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Functional Dyes Studien zu hybridisierbaren
Tetrapyrrol-Farbstoffen
Dissertation zur
Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften
(Dr. rer. nat.)
dem
Fachbereich Chemie der Philipps-Universität Marburg
vorgelegt von
Robin A. Krüger aus Kassel
Marburg/Lahn 2008
Vom Fachbereich Chemie der Philipps-Universität Marburg
als Dissertation angenommen am:
Erstgutachter: Herr Prof. Dr. M. Bröring
Zweitgutachter: Herr Prof. Dr. G. Hilt
Tag der mündlichen Prüfung: 19.05.2008
Meiner Familie
Die vorliegende Arbeit wurde am Fachbereich Chemie der Philipps-Universität
Marburg unter der Anleitung von Prof. Dr. Martin Bröring in der Zeit von Februar 2005
bis Mai 2008 angefertigt.
Dank
Zunächst möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. Martin Bröring für die Aufnahme in
seine Arbeitsgruppe, die interessante Themenstellung und den gewährten Freiraum
bei der Anfertigung der Arbeit bedanken. Seine Bereitschaft neue Wege zu
beschreiten und seine stetige Diskussionsbereitschaft waren eine sehr große Hilfe.
Herrn Prof. Dr. G. Hilt danke ich für die Übernahme des Zweitgutachtens. Herrn Prof.
Dr. N. Hampp und Herrn Prof. Dr. A. Seubert danke ich dafür, dass sie sich als Prüfer
zur Verfügung gestellt haben.
Allen aktuellen und ehemaligen Mitgliedern des Arbeitskreises möchte ich für das
angenehme Arbeitsklima, die gute Zusammenarbeit und die vielen Ratschläge
danken. Ein besonderer Dank gebührt meinen Arbeitsabschnittslaborkollegen
Frédérique Brégier, Esther Cónsul Tejero, Dr. Christian Kleeberg, Dr. Silke Köhler
und Silke Ruck für die kurzweiligen Stunden im Labor. Dr. Christian Kleeberg möchte
ich für sein Engagement beim Messen und Lösen der Kristallstrukturen und die stets
wertvollen Diskussionen danken.
Dr. Silke Köhler möchte ich einen besonderen Dank für die vielen chemischen- und
fachfremden Diskussionen und Hilfestellungen aussprechen.
Danken möchte ich auch meinen Vertiefungsstudenten, die durch ihre Arbeit einen
wichtigen Beitrag geleistet haben.
Ein ganz besonderer Dank gebührt der DAAD RISE-Stipendiatin Emily Bartlett, die
neben ihrem fachlichen Einsatz auch mit ihrer Persönlichkeit meinen (Labor-)Alltag
unschätzbar bereichert hat.
Bedanken möchte ich mich auch bei Markus Funk und Tobias Mahnke für die
Korrektur des Manuskripts. Tobias Mahnke möchte ich auch für die vielen
Diskussionen, Ratschläge und die Freundschaft während des Studiums und der
Arbeit danken.
Den Mitgliedern der Arbeitsgruppen Koert und Sundermeyer möchte ich für die
vielseitige Unterstützung während der Anfertigung der Arbeit danken.
Prof. Dr. S. Dehnen möchte ich für die Benutzung des Fluoreszenzspektrometers
danken.
Weiterhin gilt mein Dank den Mitarbeitern der zentralen Serviceabteilungen für
Massenspektrometrie, NMR-Spektroskopie, CHN-Analytik und Röntgenstruktur-
analyse für ihre Arbeit, die einen reibungslosen Ablauf der Forschung erst
ermöglichte.
Den Kooperationspartnern Sonja Brandt und Prof. Dr. Nicole Frankenberg-Dinkel
(Bochum), Dr. Barbara Ventura und Dr. Lucia Flamigni (Bologna) und Dr. Xiulian Xie
möchte ich für die wertvolle Zusammenarbeit danken.
Zuletzt möchte ich es nicht versäumen, mich bei meiner Familie für ihre andauernde
Unterstützung zu bedanken.
Danke !
Teilergebnisse dieser Arbeit wurden bereits veröffentlicht:
1. „Products from the MnII/O2 oxidation of dipyrrins“; M. Bröring, D. Penno, R. Krüger, J. Porphyrins Phthalocyanines 2007, 11, 755-760.
2. „Bis(BF2)-2,2’-bidipyrrins (BisBODIPYs): Highly Fluorescent BODIPY Dimers with
Large Stokes Shifts“; M. Bröring, R. Krüger, S. Link, C. Kleeberg, S. Köhler, X. Xie, B. Ventura, L. Flamigni, Chem. Eur. J. 2008, 14, 2976-2983.
3. „BF2-Chelate Complexes of 6-(4-Iodophenyl)-2,3,4,8,9,10-hexamethyldipyrrin
and 2-(4-Iodobenzoyl)-3,4,5-trimethylpyrrole: Fluorescent Dyes With a Chemical Anchor Group”; M. Bröring, R. Krüger, C. Kleeberg, Z. Anorg. Allg. Chem. 2008, im Druck.
Inhaltsverzeichnis
I
I Inhaltsverzeichnis
II Erläuterungen............................................................................................ V Nomenklatur................................................................................................... V Verwendete Abkürzungen und Symbole..................................................... VII 1 Einleitung.................................................................................................... 1 1.1 Pyrrolische Verbindungen in der Natur ................................................ 1 1.2 Offenkettige Oligopyrrole........................................................................ 3 2 BisBODIPYs - Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Basis der 2,2'-Bidipyrrine...................................................................... 7 2.1 BODIPY - der bedeutendste künstliche pyrrolische Farbstoff............ 7 2.2 Themenstellung........................................................................................ 11 2.3 Theoretische Vorüberlegungen und Syntheseplanung....................... 12 2.3.1 Vorüberlegungen zur Untersuchung der photophysikalischen Eigenschaften..................................................... 12 2.3.2 Syntheseplanung eines funktionalisierten und zur Konjugation an Proteine befähigten BisBODIPYs......................................................... 16 2.4 Synthese und Charakterisierung der BODIPYs.................................... 18 2.4.1 Synthese der BODIPYs........................................................................ 18 2.4.2 Röntgenkristallographische Untersuchungen der BODIPYs und der N,O-Difluoroboryl-Pyrrole..................................................................... 22
Inhaltsverzeichnis
II
2.4.2.1 N,O-Difluoroboryl-Pyrrole............................................................... 22 2.4.2.2 BODIPYs........................................................................................ 25 2.4.3 NMR-Spektroskopische Charakterisierung der BODIPYs und der N,O-Difluoroboryl-Pyrrole..................................................................... 28 2.4.4 Photophysikalische Charakterisierung der BODIPYs und der N,O- Difluoroboryl-Pyrrole............................................................................ 36 2.5 Synthese und Charakterisierung der BisBODIPYs .............................. 41 2.5.1 Synthese und spektroskopische Charakterisierung der Liganden.............................................................................................. 41 2.5.1.1 Synthese der Liganden.................................................................. 41 2.5.1.2 Spektroskopische Charakterisierung der Liganden....................... 43 2.5.2 Synthese der BisBODIPYs................................................................... 46 2.5.3 Röntgenkristallographische Untersuchungen der BisBODIPYs......................................................................................... 48 2.5.4 NMR-spektroskopische Charakterisierung der BisBODIPYs............... 55 2.5.5 Photophysikalische Charakterisierung der BisBODIPYs..................... 66 2.6 Synthese von funktionalisierten Fluorophoren zur Konjugation an Proteine..................................................................................................... 76 2.6.1 Allgemeine Vorbemerkungen............................................................... 76 2.6.2 Synthese des funktionalisierten Fluorophors....................................... 78 2.6.3 Synthese eines zur Konjugation an Proteine befähigten Fluorophors.......................................................................................... 80 2.6.4 Röntgenkristallographische Untersuchungen der funktionalisierten Fluorophore.............................................................. 85 2.7 Derivatisierungsversuche am BisBODIPY-Chromophor...................... 89
Inhaltsverzeichnis
III
