Co-orientador: Bruno Machado Trindade.
Dissertao (mestrado) - Universidade Federal de Minas Gerais, Escola de Engenharia. Anexos: 72. Bibliografia: f.73-80.
1. Engenharia nuclear Teses. 2. Radiofrmacos Teses. 3. Drogas Dosagem Teses. I. Campos, Tarcsio Passos Ribeiro de. II. Trindade, Bruno Machado. III. Universidade Federal de Minas Gerais, Escola de Engenharia. IV. Ttulo.
CDU: 621.039(043)
-
I
AGRADECIMENTOS
Ao professor Tarcsio Passos Ribeiro Campos, pela orientao, pelo aprendizado e
conhecimento.
Aos colegas e amigos do departamento, Wagner Leite, Luisa Rabelo, Larissa
Thompson, Luciana Nogueira, Lucas Vinicius, Felipe Bessa, Renato Kawamoto e Mateus
Dias pelas diferentes e significativas contribuies. Agradeo especialmente ao Rafael
Ferreira, Fernanda Lima, Patrcia Falco, Carla Flvia de Lima, Cludia Brasileiro, Bruno
Trindade e Ecograf Ncleo de Diagnstico pelo suporte efetivo neste trabalho.
-
II
RESUMO
O diagnstico clnico por Medicina Nuclear tem sido cada vez mais utilizado, uma
vez que, permite avaliar processos fisiolgicos de forma no invasiva e detectar
anormalidades funcionais ou patologias precocemente. Existe o interesse em desenvolver
novos radiofrmacos que possam fornecer maior especificidade diagnstica com o mnimo
de dose no paciente e, ainda, ser disponvel e acessvel financeiramente aos centros de
Medicina Nuclear. Sempre que radiofrmacos novos ou experimentais so desenvolvidos,
a U.S. Food and Drug Administration (FDA) preconiza o estudo dosimtrico desses
radiofrmacos para avaliar os riscos radiolgicos de seu uso. Portanto, este trabalho teve
como objetivo estudar a biodistribuio, in vivo, das impurezas radioqumicas 99m
TcO4-,
99mTcO2 e do complexo
99mTc-1-tio--D-glicose (99mTc-1-TG) em um rato da linhagem
Wistar, investigar a dose absorvida pelos rgos do animal e a dose efetiva a partir da
construo de um modelo de voxels do rato, utilizado para simulao computacional da
interao da radiao com o tecido. A metodologia consistiu em modelar
computacionalmente a biodistribuio das espcies, baseado nos dados biocinticos
adquiridos nas imagens cintilogrficas de ratos Wistar. O cdigo Monte Carlo N-Particle
utilizou esse modelo para simular a interao da radiao com os tecidos e, o software
SISCODES forneceu a dose absorvida em cada tecido de acordo com a biodistribuio do
radiofrmaco. A dose efetiva foi calculada conforme as recomendaes da International
Commission on Radiological Protection 2007 (ICRP,2007). Os resultados descreveram a
biodistribuio dos compostos 99m
Tc-1-TG, 99m
TcO4- e
99mTcO2 por meio de imagens
cintilogrficas e curvas biocinticas da porcentagem de atividade injetada em funo do
tempo de exame. Foram descritas, tambm, as etapas de construo do modelo de voxels e
de obteno dos parmetros usados como fator de ponderao pelo programa SISCODES
para estabelecer a energia depositada por massa em cada rgo ou tecido. Finalmente, os
resultados apresentaram a dose efetiva e as doses absorvidas nos rgos bexiga, crebro,
corao, estmago /trato gastrointestinal, fgado, gnadas, medula, osso, pulmes, rins e
tireoide e, sua distribuio espacial, exibida em imagens axiais e coronais do modelo de
voxels construdo. Os valores encontrados da dose absorvida e dose efetiva no animal
foram, ento, extrapolados para o homem padro. Para o complexo 99m
Tc-1-TG a dose
efetiva calculada foi 8,4 x 10-3
mSv/MBq. Uma administrao tpica de 370 MBq desse
complexo, acarretaria em uma dose efetiva de 3,1mSv para o homem padro. Esse valor
-
III
est abaixo do limite de 0,05 Sv estabelecido pela FDA e, tambm abaixo da dose efetiva
de 7,3 mSv calculada para o exame do radiofrmaco 18
F-FDG. Concluiu-se que a
deposio de dose do 99m
Tc-1-tio--D-glicose inferior ou similar de radiofrmacos
correntemente usados em centros de Medicina Nuclear e que o clculo da dose interna
pode ser realizado de forma confivel e precisa utilizando o sistema SISCODES.
Palavras chaves: radiofrmacos, SPECT, 99m
Tc-1-tio--D-glicose, SISCODES,
dosimetria.
-
IV
ABSTRACT
The Nuclear Medicine clinical diagnosis has been increasingly used, since it allows
to evaluate physiological processes noninvasively and early detect functional abnormalities
or pathologies. There is interest to develop new radiopharmaceuticals that may provide
greater diagnostic specificity with minimal dose to the patient and also be available and
affordable to Nuclear Medicine centers. Whenever new or experimental
radiopharmaceuticals are developed, the U.S. Food and Drug Administration (FDA)
recommends a dosimetric study of these radiopharmaceuticals to evaluate radiological
hazards of its use. Therefore, this work aimed to study the in vivo biodistribution of the
radiochemical impurities 99m
TcO4-,
99mTcO2 and complex
99mTc-1-tio--D-glicose (99mTc-
1-TG) in a Wistar rat and investigate the absorbed doses to animal's organs and the
effective dose from the construction of a rat voxel model used in a computer simulation of
the interaction of radiation with tissue. The methodology consisted of computationally
modeling the biodistribution of species, from biokinetics data acquired in scintigraphic
images of Wistar rats. The Monte Carlo N-Particle code used this model to simulate the
interaction of radiation with tissues and the SISCODES software provided the absorbed
doses in each organ according to the biodistribution of the radiopharmaceutical. The
effective dose was calculated according to the recommendations of the International
Commission on Radiological Protection 2007 (ICRP, 2007). The results described the
biodistribution of the compounds 99m
Tc-1-TG, 99m
TcO4- and
99mTcO2 through scintigraphic
images and biokinetics curves of the percentage injected activity versus examination time.
Also have described the stages involved in a voxel model construction and parameters
acquirement used by the SISCODES program as weighting factor to establish the energy
deposited per mass in each organ or tissue. Finally, the results presented the effective dose
and absorbed doses to bladder, brain, heart, stomach / gastrointestinal tract, liver, gonads,
bone, bone marrow, lungs, kidneys, thyroid, and their spatial distribution, displayed in
axial and coronal images of the voxel model constructed. The obtained values of the
absorbed doses and effective dose in animals were extrapolated to the standard man. For
99mTc-1-TG complex the calculated effective dose was 8.4x10
-3 mSv / MBq. A typical
370MBq administration of this complex, would result in an effective dose of 3.1 mSv for
the standard man. This value is below the 0.05 Sv limit established by the FDA, and also
below the 7.3 mSv effective dose calculated to 18F-FDG radiotracer examination. It is
concluded that the dose deposition of 99m
Tc-1-thio--D-glucose is lower or similar to
-
V
currently used radiopharmaceuticals in nuclear medicine and the internal dose calculation
can be performed reliably and accurately using SISCODES system.
Keywords: radiopharmaceuticals, SPECT, 99m
Tc-1-thio--D-glucose, SISCODES,
dosimetry.
-
VI
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Esquema do decaimento principal do tecncio-99m
Figura 2. Frmula estrutural da D-glicose natural e do sal de sdio 1-tio--D-glicose
Figura 3. Ilustrao de um sistema cromatogrfico (A) e (B)
Figura 4. Sistema cromatogrfico para anlise da pureza radioqumica de complexos
marcados com o 99m-tecncio
Figura 5. Histograma da atividade encontrada no cromatograma em funo da
posio para o 99m
TcO4- em acetona
Figura 6. Histograma da atividade encontrada no cromatograma em funo da
posio para o 99m
TcO2 em soluo salina
Figura 7. Imagem cintilogrfica esttica, projeo ventral, 30 minutos aps a
injeo intravenosa de 99m
Tc-1-TG (37 MBq/0,1 mL) (A). Superposio
das imagens radiogrficas e cintilogrficas 30 minutos aps a injeo
intravenosa de 99m
Tc-1-TG (37 MBq/0,1 mL) (B)
Figura 8. Biocintica, em termos da porcentagem de radioatividade injetada
(%ATI), obtida 5, 15, 30, 45 e 60 minutos aps injeo intravenosa de
99m
Tc-1-TG (37 MBq/0,1 mL)
Figura 9. Imagem cintilogrfica esttica, projeo ventral, 30 minutos aps a
injeo intravenosa de 99m
TcO4- (37 MBq/0,1 mL) (A). Superposio das
imagens radiogrficas e cintilogrficas 30 minutos aps a injeo
intravenosa de99m
TcO4- (37 MBq/0,1 mL) (B)
Figura 10. Biocintica, em termos da porcentagem de radioatividade injetada
(%ATI), obtida 5, 15, 30, 45 e 60 minutos aps injeo intravenosa de
99m
TcO4- (37 MBq/ 0,1mL)
Figura 11. Imagem cintilogrfica esttica, projeo ventral, 30 minutos aps a
injeo intravenosa de 99m
TcO2 (37 MBq/0,1 mL) (A). Superposio das
imagens radiogrficas e cintilogrficas 30 minutos aps a injeo
intravenosa de 99m
TcO2 (37 MBq/0,1 mL) (B)
Figura 12. Biocintica, em termos da porcentagem de radioatividade total (%ATI),
obtida 5, 15, 30, 45 e 60 minutos aps injeo intravenosa de 99m
TcO2 (37
MBq/0,1 mL)
23
27
29
36
43
44
45
46
47
48
49
50
-
VII
Figura 13. Corte axial do abdmen do rato via SISCODES
Figura 14. Definio das estruturas em um corte axial do abdmen do rato
Figura 15. Representao dos rgos fonte, rim direito e rim esquerdo, em
corte axial do abdmen do rato
Figura 16. Dose absorvida na tireoide gerada por 99m
TcO4- com rgo fonte:
tireide.
Figura 17. Dose absorvida na bexiga, intestino e clon gerada por 99m
TcO4- com
rgo fonte: bexiga.
Figura 18. Dose absorvida gerada pela biodistribuio do 99m
TcO4- em corte coronal.
Figura 19. Dose absorvida na parede estomacal gerada por 99m
TcO2 com rgo
fonte: estmago.
Figura 20. Dose absorvida no fgado, parede estomacal, coluna torcica e costelas
gerada por 99m
TcO2 com rgo fonte: fgado.