3 Synthetische Studien zur Phytochrom-Reihe................................ 92 3.1 Offenkettige Tetrapyrrole in der Natur: wichtige Kofaktoren in Photorezeptoren und Lichtsammel-komplexen.................................... 92 3.2 Themenstellung ....................................................................................... 105 3.3 Synthese von Octaalkylbiliverdinen....................................................... 106 3.3.1 Vorbemerkungen.................................................................................. 106 3.3.2 Synthese der a,c-Biladiene.................................................................. 109 3.3.3 Oxidation der a,c-Biladiene zu den Biliverdinen................................... 111 3.3.4 Röntgenkristallographische Untersuchung eines Biliverdin-Derivats... 115 3.3.5 Esterhydrolyse der Biliverdine.............................................................. 118 3.3.6 Detailliertere Untersuchungen zum Oxidationsprozess....................... 120 3.3.7 Röntgenkristallographische Untersuchung des offenkettigen Oxidationsproduktes 123 c................................................................... 130 3.4 Synthese von Dipyrrinen und Versuche zur Oxidation zu Dipyrrinonen............................................................................................. 132 3.5 Versuche zur Synthese eines vinylsubstituierten Dipyrrins................ 135 3.6 Versuche zur Synthese eines vinylsubstituierten Biliverdin-Derivats 140 3.7 Versuche zur Darstellung von Biliverdin-Substrukturen durch Variation der Inomata-Methode.............................................................. 149 4 Zusammenfassung................................................................................... 160
Inhaltsverzeichnis
IV
5 Experimenteller Teil................................................................................. 166 5.1 Materialien und Methoden....................................................................... 166 5.2 Synthese von Ausgangsverbindungen.................................................. 169 5.3 Beschreibung der Versuche................................................................... 170 5.3.1 Neuartige Fluorophore auf Basis der 2,2'-Bidipyrrine.......................... 170 5.3.1.1 Synthese der unfunktionalisierten BisBODIPYs............................. 170 5.3.1.2 Synthese der meso-freien BODIPYs.............................................. 183 5.3.1.3 Synthese der meso-arylsubstituierten BODIPYs........................... 186 5.3.1.4 Synthese der als Succinimidester aktivierten Fluorophore............ 194 5.3.2 Synthetische Studien zur Phytochrom-Reihe....................................... 205 5.3.2.1 Synthese von Biliverdinderivaten ohne Vinylgruppe...................... 205 5.3.2.1.1 Synthese der Biliverdinderivate mit geschützten Estergruppen............................................................................. 205 5.3.2.1.2 Hydrolyse der Estergruppen.................................................... 209 5.3.2.2 Untersuchung zu den Oxidationsprodukten von Ocataalkylcorrolen.......................................................................... 212 5.3.2.3 Synthese eines Tripyrrols als Vorläufermolekül eines vinylsubstituierten Biliverdins ........................................................ 217 5.3.2.4 Versuche zur Synthese eines geeigneten A-Ring Bausteins......... 225 5.3.2.5 Synthese von Biliverdinfragmenten mit Vinylgruppe...................... 234 5.3.2.6 Synthese der Dipyrrine................................................................... 247 6 Literatur........................................................................................................ 253
Erläuterungen
V
II Erläuterungen
Nomenklatur
Die Benennung der chemischen Verbindungen mit pyrrolischem Grundgerüst erfolgt
in dieser Arbeit nur in Ausnahmefällen nach der allgemeinen IUPAC-Nomenklatur.[1]
Aus Gründen der Einfachheit werden vielfach kurze, einprägsame Trivialnamen
verwendet. Diese Bezeichnungen werden nachfolgend vorgestellt.
Pyrrole:
NH
12
34
5α
β
α
β
Die Nummerierung der Atome im Stammsystem Pyrrol erfolgt wie abgebildet. Zur
Unterscheidung der beiden Kohlenstoffpositionen werden im Text die griechischen
Buchstaben α und β verwendet.
Dipyrrole:
NH HN NH N1
23
4
5 1'
2'3'
4'
5'
meso
6
Dipyrromethan
1
2
34
56
7
8
91011
Dipyrrin (Dipyrromethen)
Ein Stammkörper aus zwei über ein sp3-Kohlenstoffatom an den α-Positionen
verbundenen Pyrrolringen wird Dipyrromethan genannt. Das über ein sp2-
Kohlenstoffatom verknüpfte Analogon wird oft als Dipyrromethen bezeichnet. In
dieser Arbeit wird aber der Ausdruck Dipyrrin bervorzugt. Die Position des
verbrückenden Kohlenstoffatoms wird meso-Position genannt. Die endständigen α-
Positionen werden als „Termini“ und endständige Methylgruppen als „terminale“
Methylgruppen bezeichnet.
Da die historisch entwickelte Bezeichnung der Oligopyrrole nicht immer einheitlich ist
und es zum Teil unterschiedliche Benennungen und Nummerierungen für die selben
Substanzen gibt, ist nachfolgend die in dieser Arbeit verwendete Nomenklatur der
Erläuterungen
VI
verschieden Substanzklassen dargestellt, soweit sie von den obigen Angaben
abweicht.
N OB
FF
1
23
4
5
N,O-Difluoroboryl-2-acyl-pyrrol
N NB
F F
BODIPY
1
2
34
5
6
78
NH HN
N
NH
NH1
2
34
51'
2'
3'4'
5'
Bipyrrol
1
2
3
45
6
1'
6'
Tripyrrin
NH
NH
N N
1
23
4
56
78
9 10
11
1'
2'
3'4'
5'6'
7'
8'
9'10'
11'
2,2'-Bidipyrrin
NH HN
N N N
HNNH
NH
12
3
45
6
7
8 910
1112
13
1415
16
17
18
19
Corrol
12
3
4
56
7
89
1011
12
13
14
15
16
17
18
19
a
b
c
a,c-Biladien
12
3
4
5
6
7
89
1011
12
13
14
15
16
17
1819
HN
NNH
NH
O O
Biliverdin
Erläuterungen
VII
Verwendete Abkürzungen und Symbole
Äq. Äquivalente
BDP 2,2'-Bidipyrrin
DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dünnschichtchromatographie
DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DCM Dichlormethan
DCE 1,2-Dichlorethan
DDEM donor donor energy migration
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
COSY correlation spectroscopy
dest. destilliert
EI Elektronenstoß
ESI Elektronenspray-Ionisation
Et Ethyl
EtOH Ethanol
FRET fluorescence resonance energy transfer
FWHH full width at the half hight
ges. gesättigt
HMBC heteronuclear multiple bond correlation
HMPT Hexamethylphosphorsäuretriamid
HMQC heteronuclear multiple-quantum correlation
HRMS high resolution mass spectrometry
HV Hochvakuum (~10-3 mbar)
konz. Konzentriert
Me Methyl
MeOH Methanol
NMR nuclear magnetic resonance
NOESY nuclear Overhauser effect spectroscopy
OAc Acetat
Ph Phenyl
R Alkylrest
Erläuterungen
VIII
Rf Retentionsfaktor
ROESY rotating-frame nuclear Overhauser effect spectroscopy
RT Raumtemperatur
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TOSMIC Tosylmethylisocyanid
UV-Vis Ultraviolett-visible
↑↓ Rückfluss
Rühren
Erläuterungen
IX
Einleitung
- 1 -
1 Einleitung
1.1 Pyrrolische Verbindungen in der Natur
Pyrrolische Verbindungen sind in der belebten Natur weit verbreitet und werden als
Funktionsträger bei zahlreichen Schlüsselschritten biochemischer Vorgänge
gefunden. Am bekanntesten ist wohl die Verwendung des Häms (1) (Abbildung 1)
für den Transport bzw. die Speicherung von Sauerstoff in den Chromoproteiden
Hämoglobin bzw. Myoglobin. Dabei bindet das in die Kavität des Porphyrins
eingebundene Eisenion reversibel Sauerstoff. Die Feinregulierung der
Bioverfügbarkeit des Sauerstoffs wird dabei durch die proteinogene Umgebung der
Häm-Gruppe moduliert.
N N
NN
HOOC COOH
Häm b (1)
FeII/III
Abbildung 1: Struktur des Blutfarbstoffs Häm b (1).
Betrachtet man, für welche Aufgaben die Natur pyrrolische Verbindungen einsetzt, so
treten zwei Eigenschaften als besonders essentiell hervor:
● Pyrrolische Verbindungen können über den enthaltenen Stickstoff Metallionen
koordinieren
● Oligopyrrolische Verbindungen besitzen ein ausgedehntes π-System
Einleitung
- 2 -
In welcher Einzigartigkeit die Natur diese Eigenschaften zu nutzen vermag, kann
man sich an der Verwendung von Chlorophyllen (Abbildung 2) und dem
Zusammenspiel mit anderen Pigmenten in der Photosynthese verdeutlichen.
N N
NN
OO3
O
YX
O
O
(2) Chlorophyll a X: CH=CH2 ; Y: CH3
(3) Chlorophyll b X: CH=CH2 ; Y: CHO
(4) Chlorophyll d X: CHO ; Y: CH3
Mg
Abbildung 2: Struktur einiger biologisch wichtiger Chlorophylle.
Sonnenlicht ist die essentiellste Energiequelle unseres Planeten und macht das
Leben, wie wir es kennen, überhaupt erst möglich. Dabei beziehen fast alle
Organismen die zum Aufrechterhalten ihres Energie- bzw. Baustoffwechsels
notwendige Energie direkt oder indirekt aus der oxygenen Photosynthese
(Schema 1).
6 CO2 + 6 H2O + hν → C6H12O6 + 6 O2
Schema 1: Glucosegewinn durch oxygene Photosynthese.
Trotz ihrer Komplexität lässt sich die Photosynthese vereinfacht in drei Teilbereiche
unterteilen:
1. Sammeln von Energie in Form von elektromagnetischer Strahlung durch so
genannte Antennenkomplexe (Lichtsammelkomplexe, engl. light-harvesting
complex LHC)
2. Umwandlung der gesammelten Lichtenergie in chemische Energie
3. Aufbau von organischen Verbindungen
Einleitung
- 3 -
Pflanzen und Algen besitzen eine Vielzahl unterschiedlicher Lichtsammelkomplexe.
Ihnen ist aber allen gemein, dass die sie aufbauenden Chromoproteide in die
Thylakoidmembran der Chloroplasten eingebunden sind. Als akzessorische
Pigmente werden offenkettige Tetrapyrrole, Carotine bzw. Xanthophylle oder Retinal
verwendet. So besteht zum Beispiel das Photosystem I (PS-I) der Grünalgen aus
etwa 200 Molekülen Chlorophyll a und b sowie 50 Carotinen, und das PS-II aus etwa
250 Molekülen Chlorophyll a und b und 50 Carotinen. Die Farbstoffmoleküle sind bei
beiden Photosysthemen jeweils in etwa 30 Proteinmoleküle eingebunden. Die
Hauptaufgabe der Lichtsammelkomplexe besteht im effizienten Absorbieren von
Lichtquanten. Nach einer Kette von Redoxschritten kann diese Energie dann an das
ebenfalls im Photosystem enthaltene Reaktionszentrum übertragen werden. Dort
dienen vier Chlorophylle als primäre Elektronendonoren. Die einfließende Energie
leitet dabei eine Elektronentransportkette ein, woraus schlussendlich die Bildung von
Zucker und Sauerstoff als Nebenprodukt resultiert. Für detaillierte Ausführungen zum
Mechanismus der Photosynthese sei auf entsprechende Lehrbücher verwiesen.[2]
1.2 Offenkettige Oligopyrrole
Obwohl in der Natur die Verwendung von sowohl cyclischen als auch offenkettigen
oligopyrrolischen Verbindungen verbreitet ist, hat sich der Fokus synthetischer
Arbeiten bisher hauptsächlich auf die makrocyclischen Vertreter gerichtet.[I]
Die Ursprünge der Chemie offenkettiger Oligopyrrole gründen sich auf die
Gallenfarbstoffe, welche aus der Biodegradation des Häms (1) und anderer
Porphyrinderivate hervorgehen. Als Pionier in diesem Bereich ist insbesondere
Fischer zu erwähnen, der unter anderem in den 30er Jahren des letzten
Jahrhunderts die Konstitution des Gallenfarbstoffs Bilirubin (5) aufgeklärt hat
(Abbildung 3).[3]
Trotz dieser frühen Arbeiten Fischers und anderer hat sich das synthetische
Repertoire zur Darstellung linearer Tetrapyrrole seit dieser Zeit bei weitem nicht in
I Neben den oben genannten Beispielen der makrocyclischen Verbindungen sind auch offenkettige pyrrolische Verbindungen von biologischer Bedeutung. In Kapitel 3 wird ausführlicher auf eine dieser Funktionen eingegangen. Weitere Beispiele sind die erwähnte Verwendung als Hilfspigmente in der Photosynthese, und auch in der Biosynthese bzw. als Metabolite von Makrozyklen haben lineare Oligopyrrole wichtige Funktionen.
Einleitung
- 4 -
dem Umfang entwickelt, wie man es aufgrund der biologischen Relevanz dieser
Naturstoffklasse erwarten sollte.
HN
HNNH
NH
O O
HO2C CO2H
5 Abbildung 3: Strukturformel des Gallenfarbstoffs Bilirubins (5), welches aus dem Abbau von Häm (1)
hervorgeht.
Als eine Ursache dafür muss die präparativ anspruchsvollere Handhabung linearer
Polypyrrole genannt werden, die viele Forschergruppen davon abgehalten hat, sich
der organisch-synthetischen Erkundung dieser Substanzklasse zuzuwenden.
Aufgrund dieses eingeschränkten Zugangs werden für koordinationschemische
Untersuchungen noch bis heute einige Liganden durch biomimetische
Ringöffnungsreaktionen an Metalloporphyrinen gewonnen. Auch aufgrund dieser
Einschränkungen ist die Koordinationschemie der linearen pyrrolischen Liganden ein
wenig erforschtes Gebiet und ist in seinem Umfang nicht ansatzweise mit dem der
porphyrinoiden Makrocyclen zu vergleichen. Daraus resultierend haben diese
Liganden bisher auch noch keinen Einzug in das Gebiet der Katalyse erhalten.
Metallkomplexe der Porphyrine und verwandter Makrozyklen sind hingegen für
solche Zwecke mittlerweile auch kommerziell erhältlich.
Die Motivationen der Forschergruppen, die sich mit der Synthese offenkettiger
Oligopyrrole beschäftigen, sind sehr unterschiedlich. So sind neben den schon
angesprochenen Themenkomplexen (biologische Relevanz und koordinations-
chemische Aspekte) vor allem zwei weitere Gebiete von besonderer Bedeutung.
Zum einen sind das die optischen Eigenschaften, die durch das ausgedehnte π-
System hervorgerufen werden und ein allgegenwärtiges Merkmal oligopyrrolischer
Verbindungen sind.[4]
Einleitung
- 5 -
N
NN
N
O O
6 a
Ni
N
NN
N
OOHC
6 b
Zn
OH2
HN
NNHNO O
6 c
BF F
Abbildung 4: Erste Metallobilene mit belegten Molekülstrukturen. Die β-Substituenten sind nicht
dargestellt.
Zum anderen wird mit den linearen Polypyrrolen in das Gebiet der supramolekularen
Chemie vorgestoßen.[5] In diesem Zusammenhang wird der Entwicklung neuer
Methoden zum Aufbau langkettiger Oligopyrrole große Beachtung geschenkt. Die
Synthese von Oligopyrrolen mit mehr als vier Pyrroleinheiten ist, im präparativen
Sinne, eines der anspruchvollsten Teilgebiete in der Pyrrolchemie.
N HN
N
NH N HN
NNH
N
HN
NNH
7
Abbildung 5: Strukturformel des offenkettigen Dodecapyrrols 7, welches die momentane Grenze in
der Synthese von langkettigen Oligopyrrolen markiert.[6]
Dabei wird insbesondere die Ausbildung von mehrkernigen, linearen
Metallkettenkomplexen angestrebt, welche sich durch Selbstorganisationsprozesse
aus den Metallionen und zwei oder mehr Liganden bilden. Solche als Helikate
Einleitung
- 6 -
bezeichnete Komplexe sind neben anderem für die Untersuchung von Metall-Metall-
Wechselwirkungen von herausragendem Interesse.
N
N
N
N
N
N
8
N
N
Zn
Zn
Abbildung 6: Helikaler Zinkkomplex. Die β-Substituenten sind nicht dargestellt.
Um einen Eindruck von der Vielfalt der unterschiedlichen Ligandensysteme zu
vermitteln, sind in der nachfolgenden Abbildung 7 einige natürliche und künstliche
offenkettige Oligopyrrole mit weniger als vier Pyrroleinheiten dargestellt.
NH HN NH N NH N
NH N
HN N
N
NH
N HN
Dipyrromethan Dipyrrin 2,3'-Dipyrromethen 3,3'-Dipyrromethen
O
TripyrrinonTripyrrin
N N
N
O
Prodigiosin
N HN
O O
Propentdyopent
Abbildung 7: Auswahl von bekannten offenkettigen Oligopyrrolen mit weniger als vier Pyrroleinheiten.