Figura 21. Dose absorvida gerada pela biodistribuio do 99m
TcO2 em corte coronal.
Figura 22. Dose absorvida nos rins, intestinos grosso, delgado e coluna lombar
gerada por 99m
Tc-1-TG com rgos fonte: rins.
Figura 23. Dose absorvida no corao, coluna torcica e costelas gerada por 99m
Tc-
1-TG com rgo fonte: corao
Figura 24. Dose absorvida gerada pela biodistribuio do 99m
Tc-1-TG em corte
coronal.
51
52
53
57
58
59
60
60
61
62
62
63
-
VIII
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Radionucldeos usados em diagnstico em medicina nuclear SPECT
Tabela 2. Radiofrmacos de perfuso utilizados em SPECT
Tabela 3. Radiofrmacos especficos utilizados em SPECT
Tabela 4. Principais formas de decaimento do tecncio-99m
Tabela 5. Fatores de peso dos tecidos para o clculo da dose efetiva E segundo
recomendaes da ICRP (2007)
Tabela 6. Valores de contagens radioativas por minuto, em cada rgo do animal,
nos diversos tempos estudados, aps injeo intravenosa de 99m
Tc-1-TG
(37 MBq/0,1 mL).
Tabela 7. Valores de contagens radioativas por minuto, em cada rgo do animal,
nos diversos tempos estudados, aps injeo intravenosa de 99m
TcO4- (37
MBq/0,1 mL)
Tabela 8. Valores de contagens radioativas por minuto, em cada rgo do animal,
nos diversos tempos estudados, aps injeo intravenosa de 99m
TcO2 (37
MBq/0,1 mL)
Tabela 9. Nmero de transformaes N(t) ocorridas entre 5 e 60 minutos aps a
administrao dos compostos
Tabela 10. Nmero de partculas emitidas em um rgo especifico para diferentes
compostos injetados
Tabela 11. Dose absorvida nos rgos de interesse e dose efetiva
Tabela 12. Tabela comparativa das doses absorvidas nos rgos de interesse e dose
efetiva
20
21
22
24
41
46
48
50
54
54
56
64
-
IX
LISTA DE SIGLAS
1-TG 1-tio-beta-D-glicose
3D Tridimensional
[18F]FDG 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-glicose
99mTc-1-TG
99mTc-1-tio-beta-D-glicose
CCD Cromatografia em Camada Delgada
CEBIO-UFMG Centro de Bioterismo da UFMG
CETEA-UFMG Comit de tica em Experimentao Animal da Universidade
Federal de Minas Gerais
cpm Contagem por minuto
DTPA Dietilenotriaminopentactico
ECD Etilenodicistena dietil ster
FDG Fluor-Deoxi-Glicose
FDA US Food and Drug Administration
HMPAO Hexametilpropilenoaminoxima
IAEA International Atomic Energy Agency
ICRP International Commission on Radiological Protection
MCNP Monte Carlo N-Particle Transport Code System
MDP Metileno difosfonato de sdio
MIBI 2-Metoxi-Isobutil-Isonitrila
MIBG Metaiodobelcilguanidina
MIRD Medical Internal Radiation Dose
MN Medicina Nuclear
OMS Organizao Mundial da Sade
PET Positron Emission Tomography
PET / CT Positron Emission Tomography - Computed Tomography
pH Potencial hidrogeninico
PRq Pureza radioqumica
Rf Retention factor
RL Reagente liofilizado
RMN Ressonncia Magntica Nuclear
-
X
ROI Region of interest
SISCODES Sistema Computacional para Dosimetria em Radioterapia
SG Silica gel
SPECT Single Photon Emission Computed Tomography
SPECT / CT Single Photon Emission Computed Tomography Computed
Tomography
TC Tomografia Computadorizada
Voxel Volumetric Picture Element
-
XI
SUMRIO
CAPTULO 1 - INTRODUO
1.1 Apresentao do tema
1.2 Objetivos
1.2.1 Objetivos gerais
1.2.2 Objetivos especficos
1.3 Justificativa
CAPTULO 2 - REVISO DE LITERATURA
2.1 Medicina Nuclear e a Tomografia Computadorizada por Emisso de Fton nico
2.2 Radiofrmacos
2.3 Caractersticas nucleares do tecncio-99m
2.4 Radiofrmaco 99m
Tc-1-tio--D-glicose
2.4 Cromatografia
2.5 Simulaes computacionais aplicadas dosimetria interna
CAPTULO 3 - MATERIAIS E MTODOS
3.1 Materiais
3.1.1 Principais reagentes
3.1.2 Principais equipamentos
3.1.3 Ferramentas computacionais
3.2 Animais
3.3 Mtodos
3.3.1 Sntese do 99m
Tc-1-TG
3.3.2 Sntese do 99m
TcO4-
3.3.3 Sntese do 99m
TcO2
3.3.4 Clculo da pureza radioqumica
3.3.5 Imagens cintilogrficas
3.3.6 Imagens radiogrficas
3.3.7 Sobreposio de imagens
3.3.8 Imagens tomogrficas
3.3.9 Construo do modelo de voxels via SISCODES
3.3.10 Simulao computacional
13
13
15
15
15
16
17
17
19
23
25
27
30
33
33
33
33
34
34
34
34
35
35
35
37
37
38
38
38
39
-
XII
3.3.11 Clculo da Dose Efetiva
CAPTULO 4 RESULTADOS
4.1 Pureza radioqumica do 99mTc-1-T
4.2 Pureza radioqumica do 99m
TcO4-
4.3 Pureza radioqumica do 99m
TcO2
4.4 Imagens cintilogrficas
4.5 Modelo de voxels
4.6 Anlise dosimtrica da biodistribuio dos compostos
CAPTULO 5 - DISCUSSO
CAPTULO 6 - CONCLUSO
ANEXO
REFERNCIAS
40
42
42
42
43
44
51
53
65
71
72
73
-
13
CAPTULO 1 - INTRODUO
1.1 Apresentao do tema
Apesar dos muitos avanos experimentados pelo diagnstico clnico, a deteco e
caracterizao de alguns tumores representam um srio desafio para os mdicos (FILIPPI et
al., 2005). Os meios de avaliao da doena se baseiam, primeiramente, em alteraes
anatmicas observadas em exames clnicos, raios X, ultrassonografia, tomografia
computadorizada (TC) e ressonncia magntica nuclear (RMN), que permitem avaliar
alteraes no tamanho e forma das estruturas do corpo humano (SHIELDS, GRIERSON,
DOHMEN, 1998).
Esses exames muitas vezes so eficientes em localizar a neoplasia e distinguir a
extenso da massa tumoral do tecido sadio circundante. No entanto, essas tcnicas apresentam
limitaes, especialmente relacionadas ao acompanhamento ps-tratamento quando exigida
a discriminao entre a recorrncia, isquemia e necrose (NELSON, 1999).
Nesses casos, foram propostas com sucesso as imagens funcionais utilizadas na
Medicina Nuclear (MN). Essas imagens so obtidas atravs da deteco de radioatividade
emitida pelos radiofrmacos. Esses so administrados, em sua maioria, por via endovenosa,
oral ou inalatria e o diagnstico baseado em alteraes bioqumicas e fisiolgicas do rgo
em exame, sem a necessidade de alteraes anatmicas, fornecendo o diagnstico da doena
em um estgio inicial (CONTI et al., 1996; THRALL, ZIESSMAN, 2003b).
A tomografia por emisso de psitrons (PET) usa diferentes substncias de interesse
biolgico como, derivados de glicose, aminocidos, hormnios, dentre outros, marcados com
um radioistopo emissor de psitron. Em oncologia, o agente de imagem tumoral
correntemente empregado o 2-[18F] fluoro-2-desoxi-D-glicose ([18F] FDG) (CELEN et al.,
2007).
A fluoro-2-desoxi-D-glicose (FDG) um anlogo da glicose e captado pelas clulas
como o primeiro estgio da via normal da glicose. Sua captao nos tumores se relaciona com
o crescimento tumoral e sua viabilidade, logo o exame PET pode fornecer informaes
-
14
importantes referentes possvel quantificao metablica do tumor, prognstico do paciente,
e monitoramento da resposta terapia (BOMBARDIERI et al., 2003).
Entretanto, a FDG absorvida fisiologicamente por tecidos normais com alta atividade
metablica, principalmente no crebro, ento esse radiofrmaco menos preciso na deteco
de gliomas de baixo grau devido baixa discriminao nesses casos (DELBECKE,
MEYEOROWITZ, LAPIDUS, 2008).
Alm disso, o uso do [18F] FDG na rotina clnica limitado devido a sua baixa
disponibilidade, custo relativamente alto de instrumentao e de produo do radiofrmaco
atravs de sistemas de radiofrmacia automatizados (SAHA, 2004).
Assim, ser de grande valia o desenvolvimento de agentes de diagnstico baseados em
istopos emissores de radiao gama, como o tecncio-99m, direcionados produo de
imagens em cmaras de cintilao tipo gama-cmara ou tomografia computadorizada por
emisso de fton nico (SPECT) (CHEN et al., 2006).
As propriedades fsicas e qumicas do tecncio-99m associados a sua fcil obteno a
partir de um gerador (99
Mo/99m
Tc) de baixo custo, fazem o tecncio metastvel o radioistopo
de escolha em 80% dos exames de diagnstico em Medicina Nuclear (OYEN et al., 2001;
RENNEN et al., 2001; MARQUES. et al., 2001; OLIVEIRA et al., 2006 apud BRASILEIRO
et al., 2010a).
Desse modo, a alternativa mais vivel seria a produo de substncias que pudessem
ser marcadas com tecncio-99m, contribuindo para a reduo dos custos e tornando-a uma
tcnica mais acessvel a todos. A complexao do tecncio-99m com derivados da glicose
para a avaliao de tumores parece ser vivel, uma vez que, a glicose assume papel
fundamental como fonte de energia para as clulas neoplsicas (BARROS, 2007).
De fato, h poucos estudos na literatura investigando a marcao de derivados da
glicose com tecncio-99m. A marcao de um anlogo da glicose, o 1-tio--D-glicose (1-TG),
comercialmente disponvel na forma de sal de sdio, com tecncio-99m foi relatada por
RISCH e outros (1977). Posteriormente, estudos in vitro sugeriram alta captaao do 99m
Tc-1-
tio--D-glicose por clulas tumorais a baixas concentraes de 1-TG (JUN OH et al., 2006).
Um estudo in vivo sobre processos inflamatrios que acometem a articulao
temporomandibular realizado por BRASILEIRO e colegas (2010a) mostrou que o 99m
Tc-1-TG
-
15
foi eficaz como agente cintilogrfico em inflamaes. Esses resultados sugerem que esse
frmaco promissor para o imageamento e deteco de tumores (BRASILEIRO et. al.,
2010b).