Die Variationen in der Verknüpfung der einzelnen Pyrrole ergibt selbst bei wenigen Pyrroleinheiten
mannigfaltige Möglichkeiten zur Modifikationen der Liganden allein durch diesen Parameter.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 7 -
2 BisBODIPYs - Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf
Basis der 2,2'-Bidipyrrine
2.1 BODIPY - der bedeutendste künstliche pyrrolische Farbstoff
Die Entwicklung moderner Synthesemethoden oligopyrrolischer Verbindungen war
lange Zeit stark an die Bedürfnisse der Porphyrinchemie gekoppelt. So hat auch die
Etablierung des Dipyrrins (Abbildung 8) als Synthesebaustein durch Hans Fischer[3]
Ende der dreißiger Jahre des letzten Jahrhunderts zunächst nur auf eine Erweiterung
des synthetischen Repertoires für diese Verbindungsklasse abgezielt.
Metallkomplexe des Dipyrrin-Liganden wurden zunächst nur als ungewünschte
Produkte bei der Synthese sterisch anspruchsvoller Koordinationsverbindungen des
Porphyrins beschrieben.[7] Im Laufe der Zeit fanden aber auch dem Porphyrin
verwandte Liganden wachsende Beachtung für koordinationschemische Unter-
suchungen und haben sich zu eigenständigen Forschungsobjekten entwickelt.[8]
Heute sind Metallkomplexe des Dipyrrins mit einer Vielzahl von Haupt- und
Nebengruppenmetallen in der Literatur beschrieben. Ein jüngst erschienener
Übersichtsartikel fasst Ergebnisse auf diesem Gebiet zusammen.[9]
N NNH NB
FF
meso
α
β
1
2
34
56
7
8
910 11
1
2
34
5
6
78
Dipyrrin BODIPY
Abbildung 8: Struktur und Nomenklatur des Dipyrrin- und des BODIPY-Grundkörpers.
In diesem Zusammenhang hat die Klasse der Difluorboryl-Komplexe des Dipyrrins
(auch 4,4-Difluoro-4-bor-3a,4a-diaza-s-indacen) besondere Beachtung gefunden
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 8 -
(Abbildung 8). Obwohl Treibs und Kreutzer[10] schon 1968 erstmals über die
Synthese und die augenscheinliche Fluoreszenz dieser Verbindungsklasse
berichteten, erfuhr sie bis in die achtziger Jahre des letzten Jahrhunderts nur wenig
Beachtung. Dies änderte sich, als die Firma Molecular Probes (Eugene, Oregon
heute Invitrogen; Carlsbad, Kalifornien) diese Verbindungsklasse unter dem
Handelsnamen BODIPY® (aus dem engl. für BOron DIPYrrin) als Fluoreszenzmarker
für molekularbiologische Anwendungen vermarktete.[11] Heutzutage bedeckt das
Spektrum der Anwendungen fast alle Bereiche in denen Farbstoffe anzutreffen sind.
So findet der Farbstoff neben seinem ursprünglichen Einsatz als Biolabel[11,12] auch
als Kationen-Sensor[13], light-harvester[14], Laserfarbstoff[15] und in anderen Bereichen
der Materialwissenschaften[16] Anwendung.
Die Ursache für die vielseitige und überaus erfolgreiche Einsatzbreite dieser
Farbstoffklasse lässt sich auf einige grundlegende Eigenschaften zurückführen:
• Synthetisch relativ einfach und in präparativ nützlichen Mengen zugänglich
• Verschiedenste Substitutionsmuster sind zu realisieren
• Hoher molarer Extinktionskoeffizient[11] (ε > 80.000 M-1cm-1)
• Hohe Fluoreszenzquantenausbeute[11] (Φ > 0.70)
• Moderates Redoxpotential und daher für Anwendungen als Fluoreszenz-
schalter in ET- und CT-Prozessen interessant[17]
Als Nachteil erweist sich, das der BODIPY-Farbstoff klassischerweise auf den
Einsatz im Wellenlängenbereich von 470-530 nm beschränkt ist. Zusätzlich ist der
Stokes-Shift[I] von 5-15 nm für viele Anwendungen ein limitierender Faktor.
Insbesondere für die Verwendung in der Einzelmolekülspektroskopie und in
Multiplexing-Anwendungen[II] ist diese Eigenschaft ein drastischer Nachteil.
Mehrere Forschergruppen haben sich dieser Probleme angenommen und neuartige
Ansätze zur Verbesserung des BODIPY-Chromophors vorgestellt. Eine
entscheidende Verbesserung im Hinblick auf den engen Absorptionsbereich hat die
Gruppe um O'Shea erarbeitet. So haben sie erste Berichte in den frühen 1990'ern[18]
über die andersartigen spektroskopischen Eigenschaften so genannter aza- I Der Stokes-Shift bezeichnet die Differenz in der Wellenlänge der absorbierten zu den emmitierten Photonen in Fluoreszenz- bzw. Phophoreszenzprozessen.
II Unter Multiplexing versteht man die simultane Anregung und Beobachtung mehrerer unterschiedlicher Fluoreszenzfarbstoffe.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 9 -
BODIPYs aufgegriffen und weiter ausgearbeitet. Bei den aza-BODIPYs ist die
verbrückende Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt (Abbildung 9).
Dieser Eingriff in das Grundgerüst des Chromophors bewirkt eine Rotverschiebung
der Hauptabsorption um etwa 150 nm auf 650-680 nm.[19]
N N
N
BFF
CHCl3, φ 0.34λmax Abs. 650 nmλmax Em. 672 nm
N N
N
BFF
CHCl3, φ 0.23λmax Abs. 664 nmλmax Em. 695 nm
MeO OMe
CHCl3, φ < 0.01λmax Abs. 653 nmλmax Em. 679 nm
N N
N
BFF
MeO OMe
BrBr
Abbildung 9: Ausgewählte aza-BODIPYs und repräsentative spektroskopische Eigenschaften.[19]
Mit diesen Arbeiten konnte die Absorption des Chromophors in einen Bereich
verschoben werden, der besonders für biologische Anwendung interessant ist. So ist
in dem so genannten "Biologischen Fenster" zwischen 600 nm und etwa 800 nm die
Eigenabsorption von biologischem Material sehr niedrig. Zusätzlich gibt es in diesem
Bereich nur geringfügige Hintergrundfluoreszenz durch störende intrinsische
Fluorophore.[20] Weiterhin ist die Strahlung die zur Anregung benötigt wird von
geringerer Energie. Dies ist bei biologischen Proben - insbesondere bei der
Untersuchung von lebenden Organismen - von Bedeutung.
Andere Arbeiten wiederum zielen auf die Vergrößerung des Stokes-Shift's ab. Ein
kleiner Stokes-Shift erfordert einen großen apparativen Aufwand in Einzelmolekül-
Untersuchungen und Multiplexing-Anwendungen, wie zum Beispiel der DNA
Sequenzierung. Es werden dabei sehr große Anforderungen an die eingesetzten
optischen Filter gestellt, da mit einer sehr hohen Genauigkeit vom Fluorophor
emittierte Photonen von Anregungsphotonen unterschieden werden müssen. Je
größer die Wellenlängendifferenz der absorbierten zur emittierten Strahlung ist, also
je größer der Stokes-Shift ist, desto weniger technischer Aufwand muss
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 10 -
diesbezüglich betrieben werden. Somit ist es leicht ersichtlich, dass das Interesse an
solchen Fluorophoren besonders hoch ist.
Ziessel und Mitarbeiter haben ausführliche Untersuchungen vorgestellt in denen sie
die Fluoratome durch chromophore Systeme, wie dem Pyren, direkt oder durch
Ethinspacer verbrückt substituieren (Abbildung 10).[21]
N NB
FF
N NB
Energie-Transfer-Kassette nach BurgessEnergie-Transfer-Kassette nach Ziessel
Abbildung 10: Beispiele von Energie-Transfer-Kassetten auf BODIPY-Basis.
Der Vorteil solcher als Energie-Transfer-Kassetten bezeichneter Anordnungen
besteht in dem großen Stokes-Shift, der dabei erreicht werden kann. So kann, wenn
die beiden chromophoren Systeme kein gemeinsames π-System ausbilden, der
Chromophor mit der höherenergetischen Absorption gezielt angeregt werden. Die
Energie wird dabei bestenfalls vollständig und strahlungslos auf den Chromophor mit
der niederenergetischeren Anregung übertragen, welcher diese dann als
Fluoreszenzphoton abgibt. Man beobachtet in solchen Fällen also die Absorption des
einen Farbstoffes und die Fluoreszenz des anderen. Mit solchen Energie-Transfer-
Kassetten können Stokes-Shift's von einigen hundert Nanometern realisiert werden.
Da diese spektroskopischen Eigenschaften andere mechanistische Ursachen haben,
spricht man in solchen Fällen von einem visuellen- bzw. einem pseudo-Stokes-Shift.
In diesem Zusammenhang sind auch die Arbeiten der Gruppe um Burgess zu
erwähnen.[22] Diese verknüpfen die als Donoren bezeichneten Chromophore über
Spacereinheiten an der meso-Position des BODIPYs, der als Akzeptor wirkt
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 11 -
(Abbildung 10). Diesbezügliche Arbeiten und weitere Aspekte bezüglich des
BODIPY-Farbstoffes sind in kürzlich erschienen Übersichtsartikeln erfasst.[23]
2.2 Themenstellung
In einer vorangegangen Studie konnte gezeigt werden, dass 2,2'-Bidipyrrine dazu
befähigt sind zwei Bordifluorideinheiten zu binden.[24] Damit repräsentieren diese
Komplexe formal zwei direkt miteinander verknüpfte BODIPY-Einheiten. In dieser
ersten Studie wurde auch die augenscheinliche Fluoreszenz dieser Farbstoffe
beschrieben. Eine sich daran anschließende Arbeit beschäftigte sich intensiv mit der
präparativ anspruchsvollen Synthese dieser Komplexe.[25] Im Rahmen dieser
Untersuchungen wurde erkannt, dass die spektroskopischen Eigenschaften
wesentlich von denen der BODIPYs abweichen. So zeigt der BODIPY-Chromophor
typischerweise eine Hauptabsorptionsbande um 500 nm und eine Stokes-
Verschiebung von etwa 10-15 nm. In ersten rein qualitativen Untersuchungen zeigten
die BisBODIPYs zwei Hauptabsorptionen (~490 und ~560 nm), die beide von
vergleichbarer Intensität sind. Zusätzlich offenbarte ein ungewöhnlich hoher Stokes-
Shift von etwa 60 nm, eine für fluoreszenzanalytische Anwendungen sehr
interessante Eigenschaft dieser neuen Farbstoffklasse.
Ein Hauptanliegen der vorliegenden Arbeit war die Ursache dieser
spektroskopischen Eigenschaften näher zu ergründen und quantitativ zu erfassen.
Im weiteren Verlauf sollten diese Fluoreszenzfarbstoffe funktionalisiert werden, um
einen Einsatz in den Bio- und Materialwissenschaften zu ermöglichen. Dabei sollte
der Markierung von Biomolekülen, wie Proteinen, eine besonders hohe Priorität
zugewiesen werden.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 12 -
2.3 Theoretische Vorüberlegungen und Syntheseplanung
2.3.1 Vorüberlegungen zur Untersuchung der
photophysikalischen Eigenschaften
Die spektroskopischen Eigenschaften von organischen Farbstoffen werden durch
deren Substitutionsmuster maßgeblich beeinflusst. Das Grundgerüst der 2,2'-
Bidipyrrine (BDP) (Abbildung 11) lässt prinzipiell eine Vielzahl unterschiedlicher
Variationen der Peripherie zu. Allerdings wäre eine ungerichtete Synthese von Farb-
stoffbibliotheken nur mittelbar von Vorteil. Zwar könnten relativ schnell qualititative
Aussagen über Absorption- und Emmissionverhalten getroffen werden. Quantitative
Untersuchungen, wie die Bestimmung der Fluoreszenzlebensdauern oder der
Quantenausbeute, sind dagegen zeitaufwändiger und können daher aus rein
praktischen Gründen nicht routinemäßig für eine große Menge an Verbindungen
bestimmt werden. Diese liefern im Allgemeinen aber deutlich aufschlussreichere
Daten. So lassen sich damit zum Beispiel Rückschlüsse auf vorherrschende
Deaktivierungsprozesse ziehen.[20]
NH
NH
N N
2
34
5(meso) 6
7
8
9 10
2'3'
4'
5' 6' (meso)
7'8'
9'10'
2,2'-Bidipyrrin (BDP)
Abbildung 11: Grundgerüst und Nomenklatur der 2,2'-Bidipyrrine.
Aus diesem Grund wurde für erste eingehendere spektroskopische Untersuchungen
eine Gruppe von vier Zielverbindungen 9 bis 12 gewählt, die ganz bestimmte
Fragestellungen adressieren (Abbildung 12). Zusätzlich sollten BODIPYs 13 bis 16
mit einem möglichst ähnlichen Substitutionsmuster als Modellverbindungen
hergestellt werden (Abbildung 12).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 13 -
N NBF2
N NBF2
N NBF2
N NBF2
13
14
15
16
N N
N NBF2 F2B
9
N N
N NBF2 F2B
N N
N NBF2 F2B
N N
N NBF2 F2B
10
11
12
Abbildung 12: Zielverbindungen der neuartigen BisBODIPYs 9, 10, 11 und 12 für eingehende
spektroskopische Untersuchungen (links). Struktur der als Modellverbindung dienenden BODIPYs 13,
14, 15 und 16 (rechts).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 14 -
Damit sollte es möglich sein physikalische Charakteristika, die einzig durch die
Verknüpfung der beiden BODIPY-Untereinheiten verursacht werden, von denen der
durch die Peripherie verursachten zu unterscheiden. Wie aus Abbildung 12 zu
entnehmen ist sind sowohl bei den BisBODIPYs als auch bei den
Modellverbindungen alle pyrrolischen Positionen substituiert. Obwohl einige
Verbindungen der BODIPYs bekannt sind, bei denen zum Beispiel die β-Positionen
Wasserstoffatome tragen,[11,23b] sollte dies bei den BisBODIPYs in diesen ersten
Untersuchungen zunächst umgangen werden. Dies gründet sich auf Beobachtungen
der hohen Reaktivität freier pyrrolischer Positionen, die speziell in der Arbeitsgruppe
Bröring bei den 2,2'-Bidipyrrinen gemacht wurde.[24,26] Dabei handelt es sich im
allgemeinen um Reaktionen, die durch Übergangsmetalle hervorgerufen werden.
Auch Lewis-Säuren führen gelegentlich zu unerwarteten Reaktionen. So konnte bei
den ersten Untersuchungen zu den BisBODIPYs ein pentapyrrolischer Komplex
isoliert werden, dessen Konnektivität und Koordinationsmuster nicht den
Erwartungen entsprach (Abbildung 13). Beim BODIPY-Chromophor ist eine
Rotverschiebung der Absorption bei steigendem Alkylierungsgrad bekannt.[23b] Somit
ist es von Interesse, ob sich diese Manipulationen an spektroskopischen Parametern
am BisBODIPY-System in ganz analoger Weise durchführen lassen.
N
NH
N N
NB
B
FF
FF
Abbildung 13: Angenommene Struktur einer pentapyrrolischen Verbindung, die in ersten Unter-
suchungen zu der Synthese von BisBODIPYs isoliert werden konnte.[24]
In einer dieser Studie vorangegangenen Diplomarbeit wurden erste Hinweise
gewonnen, dass der sterische Anspruch der Ethylgruppe an der 3- und 3'-Position
entscheidend für das grundsätzlich von den BODIPYs unterschiedliche optische
Verhalten ist.[25] Um diesen Parameter in allen Fällen konstant zu halten und damit
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 15 -
die gleiche räumliche Orientierung der chromophoren Untereinheiten zueinander zu
gewährleisten, tragen alle vier Zielverbindungen eine Ethylgruppe an dieser Position.
In Abbildung 14 ist die sterische "Zwangslage" der BisBODIPYs skizziert, die durch
generelle Überlegungen angenommen werden kann.
N N
N NBF2
N
N
N
N
F2B
BF2
N N
N NBF2 F2BF2B
Papierebene
Senkrecht zur Papierebene
U-Form S-FormWinkelform
Abbildung 14: Grundlegende Annahmen zur räumlichen Anordnung der Dipyrrin-Untereinheiten in
den BisBODIPYs. Die beiden äußeren Formen können durch die Wechselwirkungen der BF2-
Einheiten, der 3,3'-Ethylgruppen und der terminalen Methylgruppen nicht realisiert werden. Durch
orthogonal zueinander ausgerichtete Dipyrrin-Scheren kann der Fluorophor den sterischen Druck
minimieren (mitte).
Unter Einhaltung dieser Rahmenbedingungen wurde das weitere Substitutionsmuster
in folgender Weise gewählt:
• Verbindung 9 und 10 unterscheiden sich in der Anzahl der Methylgruppen und
Ethylsubstituenten.