Entretanto, para a real validao de seu uso, um radiofrmaco deve passar por um
controle de qualidade e se submeter a testes fsico-qumicos e biolgicos. Sempre que
radiofrmacos novos ou experimentais so administrados, obrigatrio obter informaes
sobre a exposio do paciente radiao atravs da realizao de um estudo dosimtrico.
Com estes dados o risco associado radiao em um novo procedimento diagnstico pode ser
avaliado. Esse procedimento deve ser conduzido sob protocolos padronizados para produzir a
maior quantidade de informaes sobre a farmacocintica do agente e dosimetria do paciente
(INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY, 2012; EBERLEIN, LASSMANN,
2012).
1.2 Objetivos
1.2.1 Objetivos gerais
So objetivos gerais:
- Avaliar a biodistribuio das impurezas radioqumicas 99m
TcO4-,
99mTcO2 e do complexo
99mTc-1-TG, bem como sua viabilidade como marcador tumoral, atravs do estudo da
dosimetria interna desses radiofrmacos em modelo animal.
1.2.2 Objetivos especficos
So objetivos especficos:
- Realizar a sntese das espcies 99m
TcO4- e
99mTcO2 e o respectivo clculo da pureza
radioqumica;
- Investigar, atravs de imagens cintilogrficas, a biodistribuio e biocintica dos compostos
99mTc-1-TG,
99mTcO4
- e
99mTcO2;
-
16
- Construir um modelo de voxels de um rato macho da linhagem Wistar utilizando o software
SISCODES;
- Modelar computacionalmente a biodistribuio do 99m
Tc-1-TG, 99m
TcO4- e
99mTcO2;
- Simular via cdigo Monte Carlo N-Particle a interao da radiao com os tecidos,
conforme a biodistribuio dos compostos 99m
Tc-1-TG, 99m
TcO4- e
99mTcO2;
- Determinar as doses absorvidas nos rgos bexiga, crebro, corao, estmago /trato
gastrointestinal, fgado, gnadas, medula, osso, pulmes, rins e tireoide pela administrao do
99mTc-1-TG,
99mTcO4
- e
99mTcO2;
- Determinar a dose efetiva relativa administrao do 99m
Tc-1-TG, 99m
TcO4- e
99mTcO2.
1.3 Justificativa
A Medicina Nuclear diagnstica possibilita retratar a fisiologia ou a fisiopatologia de
um sistema em estudo por meio do uso de radiofrmacos. H o interesse clinico em buscar
novos agentes especficos para deteco precoce de tumores e infeces que ofeream uma
alternativa economicamente vivel e forneam maior especificidade diagnstica comparada
aos radiofrmacos usados atualmente. Para serem aprovados pela U.S. Food and Drug
Administration, os novos radiofrmacos devem ser submetidos a um estudo cintico
quantitativo dos processos metablicos experimentados e, terem os dados dosimtricos
avaliados. O presente trabalho prope um mtodo, relevante e indito, de investigao
dosimtrica de radiofrmacos, como o 99m
Tc-1-TG, atravs da simulao da interao da
radiao com a matria, utilizando um modelo de voxels construdo a partir de imagens
tomogrficas de um animal.
-
17
CAPTULO 2 - REVISO DE LITERATURA
2.1 Medicina Nuclear e a Tomografia Computadorizada por Emisso de
Fton nico
Na medicina, a aplicao de radioistopos ligados a diversos compostos levou ao
desenvolvimento de uma nova rea denominada Medicina Nuclear (SIVAPRASAD, 2006).
Esta especialidade mdica definida como a especialidade que se ocupa do diagnstico,
tratamento e investigao mdica mediante o uso de radioistopos como fontes radioativas
abertas (ORGANIZAAO MUNDIAL DA SAUDE, 2011).
Nos procedimentos investigativos, o paciente recebe uma quantidade mnima do
radiofrmaco, suficiente para promover as informaes diagnsticas. De fato, a dose
depositada em um procedimento de Medicina Nuclear comparvel ou muitas vezes menor
que a de diagnsticos que fazem uso de raios X. Os mtodos empregados so simples e
apenas requerem administrao endovenosa, oral ou inalatria de um radiofrmaco e as
reaes adversas so raras. Seu uso considerado seguro, indolor e apresenta tcnicas com
bom custo benefcio em relao ao imageamento e ao tratamento da doena (SAMINA,
SALMAN, MUSHTAQ, 2006). Dessa forma, esses procedimentos permitem avaliar tanto a
funo quanto a morfologia do rgo de forma no invasiva, com efeitos farmacolgicos
mnimos (DILWORTH, PARROT, 1998).
A Medicina Nuclear uma modalidade que possibilita reunir informaes mdicas
que poderiam estar indisponveis, requerer cirurgia ou mostrar necessidade de outros
diagnsticos mais caros. Esses procedimentos de imagem frequentemente identificam
anormalidades bioqumicas precocemente no decorrer da doena (SAMINA, SALMAN,
MUSHTAQ, 2006).
O aumento do interesse clnico na Medicina Nuclear ocorreu com o advento de
tcnicas hbridas, em que a imagem anatmica na forma de tomografia computadorizada foi
integrada com as modalidades funcionais de tomografia computadorizada por emisso de
fton nico (SPECT/CT) e tomografia por emisso de psitrons (PET/CT). A aplicao dessa
-
18
tecnologia fez a Medicina Nuclear ser uma das principais reas de crescimento em imagens
mdicas no momento presente (WALLER, CHOWDHURY, 2011).
A tomografia computadorizada por emisso de fton nico (SPECT) gera imagens
transversais que descrevem a distribuio de nucldeos emissores de raios gama em pacientes.
Imagens padres das projees so adquiridas a partir de arcos de 180 graus ou 360 graus ao
redor do individuo. Embora essas imagens possam ser obtidas atravs de qualquer cmara de
cintilao planar, a grande maioria dos sistemas SPECT usam um sistema com duas ou mais
cmaras de cintilao. O sistema computacional ento reconstri as imagens transversais,
atravs da retroprojeo filtrada, ou de mtodos iterativos de reconstruo (BUSHBERG et
al., 2002).
A imagem em Medicina Nuclear descreve, em um plano, a projeo da distribuio
tridimensional da atividade no paciente. A desvantagem desse tipo de imagem que as
contribuies de estruturas em diferentes profundidades se sobrepem, reduzindo a
capacidade de discernir a posio particular de um ponto em interesse (BUSHBERG et al.,
2002). Acoplado ao SPECT, a tomografia computadorizada produz dados tridimensionais de
imagem anatmicas, e tambem usada para correo rpida e ideal da atenuao da emisso
de ftons. Combinados SPECT/CT fornecem, seqencialmente, informaes funcionais e
anatmicas precisas obtidas durante um nico exame. Assim, localizam precisamente reas
fisiologicas ou anormais de captao do traador, melhoram a sensibilidade e especificidade
e, tambm podem auxiliar a orientao dos procedimentos de interveno ou melhor definir o
volume alvo para uma modalidade de tratamento (DELEKE et al., 2006).
Imagens SPECT/CT de radiotraadores emissores de fton nico representam a
maioria dos procedimentos em uma prtica de rotina da Medicina Nuclear. Muitos desses
exames so estudos de tumores ou de imagem cardaca. O desenvolvimento de melhores
instrumentos, novos computadores baseados em procedimentos para anlise de imagem e
monitoramento, novos agentes marcados com tecncio-99m para visualizao de eventos
biologicamente significativos, tais como o crescimento celular, hipxia, angiognese, podem
aumentar o valor futuro do SPECT / CT em termos de impacto clnico no atendimento ao
paciente e rentabilidade (INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY, 2008).
-
19
2.2 Radiofrmacos
A farmacopia Europia (2005) define os radiofrmacos como compostos, sem ao
farmacolgica, utilizados em Medicina Nuclear para diagnstico e terapia de vrias doenas.
O radiofrmaco, como o prprio nome diz, possui dois componentes, o radionucldeo
e o frmaco. A ligao dos componentes chamada de marcao (SAMINA, SALMAN,
MUSHTAQ, 2006).
As caractersticas fsico-qumicas do frmaco determinam a sua farmacocintica, isto
, a sua fixao no rgo alvo, metabolizao e eliminao do organismo, enquanto que as
caractersticas fsicas do radionucldeo determinam a aplicao do composto em diagnstico
ou terapia (OLIVEIRA et al., 2006). Na Medicina Nuclear aproximadamente 95% dos
radiofrmacos so usados para fins de diagnstico, enquanto o restante utilizado
terapeuticamente (SAHA, 2004).
Na concepo de um radiofrmaco, este primeiramente escolhido com base na sua
localizao preferencial em um determinado rgo ou na sua participao na funo
fisiolgica do tecido. O frmaco de escolha deve ser seguro e no txico para administrao
humana. Radiaes emitidas pelo radioistopo devem ser facilmente detectadas pelos
instrumentos nucleares, e a dose de radiao para o paciente deve ser mnima (SAHA, 1998).
O radiofrmaco quando administrado em um paciente sofre, de modo geral, processos
de distribuio como qualquer outro frmaco. A excreo faz-se por meio dos mecanismos
existentes e segue uma lei exponencial semelhante ao decaimento do radionucldeo. O tempo
necessrio para que a quantidade do material existente no organismo se reduza metade
chama-se meia-vida biolgica. Em um sistema in vivo, a eliminao de um radiofrmaco
deve-se ao decaimento fsico do radionucldeo e sua metabolizao. A combinao destes
dois parmetros designada por meia-vida efetiva (OLIVEIRA et al., 2006).
Um radiofrmaco adequado deve localizar preferencialmente o rgo em estudo, j
que valores de atividade provenientes de reas adjacentes podem obscurecer os detalhes da
imagem. O tempo de meia-vida efetiva deve ser curto a fim de minimizar a exposio do
paciente radiao, mas suficientemente longo para permitir aquisio e processamento das
imagens (SAMINA, SALMAN, MUSHTAQ, 2006).
-
20
Os radionucldeos utilizados em diagnstico SPECT devem decair por captura
eletrnica ou transio isomrica sem qualquer converso interna. A energia da radiao
emitida deve situar-se entre 30 e 300 keV porque os ftons com energia inferior a 30 keV so
absorvidos pelos tecidos e no so detectados exteriormente. Por outro lado, quando a sua
energia superior a 300 keV a eficincia dos detectores atualmente existentes diminui e
resultam imagens de baixa qualidade (SAHA, 2004).