Dadurch sollten in erster Linie Rückschlüsse auf eventuelle strahlungslose
Deaktivierungsprozesse durch Schwingungen und Rotationen gezogen
werden.
• Verbindung 11 und 12 sind an den meso-Positionen arylsubstitutiert.
Zum einen sollten auch in diesem Fall mögliche Deaktivierungsprozesse
untersucht werden, wie sie durch Verdrehung der Arylsubstituenten zu den
Chromophorebenen verursacht werden können. Die unterschiedliche
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 16 -
Substitution an den die Arylgruppen flankierenden Stellen, könnte eine
mögliche sterische Unterdrückung dieser unerwünschten Deaktivierung
bewirken. Auch eine mögliche Stabilisierung der Farbstoffe durch Blockierung
der reaktiven meso-Position sollte mit den Verbindungen 11 und 12 studiert
werden.
• Verbindungen 13 bis 16 spiegeln die monomeren Bausteine der neuartigen
Fluoreszenzfarbstoffe wieder.
Die Substitutionsmuster wurden so gewählt, dass physikalische Unterschiede
zu den Stammverbindungen allein auf die kovalente Verknüpfung und der
daraus resultierenden räumlichen Anordnung der Unterstrukturen zueinander
resultieren. Bei den arylsubstituierten BODIPYs 15 und 16 wurde aufgrund der
synthetischen Zugänglichkeit von unsymmetrisch substituierten Vertretern auf
eine exakte Übereinstimmung der Peripherie verzichtet. Allerdings tragen die
Modellverbindungen an den β-Positionen, die die meso-Positionen
eingrenzen, vergleichbare Gruppen. Die zu untersuchenden Effekte sollten
trotz dieser Vereinfachungen relativ gut miteinander zu vergleichen sein.
2.3.2 Syntheseplanung eines funktionalisierten und zur
Konjugation an Proteine befähigten BisBODIPYs
Die unselektive Markierung von Proteinen ist heutzutage eine routinemäßig genutzte
Prozedur im Life Science Bereich.[11] Dabei wird in diesem speziellen Fall
hauptsächlich die Verfügbarkeit von Aminofunktionen in Proteinen ausgenutzt, wie
sie sich durch das N-terminale Ende einer Aminosäurekette oder durch die Reste der
Aminosäuren, wie dem Lysin, bereitgestellt werden.[27] Dabei ist eine Aktivierung der
Fluorophore als Succinimid-Ester besonders vorteilhaft. Zum einen zeigen solche
sogenannten Aktiv-Ester eine ausreichende Hydrolyse-Stabilität in wässrigen
Medien. Zum anderen wird die Ausbildung der Amidbindung zwischen der
Aminofunktion des Proteins und der Carbonsäurefunktion des Fluorophors durch die
Thermodynamik der Reaktion unterstützt.
Aus diesen Gründen wurde für die anvisierte Funktionalisierung eines BisBODIPYs
die Aktivierung als Succinimidester geplant (Abbildung 15).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 17 -
N N
N N
X
X = I;n
O
O N
O
O
BF2 F2B
Abbildung 15: Darstellung des gewünschten minimal Substitutionsmusters eines BisBODIPYs zur
möglichst vielseitigen Modifizierung und zur unselektiven Markierung von Proteinen.
Dabei sollte der Succinimidester nicht direkt am Fluorophor angebracht werden, um
eine mögliche Wechselwirkung mit dem Protein und einen unerwünschten Einfluss
der angefügten Funktionalität auf das optische Verhalten zu vermeiden. Für diesen
Zweck war eine Funktionalisierung über die meso-Position des Fluorophors am
zweckmäßigsten. Die Unterdrückung einer Wechselwirkung zwischen Protein und
Fluorophor sollte durch einen Spacer gewährleistet werden. Zusätzlich sollte es
möglich sein den Fluorophor für nachfolgende Projekte andersartig zu modifizieren.
Aus diesem Grund sollte der Succinimidester erst nachträglich eingeführt werden.
Für dieses Vorhaben wurde eine Funktionalität benötigt, die eine breite Palette an
nachträglichen Manipulationen zulässt. Diese Bedingung wird durch einen
Arylsubstituenten mit einem Iodatom in der para-Position erfüllt. Dieser sollte eine
Vielzahl an etablierten Kreuzkupplungsreaktion ermöglichen und damit eine breite
Basis für spätere Modifikationen bilden. Der Succinimidester sollte in diesem Fall am
anderen Ende des Spacers durch eine Alkingruppe terminiert werden. Damit kann
die Anknüpfung in einer sehr zuverlässigen Sonogashira-Kupplung erfolgen.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 18 -
2.4 Synthese und Charakterisierung der BODIPYs
2.4.1 Synthese der BODIPYs
Wie schon eingangs erwähnt sollten für vergleichende Studien die BODIPYs 13-16
als Referenzfarbstoffe synthetisiert und studiert werden (Abbildung 16).
N NBF2
N NBF2
N NBF2
N NBF2
13 14
15 16 Abbildung 16: BODIPYs 13-16 für vergleichende Untersuchungen.
Wie man Abbildung 16 entnehmen kann unterscheiden sich die Chromophore 13
und 14 von 15 und 16 vornehmlich durch den Tolylsubstituenten in der meso-
Position. Dieser Unterschied bedingt, dass zwei verschiedene Syntheserouten
Verwendung finden. Bei den Verbindungen 13 und 14 wurden zunächst die
entsprechenden Dipyrrine 25 und 26 als Hydrobromide hergestellt (Schema 2). Dazu
wurden die Pyrrole 17 bis 19 in Etylenglykol mit Natriumhydroxid unter Rückfluß
verseift und thermisch decarboxyliert. Eine Vilsmeier-Haack-Formylierung der Pyrrole
21 und 22 lieferte die α-Formylpyrrole 23 und 24, welche in einer HBr-vermittelten
Kondensationsreaktion mit den Pyrrolen 20 und 21 in siedendem Methanol die
Dipyrrine 25 und 26 als rote, feinkristalline Feststoffe liefern.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 19 -
NH
R2R1
CO2EtNH
R2R1
NH
R2R1
CHO
17 R1 = Me; R2 = Me18 R1 = Et; R2 = Et19 R1 = Et; R2 = Me
20 R1 = Me; R2 = Me21 R1 = Et; R2 = Et22 R1 = Et; R2 = Me
23 R1 = Et; R2 = Et24 R1 = Et; R2 = Me
NaOH / Glykol, POCl3 / DMF
HBr,
NH NR4
R3R2
R1
x HBr
MeOH
24 + 20
bzw.
23 + 21
13 R1 = Et; R2 = R3 = R4 = Me14 R1 = R2 = R3 = R4 = Et
25 R1 = Et; R2 = R3 = R4 = Me26 R1 = R2 = R3 = R4 = Et
BF3*OEt2
NEt3 N NR4
R3R2
R1
BF2
Schema 2: Synthese der BODIPYs 13 und 14.
Die Dipyrrine wurden abschließend in Dichlormethan bei Raumtemperatur mit
Bortrifluorid-Etherat und Triethylamin als Hilfsbase zu den Farbstoffen 13 und 14
umgesetzt. Diese konnten nach säulenchromatographischer Aufreinigung an Silica
und Umkristallisation aus Dichlormethan / Methanol als oranger Feststoff
analysenrein erhalten werden. Die Ausbeuten im letzten Schritt von 69% im Fall von
13 und 58% im Fall von 14 lagen dabei in einem befriedigenden Bereich.
Die Synthese der BODIPYs 15 und 16 konnte in einem Eintopfverfahren
durchgeführt werden (Schema 3). Dazu wurden 2 Äquivalente des entsprechenden
α-freien Pyrrols 20 oder 21 mit einem Äquivalent p-Toluylchlorid für vier Tage in
Dichlormethan gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung, die durch das gebildete
Dipyrrin-Hydrochlorid rot gefärbt war, wurden BF3-Etherat und Triethylamin gegeben
und einen weiteren Tag gerührt. Nach Aufarbeitung konnten die BODIPYs 15 und 16
durch chromatograpische Aufreinigung an Silica als orange-grüne und stark
fluoreszierende Fraktionen gewonnen werden. Nach Umkristallisation aus
Dichlormethan / Methanol konnten sie mit einer Ausbeute von 42% (15) bzw. 45%
(16) als orange Feststoffe analysenrein erhalten werden.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 20 -
NH
RROCl
20 R = Me21 R = Et
2 + 1.) 4 d
2.) BF3*OEt23.) NEt3
N NBF2
R
RR
R
15 R = Me16 R = Et
Schema 3: Synthese der BODIPYs 15 und 16.