Em exames PET so aplicveis radionucldeos emissores de psitrons que ao se
aniquilarem com eltrons do meio emitem ftons com energia necessria para atravessar o
corpo humano e serem detectados pela instrumentao. Neste contexto desejvel que o
radionucldeo incorporado em radiofrmacos para diagnstico no emita partculas ou ,
uma vez que estas aumentariam a dose de radiao absorvida pelo paciente. Alm disso, um
radiofrmaco deve ser de fcil produo, baixo custo e facilmente acessvel aos Centros de
Medicina Nuclear (JURISSON, 1993).
A escolha de um radionucldeo para o desenvolvimento de um radiofrmaco para
aplicao em diagnstico ou terapia em Medicina Nuclear depende principalmente das suas
caractersticas fsicas, nomeadamente o tipo de emisso nuclear, tempo de meia-vida e energia
das partculas ou radiao eletromagntica emitida (OLIVEIRA et al., 2006).
Na Tabela 1 esto resumidas as caractersticas fsicas de radionucldeos usados em
diagnstico em Medicina Nuclear SPECT.
Tabela 1. Radionucldeos usados em diagnostico em Medicina Nuclear SPECT.
Radionucldeo Modo de
decaimento
T1/2 Energia dos
raios-keV)
Abundncia da
emisso (%) 99m
Tc TI 6 h 140 89
67Ga CE 78 h 93; 185; 300; 394 37; 20; 17; 5
111In CE 67 h 171; 245 90; 94
123I CE 13 h 159 83
201Tl CE 73 h 135; 167 3; 20
Fonte: Modificada de OLIVEIRA, 2011
-
21
Os radiofrmacos utilizados para diagnstico esto classificados em radiofrmacos de
perfuso ou 1 gerao e, radiofrmacos especficos ou 2 gerao (DILWORTH, PARROT,
1998). Os radiofrmacos de perfuso so transportados no sangue e atingem o rgo alvo na
proporo do fluxo sanguneo. No tm locais especficos de ligao e pensa-se que so
distribudos de acordo com tamanho e carga do composto. Os radiofrmacos especficos so
direcionados por molculas biologicamente ativas, como, por exemplo, anticorpos e
peptdeos, que se ligam a receptores celulares ou so transportados para o interior de
determinadas clulas. A capacidade dos receptores reconhecerem as biomolculas vai
determinar a fixao do radiofrmaco no tecido pretendido e no dever ser alterada com a
incorporao do radionucldeo (JURISSON, 1993; FICHNA, JANECKA, 2003).
Os radiofrmacos desenvolvidos para se ligarem a receptores especficos tm como
objetivo detectar alteraes no nmero absoluto dos mesmos em tecidos biolgicos,
especificamente em tecidos tumorais para os quais a expresso dos receptores se encontra
alterada significativamente pela diferenciao celular (SAMINA, SALMAN, MUSHTAQ,
2006).
Existem muitos nucldeos capazes de se ligarem a diversos compostos utilizados em
Medicina Nuclear com o intuito de avaliar a funo ou a morfologia de um rgo,
determinando o estado patolgico do paciente (JURISSON, 1993; TISATO et al., 2006). As
Tabelas 2 e 3 listam os radiofrmacos correntemente usados em diagnstico clnico e suas
aplicaes.
Tabela 2. Radiofrmacos de perfuso utilizados em SPECT.
Radiofrmacos de Perfuso Aplicaes Clnicas
99mTc Pertecnetato de sdio Agente da tireoide; Agente tumoral.
99mTc ECD Agente cerebral.
99mTc HMPAO Agente cerebral.
99mTc MIBI Agente cardaco; Agente tumoral.
99mTc DTPA Agente renal; Agente pulmonar.
-
22
Radiofrmacos de Perfuso Aplicaes Clnicas
99mTc MDP Agente sseo
99mTc Plaquetas Agente hematolgico.
67Ga Citrato de glio Agente tumoral.
111In DTPA Agente cerebral.
123I Iodeto de sdio Agente da tireoide.
201Tl Cloreto de tlio Agente cardaco; Agente tumoral.
Fonte: Adaptada de ALMEIDA, 2009; BARROS, 2007; OLIVEIRA, 2006; SAHA, 2004
Tabela 3. Radiofrmacos especficos utilizados em SPECT.
Radiofrmacos Especficos Aplicaes Clnicas
99mTc Arcitumomabe Agente tumoral - Anticorpos monoclonais.
99mTc Nofetumomabe Agente tumoral - Anticorpos monoclonais.
99mTc Apcitide Agente cerebral - Agentes tromboemblicos.
99mTc TRODAT-1 Agente cerebral - Receptores do SNC.
111In Capromabe pendetida Agente tumoral - Anticorpos monoclonais.
111In Imciromabe pendetida Agente cardaco - Anticorpos monoclonais.
111In Pentetreotida Agente tumoral - Receptores da somatostatina.
123I MIBG Agente tumoral - Receptores adrenrgicos pr-sinpticos.
Fonte: Adaptada de ALMEIDA, 2009; BARROS, 2007; OLIVEIRA, 2006; SAHA, 2004
A maior parte dos radiofrmacos em uso clnico corresponde a radiofrmacos de
perfuso, mas atualmente so os radiofrmacos especficos que detm a ateno da
investigao na rea da qumica radiofarmacutica (JURISSON et al., 1993; FICHNA,
JANECKA, 2003 apud ALMEIDA, 2009).
-
23
2.3 Caractersticas nucleares do tecncio-99m
O processo de emisso de raios gama devido transio isomrica de importncia
primordial para a Medicina Nuclear, uma vez que a maioria dos procedimentos realizados
depende da emisso e deteco de radiao gama. A Figura 1 mostra o esquema de
decaimento do Tc-99m.
Figura 1. Esquema do decaimento principal do tecncio-99m.
Fonte: BUSHBERG, 2002, p. 601
Existem trs transies com emisso de raios-gama no decaimento do tecncio-99m
para o tecncio-99. Praticamente toda a energia da transio gama 1 (l) convertida
internamente resultando na emisso de eltrons de converso interna da camada M. Aps a
converso interna, o ncleo deixado em um estado excitado, seguido quase
instantaneamente pela transio gama 2 (2) de 140,5 keV para o estado fundamental. Embora
a transio ocorra 98,6% das vezes, a tabela de decaimento mostra que esse raio gama
emitido 87,87% do tempo, com o balano das transies ocorrendo via converso interna.
Gama 2 o fton principal no imageamento em Medicina Nuclear. A transio gama 3 (3)
ocorre apenas com 1,4% de incidncia e seguida, quase sempre, por emisso de eltrons de
converso interna. Eltrons de converso, raios X caractersticos e eltrons Auger so tambm
-
24
emitidos medida que a energia de algumas transies so internamente convertidas
(BUSHBERG et al., 2002).
Tabela 4. Principais formas de decaimento do tecncio-99m.
RADIAO N MDIO DE
PARTCULAS POR
TRANSFORMAO
ENERGIA MDIA POR
PARTICULA (MeV)
Gama 1 0.0000 0.0021
M e- Converso Interna
0.9860 0.0016
Gama 2 0.8787 0.1405
K e- Converso Interna 0.0913 0.1194
L e- Converso Interna 0.0118 0.1377
M e- Converso Interna 0.0039 0.1400
Gama 3 0.0003 0.1426
K e- Converso Interna 0.0088 0.1215
L e- Converso Interna 0.0035 0.1398
M e- Converso Interna 0.0011 0.1422
K -1 Raios X 0.0441 0.0183
K -2 Raios X 0.0221 0.0182
K -1 Raios X 0.0105 0.0206
K LL e- Auger 0.0152 0.0154
K LX e- Auger 0.0055 0.0178
L MM e- Auger 0.1093 0.0019
M XY e- Auger 1.2359 0.0004
Fonte: Adaptada de BUSHBERG, 2002
-
25
2.4 Radiofrmaco 99m
Tc-1-Tio--D-glicose
Mais de 80% dos radiofrmacos utilizados na Medicina Nuclear so compostos
marcados com tecncio-99m. A razo dessa posio notvel do tecncio-99m em uso clnico
a sua fsica e radiao caractersticas favorveis. A meia-vida fsica de aproximadamente seis
horas e a pequena quantidade de emisso de eltrons permitem a administrao de
quantidades de tecncio-99m com atividade na ordem de grandeza de milicurie, sem
deposio significativa de doses de radiao para o paciente. Alm disso, os ftons
monocromticos de 140,5 keV de energia so prontamente colimados para fornecer imagens
de resoluo espacial superior. O tecncio-99m facilmente disponvel de forma estril,
apirognica, e livre de carreador no gerador 99
Mo-99m
Tc (SAHA, 1998).
O tecncio pode ser encontrado em oito estados de oxidao (-1 a +7). A estabilidade
desses estados de transio depende do tipo de ligao e do ambiente qumico. Os estados +7
e +4 so mais estveis e so representados em xidos, sulfetos, haletos e pertecnetatos (JUN
OH et al., 2006).
O on pertecnetato, 99m
TcO4-, tem estado de oxidao +7 para o
99mTc, isso o torna
uma espcie no reativa e incapaz de se ligar a algum composto, sendo necessria a reduo
para um estado de oxidao menor (SAHA, 1998).
O cloreto de estanho II (SnCl2 2H2O) o agente redutor mais comum usado na
preparao de compostos ligados ao 99m
Tc (NOWOTNIK, 1990; SAHA, 2004). As reaes
qumicas que ocorrem na reduo do tecncio pelo cloreto estanoso em meio acido podem ser
expressas da seguinte maneira:
3Sn2+
3Sn4+ + 6e- (1)
299m
TcO4- +16H
+ +6e
- 299mTc4+ +8H2O (2)
Somando as duas equaes:
299m
TcO4- +16H
+ + 3Sn
2+ 299mTc4+ + 3Sn4+ + 8H2O (3)
-
26
A Equao (2) indica que o 99m
Tc7+
foi reduzido para o 99m
Tc4+
. Outros estados
reduzidos podero ser formados sob diferentes condies fsico-qumicas. O grau de reduo
depender da relao estequiomtrica entre o estanho e o tecncio, das condies em que se
realiza a reao, da presena de um ligante, da natureza qumica do ligante e oxignio
presente na soluo (ARAJO, 2005).
O tecncio-99m reduzido uma espcie quimicamente reativa e combina com uma
grande variedade de agentes quelantes por meio de uma ligao covalente coordenada,
possibilitando formar diversos radiofrmacos. A estrutura e as propriedades qumicas do
agente quelante so responsveis pela farmacocintica do composto, ou seja, localizao em
um rgo alvo, metabolizao e eliminao do organismo (SAHA, 2004). Uma reao
esquemtica seria:
99m
Tc reduzido + agente quelante 99mTc-marcado (4)
O agente quelante geralmente doa pares de eltrons para formar ligaes covalentes
coordenadas com o tecncio-99m reduzido. Grupos qumicos, tais como COO-, OH-, NH2
e SH so os doadores de eltrons nos compostos (SAHA, 1998).
Para desenvolver um novo radiofrmaco para diagnstico de cncer ou inflamaes,
interessante marcar a glicose ou um de seus derivados com 99m
Tc. Compostos de carboidrato
como a glicose ligam-se fracamente ao 99m
Tc. Portanto, a funcionalizao com um grupo
externo quelante ou a insero de alguns grupos funcionais essencial para obteno de
compostos fortemente ligados. O 1-Tio--D-glicose (1-TG) um anlogo da -D-glicose
natural como mostra a Figura 2. O 1-TG contm um tomo de enxofre em substituio ao
oxignio da ligao glicosdica, e provavelmente forma interaes qumicas e biolgicas
diferentes com 99m
Tc comparado a glicose natural. A presena de um grupo sulfidrila na
molcula de glicose aumenta a eficincia de marcao e melhora a estabilidade do composto
(JUN OH et al., 2006).
-
27
Figura 2. Frmula estrutural da D-glicose natural e do sal de sdio 1-tio--D-glicose.
Fonte: BRASILEIRO, 2010a
2.5 Cromatografia
A reao de complexao do 99m
Tc com 1-TG pode no ser eficiente, em consequncia
da qualidade do eluato, de componentes do reagente liofilizado (RL) ou de procedimentos
inadequados utilizados na marcao, como temperatura e pH inapropriados, presena de
agentes oxidantes e redutores, e radilise (SAHA, 2004).
Nesses casos podem ocorrer a formao de impurezas radioqumicas, dentre as quais
se destacam o pertecnetato ou tecncio livre (99m
TcO4-) decorrente da sua no reduo, o
xido de tecncio (99m
TcO2), tambm denominado de tecncio hidrolisado ou reduzido,
decorrente da reduo e no-complexao do metal e, outras espcies reduzidas e
complexadas com arranjos diferentes do desejado (MARQUES, OKAMOTO,
BUCHPIGUEL, 2001).
A pureza radioqumica (PRq) de um composto definida como a frao da
radioatividade total na forma qumica desejada no radiofrmaco. A presena de impurezas
radioqumicas resulta em m qualidade de imagem devido a um elevado background oriundo
dos tecidos circundantes e do sangue, alm de depositar desnecessariamente dose de radiao
no paciente (SAHA, 2004).
Um nmero de mtodos analticos usado para detectar e determinar as impurezas
radioqumicas. A principal tcnica utilizada para esse fim a cromatografia, cujo principio
baseia-se em um mtodo fsico-qumico de separao. Ela est fundamentada na migrao
-
28
diferencial dos componentes de uma mistura, que ocorre devido a diferentes interaes, entre
duas fases imiscveis, a fase mvel e a fase estacionria (BLOCK, DURRUM, ZEWIG,
1958).
A cromatografia em camada delgada (CCD) uma tcnica rpida e conveniente para
monitorar o curso das reaes sintticas macroscpicas envolvendo o tecncio-99m. A
colorao intensa dos complexos frequentemente torna trivial a visualizao do cromatograma
resultante, e a grande variedade de substratos disponveis, virtualmente garante que alguma
combinao entre o solvente e a fase estacionria pode ser encontrada para resolver os
componentes do composto. Essas caractersticas a tornam uma tcnica extremamente verstil
e de grande utilidade na determinao da PRq nos centros de Medicina Nuclear (SAMINA,
SALMAN, MUSHTAQ, 2006).
Na cromatografia em camada delgada, uma pequena alquota da preparao
radiofarmacutica depositada em uma fita de papel Whatman ou de slica gel (SG) e, em
seguida, a cromatografia realizada por imerso dessa fita em um solvente apropriado
contido em um frasco ou uma cmara (Figura 3(A) e 3(B)). Durante o processo
cromatogrfico, diferentes componentes da amostra distribuem-se entre o adsorvente papel ou
slica gel e o solvente, segundo seus coeficientes de distribuio. Foras eletrostticas da fase
estacionria tendem a retardar vrios componentes, enquanto que a fase mvel transporta-os
longitudinalmente, na cromatografia ascendente. O efeito descrito acima, juntamente com
variaes de solubilidades dos diferentes componentes no solvente responsvel por desloc-
los individualmente em diferentes velocidades e aparecer em distncias distintas ao longo do
papel ou da slica gel. A polaridade do solvente tambm afeta a separao cromatogrfica dos
vrios constituintes de uma amostra (THRALL, ZIESSMAN, 2003a; SAHA, 2004).
-
29
Figura 3(A) e 3(B). Ilustrao de um sistema cromatogrfico.
Fonte: (B) CURRENT PROTOCOLS, 2008
Na cromatografia em camada delgada, cada um dos componentes de uma amostra
caracterizado por um fator de reteno (Rf), que definido como a razo entre a distncia
percorrida pelo componente e a distncia avanada pela frente do solvente a partir do ponto
inicial de aplicao do material de teste. Estes valores so estabelecidos com componentes
conhecidos e podem variar em diferentes condies experimentais. Os valores de Rf so
utilizados principalmente para a identificao dos diferentes componentes de uma dada
amostra. Quando a frente do solvente atinge a distncia desejada, a fita removida do frasco,
secada, e dividida em vrios segmentos. A radioatividade de cada segmento medida pela
instrumentao apropriada. A impureza radioqumica calculada como a proporo, em
porcentagem, da radioatividade do componente indesejvel para a atividade total aplicada na
origem (SAHA, 2004).
A partir da premissa que radiofrmacos so destinados para a administrao em seres
humanos, imperativo que se submetam a rigorosas medidas de controle de qualidade.
Basicamente, o controle de qualidade envolve vrios testes especficos e medidas que
asseguram a pureza, potencialidade, caracterizao do produto, eficcia desses radiofrmacos
-
30
e garantam a segurana biolgica atravs da avaliao da dose depositada (FICHNA,
JANECKA, 2003 apud ALMEIDA, 2009).
2.5 Simulaes computacionais aplicadas dosimetria interna
Radionucldeos so administrados nos pacientes em procedimentos de Medicina
Nuclear em um grande nmero de aplicaes diagnsticas e teraputicas. Uma considerao
importante em tais estudos a dose absorvida por diferentes rgos. Esta preocupao ,
naturalmente, intensificada em aplicaes onde uma dose significativa pode ser recebida por
outros rgos e, em particular por rgos radiossensveis. O conhecimento da dose de
radiao recebida por diferentes rgos no corpo essencial para uma avaliao dos riscos e
benefcios de qualquer procedimento (STABIN et al., 1999).
A compreenso de dados dosimtricos tambm exigida pela U.S. Food and Drug
Administration para as revises e aprovaes de novos radiofrmacos. essencial o emprego
de uma abordagem, cuidadosamente executada, e cientificamente fundamentada ao estimar a
dose interna (FISHER, 2000). Clculos de dose para agentes de diagnstico so obtidos com
dados de animais ou humanos, voluntrios sadios ou pacientes, durante o processo inicial de
aprovao dos medicamentos. Os dados em animais podem ser extrapolados por uma
variedade de mtodos e serem estimados para o homem (STABIN, BRILL, 2008).
A anlise da biodistribuio de radiofrmacos um aspecto importante no clculo de
doses absorvidas pela deposio interna de radionucldeos (SIEGEL et al., 1999). A
estimativa vlida da dose interna inicia-se com a coleta de dados biocinticos, via cmeras de
cintilao planar, SPECT ou PET, dos rgos que concentram o radiofrmaco, denominados
rgos fonte, das vias de excreo e de todo o corpo (STABIN et al., 1999).
Uma vez que a biodistribuio conhecida, a determinao da dose absorvida
depender de um modelo dosimtrico que inclui tanto as caractersticas fsicas das partculas
emitidas, como tambm da distribuio espacial e temporal dos radionucldeos em relao aos
tecidos alvo (O'DONOGHUE, 1996).
Um mtodo preciso de dosimetria baseia-se na simulao completa da interao de
ftons e eltrons oriundos da distribuio de atividade e atenuao em um modelo
-
31
computacional especifico, atravs do mtodo de transporte de Monte Carlo (ANDREO, 1991;
BERGER, 1993; RAESIDE, 1976).
Os modelos computacionais foram baseados no phantom de Fisher-Snyder (SNYDER,
FORD, WARNER, 1969) que utilizava uma combinao de formas geomtricas para
representar o corpo humano de tal forma que possibilitasse o sistema computacional Monte
Carlo simular o transporte de ftons atravs das varias estruturas do corpo (STABIN, BRILL,
2008).
Posteriormente, mtodos para a aquisio de dados quantitativos da biodistribuio de
radionucldeos e para o clculo da dose de radiao absorvida usando modelos
antropomrficos padres, foram propostos pela comisso da Sociedade de Medicina Nuclear.
Softwares computacionais, como MIRDOSE 4 (STABIN, 1996) e o MABDOSE
(JOHNSON, 1988) foram desenvolvidos para implementao do tempo de residncia nos
rgos fontes a partir da anlise de curvas atividade versus tempo obtidas nas imagens
cintilogrficas (FISHER, 2000). O ultimo ainda permite incluso de tumores como regies
fonte, e apresenta o ambiente de modelagem e dosimetria integrado (ZHANG, et al., 2001).
O aumento da capacidade computacional possibilitou o desenvolvimento e
aprimoramento de programas capazes de estimar as doses de radiao tridimensionalmente
atravs de modelos de voxels em um intervalo de tempo razovel (BOLCH, BOUCHET,
ROBERTSON, 1999; YORIYAZ, 2000).
O Sistema Computacional para Dosimetria em Radioterapia (SISCODES) um
sistema que permite a modelagem computacional 3D, atravs da simulao de um plano de
distribuio do radiofrmaco via cdigo nuclear MCNP. O SISCODES fornece ao usurio
ferramentas para construo de um modelo de voxels do paciente, definio do plano usando
este modelo, simulao deste plano, e visualizao e tratamento dos resultados. Em paralelo,
o sistema implementa um banco de dados de tecidos, fontes e dados nucleares, junto com uma
interface para manipulao deste (TRINDADE, 2011).