Sowohl im Fall von 15 als auch im Fall von 16 folgte den Produktfraktionen eine
polarere gelbe Fraktion mit einer schwachen gelben Fluoreszenz. Diese konnten als
die Difluoroboryl-Komplexe der acylierten Pyrrole identifiziert werden (Abbildung 17). Die Ausbeuten betrugen 7% (27) bzw. 4% (28).
N
R
R
OB
27 R = Me28 R = Et
F F
Abbildung 17: Nebenprodukte bei der Eintopfsynthese der BODIPYs 15 und 16.
Diese monopyrrolischen Farbstoffe wurden in der Literatur bisher nur einmal als
Nebenprodukte in dieser Reaktion beschrieben.[28] Sie entstehen, wenn die als
Zwischenprodukte auftretenden acylierten Pyrrole nicht vollständig zu den Dipyrrinen
weiterreagieren. Man kann ihre Bildung durch große Überschüsse an Pyrrol (> 5 Äq.)
unterbinden. Allerdings geht dies mit einer erhöhten Produktion von undefinierten
oligopyrrolischen Verbindungen einher, welche nur schwer in vollem Umfang vom
gewünschten Produkt abzutrennen sind. Die Verringerung des Pyrrolanteils auf ein
äquimolares Verhältnis zum Säurechlorid wird in der Literatur[28] mit einem Anstieg
dieser Nebenprodukte auf 18% beschrieben. Da auch diese Chromophore
interessante photophysikalische Eigenschaften besitzen (Kapitel 2.4.4), wurde
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 21 -
versucht den Anteil der monopyrrolischen Farbstoffe in der Reaktion weiter zu
erhöhen. Im Prinzip besteht zwar die Möglichkeit, die acylierten Pyrrole direkt
herzustellen[29] und dann in einer weiteren Reaktion mit Bortrifluorid zu den
gewünschten Komplexen umzusetzen. Allerdings ist die Synthese von beiden
Farbstoffklassen in einem Reaktionsansatz von großem Vorteil, da sie keine
unabhängigen Syntheserouten benötigen. Der Umstand, dass die Ansätze bei dieser
Reaktion auch im Gramm-Maßstab durchgeführt werden können und beide Produkte
im Allgemeinen gut voneinander zu separieren sind, macht ein solches Vorgehen
damit recht attraktiv.
Unter Ausnutzung der sehr schlechten Löslichkeit der N,O-Chelate in unpolaren
Lösungsmitteln wie Pentan, eines Überschusses an Säurechlorid und einer
alternativen Reaktionsführung konnten die Verhältnisse der beiden Produkte
umgekehrt werden. Dazu wurden im Reaktionskolben alle Komponenten mit
Ausnahme des Pyrrols in Pentan vorgelegt. Das benötigte Pyrrol wurde in Pentan
gelöst in einem Tropftrichter mit Druckausgleich auf die Mischung aufgesetzt. Durch
gelindes Erwärmen der Reaktionsmischung für drei Tage konnte das Lösungsmittel
langsam durch den Druckausgleichskörper gelangen und an einem über dem
Tropftrichter sitzenden Kühler kondensieren. Dabei wurde durch das zurücklaufende
Pentan stetig etwas Pyrrol in die Reaktionsmischung gewaschen. Durch dieses
Vorgehen herrscht in der Reaktionsmischung ein dauernder Mangel an Pyrrol, was
die Bildung von Dipyrrin erschwert. Durch das Vorhandensein der anderen
Komponenten (BF3 und Base) kann gebildetes acyliertes Pyrrol direkt in den in
Pentan unlöslichen Difluoroboryl-Komplex umgesetzt werden. Durch das
beschriebene Verfahren konnten die Verhältnisse im Falle des BODIPYs 15 und
seinem Nebenprodukt 27 mit Ausbeuten von 42% zu 7% auf 29% zu 62% umgekehrt
werden. Das trotzdem der Chromophor 15 gebildet wurde, kann damit erklärt
werden, dass auch isoliertes 27 mit Pyrrol, BF3 und Base zu dem BODIPY 15
umgesetzt werden kann. Die Ausbildung des N,O-BF2-Komplexes kann unter diesem
Gesichtspunkt auch als Aktivierung des Carbonylkohlenstoffes für einen nucleophilen
Angriff gedeutet werden.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 22 -
2.4.2 Röntgenkristallographische Untersuchungen der
BODIPYs und der N,O-Difluoroboryl-Pyrrole
2.4.2.1 N,O-Difluoroboryl-Pyrrole
Die Difluoroboryl-Komplexe der acylierten Pyrrole zeichnen sich durch eine
ausgeprägte Tendenz zur Kristallisation aus. Durch langsames Eindiffundieren von n-
Hexan in Lösungen der Komplexe in Dichlormethan konnten zur
Einkristallstrukturanalyse geeignete Kristalle erhalten werden. Der Farbstoff 27
kristallisiert in der triklinen Raumgruppe P 1 mit zwei Molekülen in der
Elementarzelle. Der ethylsubstituierte Chromophor 28 kristallisiert in der monoklinen
Raumgruppe C2/c und acht Molekülen in der Elementarzelle.
Beim Betrachten der Kristallstrukturen von 27 und 28 ist ein Merkmal besonders
augenscheinlich. Die Moleküle sind im Festkörper in einer Weise angeordnet, die
eine günstige Wechselwirkung der Fluoratome untereinander gewährleistet. In
Abbildung 18 ist dies exemplarisch anhand der Kristallstruktur von 28 gezeigt.
Abbildung 18: Ausschnitt aus dem Kristallverbund von 28. Die Wasserstoffatome wurden aus
Gründen der Übersicht weggelassen.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 23 -
Der Festkörper von 28 wird von Ebenen durchzogen in denen die Moleküle einer
Ebene gleich ausgerichtet sind. Diese Ebene wird an einer Seite von einer Ebene
gleicher Ausrichtung und an der anderen Seite von einer Ebene mit
entgegengesetzter Ausrichtung begrenzt. Ein Blick auf den Querschnitt dieser
Schichten zeigt die Fluor-Fluor-Kontakte, die sich senkrecht zu diesen Ebenen als
Stränge durch den Festkörper ziehen.
Durch die Analyse der Molekülstrukturen beider Verbindungen konnten für das
Verständnis der photophysikalischen Eigenschaften wichtige Daten gewonnen
werden (Tabelle 1, Abbildung 19).
Die Bor-Fluor-Bindungslängen zeigen im Vergleich beider Strukturen keine großen
Unterschiede und liegen mit 1.377 Å (27) bzw. 1.373 Å (28) nur leicht unter dem
Erwartungswert von 1.43 Å.[30] Auch die F-B-F Winkel von 110.73° (27) und 111.33°
(28) sind im Vergleich zum idealen Tetraederwinkel von 109.5° nur etwas erhöht. Die
Ausbildung des Fünfringsystems durch die Koordination des Bors äußert sich
dagegen dramatischer im N-B-O-Winkel von nur 98.46° (27) bzw. 98.74° (28).
a) b)
Abbildung 19: a) Molekülstruktur von 27; b) Molekülstruktur von 28. Die Wasserstoffatome wurden
aus Gründen der Übersicht weggelassen.
Ein weiterer Aspekt, der beim Betrachten der Bindungslängen ins Auge fällt, betrifft
die Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung. Diese liegt mit 1.330 Å im Fall von 27 und
1.323 Å bei 28 deutlich über einer für Carbonylgruppen zu erwartenden
Bindungslänge von 1.19 Å. Eine Einfachbindung beschreibt die Bindungssituation
ebenfalls nicht hinreichend, da sie die für Kohlenstoff-Sauerstoff-Einfachbindungen
üblichen 1.43 Å signifikant unterschreitet. Eine ganz ähnliche Konstellation zeigt sich
in der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen C2 und C6. Sie liegt in beiden
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 24 -
Fällen mit 1.391 Å zwischen einer Einfachbindung (1.54 Å) und einer Doppelbindung
(1.33 Å). Somit sollte die Ketofunktion nicht isoliert betrachtet, sondern vielmehr als
Ausdehnung des aromatischen Systems des Pyrrolringes gedeutet werden. Dies
schlägt sich in einer Delokalisation der Bindungselektronen nieder und erklärt die
oben beschriebenen Bindungslängen. Durch diesen Befund läßt sich die
Gruppierung aus Pyrrol, Carbonylgruppe und BF2-Einheit am besten als ein
einheitliches, chromophores System beschreiben, welches den Toluylrest als
Substituenten trägt. Das eine solche Beschreibung die vorherrschende Situation sehr
gut wiederspiegelt, kann man durch weitere Analyse der Molekülstruktur
verdeutlichen.