O SISCODES foi empregado por CHRISTVO (2010) na avaliao dos perfis de
distribuies espaciais de dose para protocolos de radioterapia ocular por prtons, a partir de
simulaes computacionais em cdigo nuclear e modelo de olho discretizado em voxels. Esse
sistema tambm foi usado por DUARTE e outros (2007) para o desenvolvimento de um
phantom computacional tridimensional de crebro infantil apresentando tumor. O mesmo
-
32
cdigo possibilitou a construo de um modelo computacional de voxel de cabea e pescoo
de um adulto, com o intuito de complementar e otimizar o tratamento radioterpico
(THOMPSON, TRINDADE, CAMPOS, 2007). No entanto, no h estudos na literatura sobre
a utilizao do sistema SISCODES aplicado simulao computacional para dosimetria
interna de radiofrmacos.
Esses modelos computacionais surgiram como alternativa limitao imposta pela
complexidade da anatomia humana aos simuladores matemticos. Simuladores mais realistas
so obtidos a partir da manipulao de imagens internas do corpo humano. Um conjunto de
imagens tomogrficas pode ser transformado em um modelo tridimensional antropomtrico e
antropomrfico especifico do paciente. Os phantons em voxel so a representao fiel do
corpo humano e sua estrutura permite determinar a energia depositada nos rgos ou tecidos.
Estes cdigos computacionais constituem o ultimo esforo para o aperfeioamento dos
modelos dosimtricos (JUNIOR, 2007).
-
33
CAPTULO 3 - MATERIAIS E MTODOS
3.1 Materiais
3.1.1 Principais reagentes
- Acetona P.A.(Vetec, Brasil);
- cido clordrico 37% P.A.(HCl) (Ercros, Espanha);
- Cloreto estanoso(SnCl2) (Quirios, Brasil);
- Cloreto de sdio 0,9%NaCl) (Sanobiol, Brasil);
- Hidrxido de sdio P.A. (NaOH) (Reagen, Brasil);
- Ketamina 10% (Francotar- Virbac, Brasil);
- Pertecnetato de sdio (IPEN, Brasil);
- Sal de sdio de 1-tio--D-glicose (Sigma, EUA);
- Xilazina 2% (Virbaxyl- Virbac, Brasil);
3.1.2 Principais equipamentos
- Aparelho de Raios X BR100 Meditronix (Industria e comrcio de aparelhos eletro-
mdicos, Brasil);
- Balana analtica AY220Shimadzu, Brasil);
- Calibrador de dose CRC-25R (Capintec, EUA);
- Calibrador de dose Mark V Dose CalibratorFluke Biomedical, EUA);
- Gama-cmara ADAC Vertex Plus 2 cabeas (Phillips, EUA);
- Gerador de Tecncio (IPEN, Brasil);
- pHmetroHanna Instruments, EUA);
- Tomgrafo GE Hi Speed CT/e GE Healthcare, EUA);
-
34
3.1.3 Ferramentas computacionais
- Software Monte Carlo N-Particle
- Software SISCODES
- Software Macromedia Fireworks 8
3.2 Animais
Para a realizao deste estudo foram utilizados 6 ratos machos da linhagem Wistar de
cinco meses, com massa variando entre 480 g e 620 g adquiridos do Centro de Bioterismo da
UFMG (CEBIO). Os animais foram mantidos em gaiolas plsticas, sob condies constantes
de temperatura, umidade e ciclos naturais diurnos e noturnos, com livre acesso a alimentao
e gua. Todos os experimentos foram realizados com os animais sob anestesia geral induzida
por injeo intramuscular de uma associao de xilazina 2% (11 mg/kg de animal) e ketamina
10% (11 mg/kg de animal), conforme os protocolos anestsicos sugeridos pelo Comit de
tica em Experimentao Animal. Os experimentos com animais ocorreram mediante a
aprovao do Comit de tica em Experimentao Animal da Universidade Federal de Minas
Gerais (CETEA - UFMG), (Protocolo nmero 165/2011 ANEXO).
3.3 Mtodos
3.3.1 Sntese do 99m
Tc-1-TG
A complexao do 1-tio--D-glicose com tecncio-99m realizada por BRASILEIRO e
outros (2010a) foi baseada segundo o protocolo descrito por JUN OH e colaboradores (2006).
2 mg de 1-TG foram adicionados a uma soluo de SnCl2 (100 mg) em cido clordrico (HCl)
0,1 mol/L (500 L) como agente redutor e a 370 MBq de pertecnetato de sdio em 1 mL de
soluo salina. Aps a marcao, a soluo foi agitada por dez minutos em temperatura
-
35
ambiente. O pH da soluo final foi ajustado para 6 com 250 L de hidrxido de sdio
(NaOH) 1 mol/L.
3.3.2 Sntese do 99m
TcO4-
O pertecnetato, 99m
TcO4- , em soluo salina (37 MBq/0,1 mL) foi obtido diretamente
pela eluio do Gerador 99
Mo/99m
Tc do IPEN, Brasil. O pH dessa soluo foi medido e
apresentou-se neutro, no necessitando de ajuste. Eluiu-se o volume total de 1,5 mL da
soluo com valores de atividade prximas a 10 mCi.
3.3.3 Sntese do 99m
TcO2
O tecncio hidrolisado, 99m
TcO2, foi obtido pela adio de 0,5 mL de uma soluo
composta por SnCl2 e H2O na proporo (133g:100mL) em 1 mL de pertecnetato de sdio
em soluo salina (37 MBq/0,1 mL). Aps a mistura dos reagentes esperou-se dez minutos
para ocorrer a total reduo do 99m-tecncio. O pH foi ajustado para 5 com 100L de NaOH
0,5 mol/L. O volume final do 99m
TcO2 foi 1,5 mL com atividade de 10 mCi.
3.3.4 Clculo da pureza radioqumica
A pureza radioqumica do complexo 99m
Tc-1-TG foi realizada por BRASILEIRO
(2010b) e obtida por CCD com slica gel (SG) utilizando acetona (CH3)2CO e soluo salina
(0,9% NaCl) como eluentes para verificao da quantidade do on pertecnetato e de tecncio
reduzido. As leituras das fitas foram realizadas em um radiocromatgrafo e a eficincia de
marcao foi medida usando o programa computacional associado ao equipamento.
Para os compostos 99m
TcO4- e
99mTcO2 o rendimento radioqumico foi determinado por
CCD com papel whatman n 1 , tambm, utilizando salina (0,9% NaCl) e acetona (CH3)2CO .
Como descrito, esse mtodo baseia-se na distribuio das espcies conforme seu fator de
reteno. Finalizada a cromatografia, a fita foi cortada conforme indicado na Figura 4 e
mediu-se, com um calibrador de dose, a atividade de cada metade permitindo estabelecer uma
-
36
relao entre a atividade da espcie de interesse em funo da atividade total da fita.
Histogramas com os valores da atividade em funo da posio foram realizados para cada
espcie.
Figura 4. Sistema cromatogrfico para anlise da pureza radioqumica de complexos
marcados com o tecncio-99m
Fonte: Adaptada de SAHA, 2004, p. 160
Por razes prticas algumas espcies requerem apenas um solvente para determinao
da pureza radioqumica. O rendimento, em porcentagem, das espcies de interesse 99m
TcO4- e
99mTcO2 em relao leitura total da atividade pode ser obtido usando soluo salina ou
acetona como solventes e seu calculo dado alternativamente pelas equaes 5 e 6.
Evidentemente a pureza radioqumica de um complexo pode ser calculada com esse mesmo
sistema cromatogrfico, nesse caso, combinando as equaes 5, 6 e 7, onde F, H e B so,
respectivamente, os valores de atividade correspondentes ao tecncio livre, tecncio reduzido
e tecncio marcado presentes na amostra.
FBH
100FF(%)
(5)
-
37
FBH
100HH(%)
(6)
H(%)F(%)100B(%) (7)
3.3.5 Imagens cintilogrficas
Quatro animais, selecionados aleatoriamente, foram anestesiados segundo o protocolo
j descrito. Em dois animais administrou-se via veia lateral da cauda 0,5 mL da soluo
99mTcO4
- com atividade medindo 118,4 MBq (3,mCi) e 107,3 MBq (2,9 mCi). Nos animais
restantes foi injetado 0,5 mL da soluo de 99m
TcO2 com os respectivos valores de atividade:
118,4 MBq (3,mCi) e 107,3 MBq (2,9mCi). Aps a administrao intravenosa nas
espcies, posicionou-se os animais em decbito ventral, sob uma plataforma de cortia e
tomou-se imagens estticas na viso anterior e posterior. As imagens cintilogrficas foram
realizadas em uma gama-cmara ADAC Vertex-Plus de baixa energia e alta resoluo,
utilizando detector duplo, com tempos de 5, 15, 30, 45 e 60 minutos aps a injeo. As
regies de interesse (ROI) bexiga, crebro, corao, estmago, fgado, rim direito, rim
esquerdo e tireoide foram delineadas e intercomparadas por captao da atividade, em
contagem por minuto (cpm).
O protocolo de aquisio de imagens cintilogrficas para o 99m
Tc-1-TG foi descrito por
BRASILEIRO (2010b). A autora realizou as imagens 5, 15, 30, 45 e 60 minutos aps a
injeo do complexo. A captao do radiofrmaco nos animais, em cada tempo, foi
determinada pela anlise da atividade, em contagem por minuto, nos ROIs delimitados.
3.3.6 Imagens radiogrficas
Um animal foi selecionado de forma randmica para a aquisio de imagens
radiolgicas atravs do aparelho de Raios X BR100 Meditronix com rendimento mximo 100
mA 90 kV. O exame foi realizado com um campo de irradiao de 30 cm x 20 cm, com
-
38
fator de exposio 55 kV e 14 mAs. O animal foi anestesiado e, posicionado em decbito
ventral sob uma plataforma de cortia.
3.3.7 Sobreposio de imagens
As imagens radiogrficas obtidas foram sobrepostas s imagens cintilogrficas com o
objetivo de auxiliar a identificao anatmica de rgos e tecidos da ltima. A sobreposio
ocorreu pela juno das imagens radiogrficas e cintilogrficas a partir de pontos de
referncias pr-determinados nas plataformas de cortia. O tratamento das imagens foi
realizado pelo software Macromedia Fireworks 8.
3.3.8 Imagens tomogrficas
O exame tomogrfico do animal foi realizado por um tomgrafo GE Hi Speed CT/e,
tenso de 120 kV, corrente 80 mA e tempo de exposio igual a 2000 ms. Foram adquiridos
vinte e sete cortes axiais com espessura de 1 mm e intervalo de 3 mm entre os cortes.
Utilizou-se a tecnologia de renderizao volumtrica para a reconstruo tridimensional. O
animal foi anestesiado de acordo com o protocolo e posicionado em decbito ventral sob uma
plataforma de cortia. As imagens tomogrficas foram obtidas para a construo, via
SISCODES, de um modelo de voxels completo do animal que possibilitou simular a interao
da radiao com os tecidos atravs do cdigo Monte Carlo N-Particle.
3.3.9 Construo do modelo de voxels via SISCODES
A primeira etapa da modelagem computacional constituiu o tratamento das imagens
tomogrficas e construo de um modelo de camadas utilizando o programa SISCODES.
Nessa etapa, cada imagem foi associada a uma posio no eixo Z, longitudinal, de acordo com
o intervalo, em milmetros, entre os cortes tomogrficos axiais. Definiu-se um quadro de
captura da imagem a ser tratada e a dimenso do voxel, visando atingir o melhor grau de
resoluo. A partir dessas parametrizaes pde-se gerar um modelo de cinzas da imagem.
-
39
Para construo do modelo de voxels foi necessrio delimitar todas as estruturas
presentes na imagem do rato e associ-las a um banco de tecidos, cada um com sua
composio qumica correspondente.
Para estabelecer as regies de interesse, alguns rgos definidos, anteriormente, no
modelo de voxels foram associados aos rgos onde a captao dos radiofrmacos foi
observada. Definiram-se, tambm, os rgos em que se deseja saber a deposio de dose pela
emisso de radiao proveniente dos rgos fontes.
3.3.10 Simulao computacional
Nesta etapa, todas as regies de interesse foram exportadas e os rgos fontes
associados emisso de radiao gama do radionucldeo tecncio-99m incorporado. Aps a
gerao dos arquivos MCNP, a execuo foi iniciada. O clculo da fluncia de partculas no
Monte Carlo N-Particle foi realizado pela simulao da interao da radiao com o tecido e o
resultado, interpretado estatisticamente pelo cdigo, foi expresso em termos da dose D pelo
nmero de partculas N(p) incidentes no volume requerido.
Para determinar a dose depositada nas vrias regies de interesse, necessrio obter,
primeiramente, o nmero de transformaes radioativas ocorridas no intervalo de tempo do
exame.
No estudo biocintico, foram coletados valores da atividade nos ROIs delimitados para
determinados tempos de injeo do radiofrmaco e obtidas curvas da atividade em funo do
tempo.
Se f(t) uma funo contnua, definida como a atividade A(t) presente em um rgo
especfico no intervalo temporal a x b igual ao tempo de exame, a integrao de f(t)
resulta em:
)((t)dt(t)dt
b
a
b
a
tNAf (8)
-
40
Onde N(t) o nmero de transformaes ocorridas no intervalo de tempo definido.
Logo, o nmero de partculas N(p) emitidas encontrado pelo produto entre o
resultado obtido na integral, ou seja, N(t) e, o somatrio do nmero de partculas emitidas por
transformao N(p).t-1 nas principais formas de decaimento do tecncio-99m (Tabela 4).
N(p) = N(t). N(p).t-1 (9)
Multiplicando o nmero mdio de partculas pelo resultado da simulao da interao
dos ftons com a matria, fornecido pelo MCNP em termos de Gy.ftons-1
, encontra-se a dose
ponderada D em cada rgo de interesse.
N(p)
DN(p)D (10)
3.3.11 Clculo da Dose Efetiva
A dose efetiva foi calculada utilizando as equaes listadas abaixo e os fatores de peso
dos tecidos wT de acordo com a International Commission on Radiological Protection, 2007
(ICRP,2007).
A dose equivalente mdia HT em um rgo ou tecido T dada por:
HT = R
wR DT,R (11)
Onde DT,R a dose mdia absorvida de uma radiao R em um tecido ou rgo T, e wR o
fator de peso da radiao. wR igual a unidade para todos os tipos de radiao utilizados em
diagnstico de Medicina Nuclear.
A dose efetiva E calculada pela soma ponderada das doses equivalentes em todos os
tecidos ou rgos do corpo:
E = T
wT HT (12)
-
41
Onde e wT a sensibilidade relativa do tecido radiao, fornecidos pela Tabela 5, conforme
dados da ICRP (2007).
Tabela 5. Fatores de peso dos tecidos para o clculo da dose efetiva E segundo
recomendaes da ICRP (2007).
Tecido wT Soma dos
valores de wT
Medula, clon, pulmo, estmago,
mama, tecidos restantes* 0.12 0.72
Gnadas 0.08 0.08
Bexiga, esfago, fgado, tireoide 0.04 0.16
Superfcies sseas, crebro,
glndulas salivares, pele 0.01 0.04
Total - 1
* Tecidos restantes: Adrenais, regio extratorcica, vescula biliar, corao, rins, linfonodos, musculo,
mucosa oral, pncreas, prstata, intestino delgado, bao, timo, colo uterino.
Fonte: Adaptada de ICRP, 2007
-
42
CAPTULO 4 - RESULTADOS
4.1 Pureza radioqumica do 99m
Tc-1-TG
Na verificao da pureza radioqumica do complexo 99m
Tc-1-TG por BRASILEIRO e
colaboradores (2010a), o cromatograma utilizando SG/Acetona mostrou a presena de um
pico definido, correspondente ao complexo 99m
Tc-1-TG que permaneceu na origem. A
presena de 99m
TcO4- no foi observada. BRASILEIRO (2010a) avaliou o cromatograma
utilizando slica gel e soluo salina como solvente, e verificou a presena de 99m
Tc-1-TG
para um alto valor do fator de reteno. A medida dos valores da atividade foi realizada por
um radiocromatgrafo e o rendimento de marcao obtido foi superior a 98,38%.
4.2 Pureza radioqumica do 99m
TcO4-
O rendimento radioqumico do pertecnetato, eluido diretamente do gerador, foi
determinado por cromatografia em camada delgada usando papel whatman n1 como fase
estacionria e acetona como fase mvel. O 99m
TcO4- foi totalmente carreado pelo solvente,
como mostrado na Figura 5.
Foram feitas cinco medidas para a atividade presente na metade superior do
cromatograma. O valor 30,7 0,1 Ci foi obtido pela mdia aritmtica das medidas e seu
desvio foi calculado pelo mtodo de derivadas parciais. O mesmo procedimento foi realizado
para o clculo da atividade total da fita igual a 31,0 0,1 Ci. Aplicando a equao (5),
encontrou-se 99% de tecncio livre na soluo.
-
43
Figura 5. Histograma da atividade encontrada no cromatograma em funo da posio para o
99mTcO4
- em acetona.
4.3 Pureza radioqumica do 99m
TcO2
Para determinao da pureza radioqumica do 99m
TcO2, novamente foi utilizado papel
whatman n1, mas soluo salina como fase mvel. Observou-se pelo histograma apresentado
na Figura 6 que o tecncio hidrolisado ficou retido na origem da fita.
Foram tomadas cinco medidas da atividade presente na metade inferior do
cromatograma. Atravs de mdias aritmticas e do clculo de seu desvio padro o valor
encontrado foi 29,5 0,1 Ci. O procedimento se repetiu para o clculo da atividade total da
fita 30,5 0,1Ci.
A relao da atividade medida para o 99m
TcO2 em funo da atividade total, equao
(6), indicou que 96% do tecncio-99m foi reduzido.
-
44
Figura 6. Histograma da atividade encontrada no cromatograma em funo da posio para o
99mTcO2 em soluo salina.
4.4 Imagens cintilogrficas
A aquisio de imagens cintilogrficas da biodistribuio do complexo 99m
Tc-1-TG foi
descrita por BRASILEIRO (2010b). Para as espcies 99m
TcO4- e
99mTcO2, imagens
cintilogrficas de quatro animais foram realizadas 5, 15, 30, 45 e 60 minutos aps a injeo
endovenosa dos compostos. A captao do radiofrmaco em cada animal foi determinada pela
anlise da atividade, em contagem por minuto (cpm), em cada ROI de interesse e, foram
expressas em termos da porcentagem de atividade injetada (%ATI).
As Figuras 7(A) e 7(B) mostram a imagem da biodistribuio de 99m
Tc-1-TG realizada
30 minutos aps a injeo sobreposta imagem radiogrfica do animal. A Figura 8 e a Tabela
6 apresentam a biocintica em um animal aps administrao intravenosa do radiofrmaco.
-
45
Figura 7. (A) Imagem cintilogrfica esttica, projeo ventral, 30 minutos aps a injeo
intravenosa de 99m
Tc-1-TG (37 MBq/0,1 mL). (B) Superposio das imagens radiogrficas e
cintilogrficas 30 minutos aps a injeo intravenosa de 99m
Tc-1-TG (37 MBq/0,1 mL).
Fonte: (A) Adaptada de BRASILEIRO et al., (2010b).
-
46
Figura 8. Biocintica, em termos da porcentagem de radioatividade injetada (%ATI), obtida 5,
15, 30, 45 e 60 minutos aps injeo intravenosa de 99m
Tc-1-TG (37 MBq/0,1 mL).
Fonte: Modificada de BRASILEIRO et al., (2010b).
Tabela 6. Valores de contagens radioativas por minuto, em cada rgo do animal, nos
diversos tempos estudados, aps injeo intravenosa de 99m
Tc-1-TG (37 MBq/0,1 mL).
Fonte: BRASILEIRO et al., (2010b)
A biodistribuio do 99m
Tc-1-TG exibida pela Figura 7 indica que o complexo 99m
Tc-
1-TG apresentou captao nos rins, bexiga, fgado e corao. Observa-se a baixa captao no
rgos 5 minutos 15 minutos 30 minutos 45 minutos 60 minutos
Bexiga 8030 19955 35506 13482 13186
Rim direito 4244 7999 22289 10173 8645
Rim esquerdo 2882 5021 16702 7207 6936
Corao 3488 4277 10432 1945 1396
Fgado 2069 2973 4301 2391 1208
Crebro 1215 1679 3728 1308 866
-
47
crebro quando comparado aos outros rgos avaliados. Os dados biocinticos da Figura 8 e
Tabela 6 evidenciaram maior captao nos rins e bexiga, indicativa de excreo renal do
radiofrmaco. A metabolizao do complexo comprovada pela diminuio da atividade em
todos os rgos de interesse trinta minutos aps a injeo (BRASILEIRO et al., 2010b).
As Figuras 9(A) e 9(B) mostram a imagem da biodistribuio do 99m
TcO4- realizada 30
minutos aps a injeo sobreposta imagem radiogrfica do animal. A biocintica em um
animal exibida pela Figura 10 e Tabela 7.
Figura 9. (A) Imagem cintilogrfica esttica, projeo ventral, 30 minutos aps a injeo
intravenosa de 99m
TcO4- (37 MBq/0,1 mL).(B) Superposio das imagens radiogrficas e
cintilogrficas 30 minutos aps a injeo intravenosa de99m
TcO4- (37 MBq/0,1 mL).
-
48
Figura 10. Biocintica, em termos da porcentagem de radioatividade injetada (%ATI), obtida
5, 15, 30, 45 e 60 minutos aps injeo intravenosa de 99m
TcO4- (37 MBq/0,1 mL).
Tabela 7. Valores de contagens radioativas por minuto, em cada rgo do animal, nos
diversos tempos estudados, aps injeo intravenosa de 99m
TcO4- (37 MBq/0,1 mL).
Valores considerveis de atividade foram encontrados na bexiga, estmago, corao e
tireoide, de acordo com a Figura 9. O crebro e o fgado foram os rgos de menor captao.
No foi possvel determinar o nmero de contagens por minuto para os rins direito e
esquerdo, uma vez que a atividade encontrada no estmago e no fgado se sobreps a desses
rgos. Ressalta-se que biodistribuio no reproduziu claramente a funo de captao,
rgos 5 minutos 15 minutos 30 minutos 45 minutos 60 minutos
Tireoide 27374 36758 47371 55294 59799
Estmago 108607 185956 292661 331918 377683
Bexiga 28834 49831 51384 60137 46694
Corao 42240 40167 59905 50731 49331
Fgado 15901 18183 20717 19879 27247
Crebro 7452 6112 7316 4366 5014
-
49
metabolizao e eliminao. Em geral houve um aumento das contagens em todos os rgos
de interesse, como pode ser visto na Tabela 7 e Figura 10.
A imagem da biodistribuio do 99m
TcO2 realizada 30 minutos aps a injeo
intravenosa do radiofrmaco e a superposio desta por uma imagem radiogrfica ilustrada
pela Figura 11 (A) e (B), respectivamente. A Figura 12 e a tabela 8 apresentam a biocintica
em um animal aps a administrao.
Figura 11. (A) Imagem cintilogrfica esttica, projeo ventral, 30 minutos aps a injeo
intravenosa de 99m
TcO2 (37 MBq/0,1 mL). (B) Superposio das imagens radiogrficas e
cintilogrficas 30 minutos aps a injeo intravenosa de 99m
TcO2 (37 MBq/0,1 mL).
-
50
Figura 12. Biocintica, em termos da porcentagem de radioatividade total (%ATI), obtida 5,
15, 30, 45 e 60 minutos aps injeo intravenosa de 99m
TcO2 (37 MBq/0,1 mL).
Tabela 8. Valores de contagens radioativas por minuto, em cada rgo do animal, nos
diversos tempos estudados, aps injeo intravenosa de 99m
TcO2 (37 MBq/0,1 mL).
Em relao ao 99m
TcO2, as imagens cintilogrficas mostraram biodistribuio na
bexiga, estmago, corao, tireoide e crebro. Sensivelmente, o fgado apresentou maior
captao de 99m
TcO2 que outros compostos estudados, como evidenciado na Figura 11. Os
valores de cpm dos rins direito e esquerdo no foram includos nas tabelas e figuras pela
rgos 5 minutos 15 minutos 30 minutos 45 minutos 60 minutos
Tireoide 21345 26074 30793 29262 36278
Estmago 84905 126483 174061 213996 242916
Bexiga 35018 37822 40572 42808 41530
Corao 39606 41986 44192 36777 41713
Fgado 41695 42010 42706 30075 30100
Crebro 4688 5469 7207 7578 7851
-
51
dificuldade em definir o ROI dessa regio sem contabilizar atividades de outros rgos
prximos. Observou-se, tambm, um aumento geral das contagens em todos os rgos de
interesse, Figura 12, Tabela 8.
4.5 Modelo de voxels
A modelagem computacional da biodistribuio dos radiofrmacos se iniciou com a
construo de um modelo de voxels do animal. Em um modelo de voxels completo, foram
identificados os tecidos epitelial, sseo, cartilaginoso e adiposo; a musculatura do animal e,
tambm, outros rgos como os rins, bexiga, reto, intestino delgado e grosso, estmago,
fgado, corao, pulmo, tireoide, crebro e medula, Figuras 13 e 14. Foi levado em
considerao a representao de fezes e gases, contedo estomacal e presena de ar nas vias
areas. Devido dificuldade de visualizar e distinguir alguns rgos presentes na regio
abdominal, esses foram identificados genericamente como tecido mole.
Figura 13. Corte axial do abdome do rato via SISCODES.
-
52
Figura 14. Definio das estruturas em um corte axial do abdome do rato. Destaque para os
rins, intestinos delgado e grosso e medula espinhal. Observe a representao das fezes e de
gases no interior do intestino grosso.
O programa SISCODES permitiu estabelecer os rgos de residncia para cada
radiofrmaco e os tecidos para avaliao da dose absorvida pela biodistribuio das espcies
99mTc-1-TG,
99mTcO4
- e
99mTcO2 (Figura 15). Os rgos fontes definidos foram: bexiga,
crebro, corao, fgado, estmago, rim direito e esquerdo e, tireoide.
-
53
Figura 15. Representao dos rgos fonte, rim direito e rim esquerdo, em corte axial do
abdome do rato.
4.6 Anlise dosimtrica da biodistribuio dos compostos
Integrando, individualmente, as curvas biocinticas, apresentadas nas Figuras 8,10 e
12, no intervalo temporal compreendido entre 5 e 60 minutos ps injeo dos compostos,
obtm-se o nmero de transformaes N(t) ocorridas (Tabela 9).
-
54
Tabela 9. Nmero de transformaes N(t) ocorridas entre 5 e 60 minutos aps a administrao
dos compostos.
N(t) (107)
rgo fonte 99m
TcO4- 99m
TcO2 99m
Tc-1-TG
Bexiga 796,4 622,6 303,7
Crebro 93,14
104,9 29,32
Corao 782,9 633,5 71,91
Fgado 319,7 577,5 42,17
Estmago 4300 2718 -
Rim Direito - - 182,2
Rim Esquerdo - - 132,1
Tireoide 737,4 452,6 -
O produto entre o nmero de transformaes ocorridas e o somatrio do nmero de
partculas emitidas por transformao no decaimento do tecncio-99m, resulta no nmero de
partculas emitidas no intervalo de tempo definido (Tabela 10).
Tabela 10. Nmero de partculas emitidas em um rgo especifico para diferentes compostos
injetados.
Nmero de
partculas emitidas
(1010
)
rgo fonte 99m
TcO4- 99m
TcO2 99m
Tc-1-TG
Bexiga 1,449 1,132 0,552
Crebro 0,169 0,101 0,053
Corao 1,424 1,152 0,131
Fgado 0,582 1,050 0,077
Estmago 7,823 4,944 -
Rim Direito - - 0,331
Rim Esquerdo - - 0,240
Tireoide 1,341 0,823 -
-
55
O nmero de partculas emitidas usado como fator de ponderao pelo programa
SISCODES para estabelecer a energia depositada por massa em cada rgo ou tecido devido
contribuio de todos os rgos de residncia do radiofrmaco. O resultado dosimtrico pode,
ento, ser expresso numericamente ou em gradientes de isodoses.
A Tabela 11 mostra a dose absorvida nos principais rgos de interesse do animal e a
dose efetiva para os trs compostos injetados. Apresenta tambm a dose extrapolada nesses
rgos para o homem. A estimativa foi feita considerando a razo entre as massas dos rgos
de uma representao hipottica de um rato modelo, descritas por BAILEY (2004) e
KANERVA (1983), e a massa dos rgos de um homem padro.
Os resultados esto expressos em mGy/MBq, ou seja, independem da atividade
injetada. Espera-se, portanto, pela definio de dose absorvida, que para a mesma energia
mdia depositada, um rgo de maior massa, apresente uma dose menor.
-
56
Dose efetiv
a
(mS
v/M
Bq
)
Tireo
ide
Testcu
los
Rin
s
Pu
lmes
Osso
Med
ula
Tra
to G
astro
intestin
al
/ Est
mago
Fg
ad
o
Cora
o
Creb
ro
Bex
iga
rg
o
1,5
(0,2
)
9,8
(0,2
)
2,9
(0,3
) x10
-1
2,8
(0,2
)
7,2
(0,1
)
1,3
(0,2
) x10
+1
5,2
(0,2
) x10
-1
7,9
(0,2
) /
3,8
( 0,1
)
3,7
(0,1
)
5,6
(0,1
)
6,1
(0,2
) x10
-1
7,7
(0,2
)
99
mT
cO4
-
1,2
(0,2
)
6,6
(0,2
)
2,5
(0,3
) x10
-1
2,3
(0,2
)
5,8
(0,1
)
1,1
(0,2
) x10
+1
4,1
(0,2
) x10
-1
6,1
(0,2
)/
2,7
(0,1
)
4,6
(0,1
)
4,7
(0,1
)
6,3
(0,2
) x10
-1
6,6
(0,2
)
99
mT
cO2
6,6
(0,2
) x10
-1
3,0
(0,2
) x10
-4
1,1
(0,3
) x10
-1
3,1
(0,2
)
7,3
(0,1
) x10
-1
1,8
(0,2
)
7,7
(0,2
) x10
-2
1,6
(0,2
) /
4,0
(0,1
) x10
-2
1,3
(0,1
)
6,0
(0,1
) x10
-1
1,5
(0,2
) x10
-1
3,7
(0,2
)
99
mT
c-1-T
G
1,9
(0,8
) x10
-2
5,2
(0,8
) x10
-2
4,0
(0,9
) x10
-3
3,4
(0,8
) x10
-2
1,8
(0,7
) x10
-2
5,8
(0,8
) x10
-2
4,1
(0,8
) x10
-3
4,3
(0,8
) x10
-2/
2,1
(0,7
) x10
-2
4,8
(0,7
) x10
-2
3,1
(0,7
) x10
-2
1,2
(0,8
) x10
-3
4,6
(0,8
) x10
-2
99
mT
cO4
-
1,5
(0,8
) x10
-2
3,5
(0,8
) x10
-2
3,5
(0,9
) x10
-3
2,8
(0,8
) x10
-2
1,5
(0,7
) x10
-2
4,9
(0,8
) x10
-2
3,2
(0,8
) x10
-3
3,3
(0,9
) x10
-2/
1,5
(0,7
) x10
-2
5,9
(0,7
) x10
-2
2,6
(0,7
) x10
-2
1,3
(0,8
) x10
-3
4,0
(0,8
) x10
-2
99
mT
cO2
8,4
(0,8
) x10
-3
1,4
(0,8
) x10
-6
1,5
(0,9
) x10
-3
3,7
(0,8
) x10
-2
1,8
(0,7
) x10
-3
8,1
(0,8
) x10
-3
6,5
(0,8
) x10
-4
8,7
(0,8
) x10
-3/
2,