Tabelle 1: Ausgewählte Bindungslängen/Å und –winkel/° der beiden monopyrrolischen Farbstoffe 27 und 28.
27 28
N-B 1.549(2) 1.547(16)
O-B 1.505(2) 1.5149(16)
B-F* 1.377 1.373
C6-O 1.3301(17) 1.3231(12)
C2-C6 1.391(2) 1.3911(16)
F1-B-F2 110.73(13) 111.33(10)
N-B-O 98.46(11) 98.74(8)
* = gemittelter Wert
Legt man eine Ebene durch die Atome des Pyrrolringes, der Carbonylgruppe und
des Bors, so ist die maximale Abweichung eines Atoms von dieser mittleren Ebene
im Fall von 27 0.041 Å bzw. 0.087 Å im Falle von 28 (Abbildung 20).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 25 -
a)
b)
N
OBFF
0.048 0.060
0.0870.034
0.0650.042
0.0740.020
Abbildung 20: Veranschaulichung der Planarität innerhalb des chromophoren Systems von
Pyrrolring, Carbonylgruppe und Boratom: a) Aufsicht auf die mittlere Ebene in 27; b) Angabe der
Abweichung der Atome von der mittleren Ebene bei 28 / Å. Die Wasserstoffatome wurden aus
Gründen der Übersicht weggelassen.
Zu diesen Ebenen sind die Toluylsubstituenten in einem Winkel von 13.57° (27) bzw.
33.89° (28) angeordnet. Die Tatsache das eine optimale Konjugation der beiden
Untereinheiten nicht realisiert werden kann, muss auf repulsive Wechselwirkungen
zwischen den Alkylsubstituenten am pyrrolischen C3 und den aromatischen
Wasserstoffatomen zurück zu führen sein. Diese Wechselwirkung zeigt sich
unverkennbar am Unterschied des Diederwinkels, der mit 13.57° bei dem
methylsubstituierten Derivat 27 deutlich kleiner ist als 33.89°, wie er bei dem an
dieser Position ethylsubstituierten Chromophor 28 zu beobachten ist.
2.4.2.2 BODIPYs
Glücklicherweise konnten von allen vier Zielverbindungen Kristalle mit einer für
kristallographische Untersuchungen genügenden Güte erhalten werden. Die
Kristallisationsbedingungen unterschieden sich bei den an den meso-Positionen
unsubstituierten Vertretern 13 und 14 von den tolylsubstituierten Farbstoffen 15 und
16. Bei ersteren konnte durch langsames Eindiffundieren von n-Hexan in Lösungen
von 13 bzw. 14 in Dichlormethan die Kristallisation eingeleitet werden. Bei den
Chromophoren 15 und 16 konnten aus Lösungen von Mischungen aus Methanol und
Dichlormethan durch langsames Verdampfen Kristalle gezüchtet werden.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 26 -
Durchgängig kristallisieren die BODIPYs schlechter als die oben beschriebenen
N,O-BF2-Chelate 27 und 28. Zusätzlich kann verallgemeinert werden, dass die
Kristallisationsneigung der meso-freien Verbindungen 13 und 14 schwächer
ausgeprägt ist als bei den Verbindungen 15 und 16.
Alle vier BODIPYs kristallisieren im monoklinen Kristallsystem. Die asymmetrischen
Einheiten enthalten in allen Fällen vier Moleküle.
Wie bei den N,O-Chelaten 27 und 28 wird der Aufbau des Kristallverbundes bei den
BODIPYs 13-16 durch den dipolaren Charakter der Moleküle geprägt. In
Abbildung 21 ist ein Ausschnitt aus dem Kristallverbund von 14 gezeigt. Die
Moleküle einer Schicht orientieren sich in eine Richtung. Die Moleküle der
angrenzenden Schicht sind leicht versetzt und in die entgegengesetzte Richtung
orientiert. Durch diese Anordung kommt es wie bei den N,O-Chelaten zu Fluor-Fluor-
Kontakten zwischen den einzelnen Schichten.
Abbildung 21: Ausschnitt aus dem Kristallverbund von 14. Die Wasserstoffatome wurden aus
Gründen der Übersicht weggelassen.
Bei genauerer Analyse der Molekülstrukturen finden sich keine extremen
Abweichungen von Erwartungswerten bezüglich Bindungslängen oder –winkeln
(Tabelle 2). Lediglich der am Boratom angestrebte Tetraederwinkel wird bezüglich
des N1-B-N2-Winkels in allen vier Fällen im Bereich zwischen 106.54° (16) bis
107.75 (13) merklich unterschritten. Das die BF2-Gruppe in diesem Fall in einen
Sechsring eingebunden ist, bewirkt eine im Vergleich zu den N,O-Chelaten geringere
Abweichung von den optimalen 109.5°.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 27 -
Tabelle 2: Ausgewählte Bindungslängen/Å und –winkel/° der BODIPYs 13-16.
13 14 15 16
B-F* 1.398 1.389 1.390 1.394
B-N* 1.543 1.555 1.546 1.546
F1-B-F2 109.01(16) 109.30(17) 109.64(15) 109.18(11)
N1-B-N2 107.76(15) 106.98(16) 106.81(14) 106.55(10)
Dipyrrin-F1BF2 89.16 89.66 88.62 89.83
BODIPY-Toloyl - - 78.82 82.88
* = gemittelter Wert
Die Abweichung beträgt im dortigen Fünfringsystem mit etwa 98.5° sogar 11%. Die
BF2-Gruppierung ist mit einem Winkel zwischen 88.62° (15) bis 89.82° (16) in Bezug
zur Dipyrrin-Ebene faktisch orthogonal in den Liganden eingebettet. Die Ebene, die
durch die beiden Pyrrolringe, die Methinbrücke und das Boratom gebildet wird,
verdeutlicht auch bei den BODIPYs eine ausgeprägte Planarität (Abbildung 22a). So
liegt die Abweichung eines Atoms von dieser mittleren Ebene bei allen vier
Verbindung maximal zwischen 0.038 Å (13) und 0.092 Å (16).
a) b)
Abbildung 22: a) Molekülstruktur von 13 mit Blick auf die mittlere Ebene, die durch die Pyrrolringe,
die Methinbrücke und das Boratom gebildet wird; b) Molekülstruktur von 14. Die Ellipsoide umfassen
90% der Elektronendichte. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht weggelassen.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 28 -
In Abbildung 22b ist die Molekülstruktur von 14 dargestellt. Man kann sehr gut
erkennen, dass die Auslenkungsparameter der Ellipsoide des Grundgerüsts sogar
bei Einbeziehung von 90% der Elektronendichte relativ klein sind. Auch dies ist ein
weiterer Indikator für die Rigidität des chromophoren Systems.
Abbildung 23: Molekülstruktur von 15. Die Ellipsoide umfassen 90% der Elektronendichte. Der
Tolylsubstituent wird durch die begrenzenden Methylgruppen in nahezu orthogonaler Position zum
Dipyrringerüst fixiert. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht weggelassen.
Die BODIPYs 15 und 16 tragen zusätzlich noch einen Tolylsubstituenten an der
meso-Position. Dieser ist durch die ihn flankierenden Alkylsubstituenten und ihren
Raumanspruch eingeschnürt, was eine koplanare Anordnung verhindert und sich in
einem Diederwinkel von 78.82° (15) bzw. 82.88° (16) äußert (Abbildung 23).
2.4.3 NMR-Spektroskopische Charakterisierung der BODIPYs
und der N,O-Difluoroboryl-Pyrrole
Aufgrund der ausgeprägten Delokalisation und der damit verbundenen faktischen
C2v-Symmetrie, vereinfachen sich bei NMR-spektroskopischen Untersuchungen die
Signalsätze der BODIPYs 14 bis 16 sowohl im 1H- als auch im 13C-Experiment. Bei
der Verbindung 13 ist diese Symmetrie aufgrund der unterschiedlichen Substitution
der Dipyrrinhälften nicht gegeben, und man beobachtet den vollen Signalsatz. In
allen Verbindungen liegt das Boratom in der Ebene des Chromophors. Dies äußert
sich darin, dass man bei allen vier Verbindungen sowohl in der 11B- als auch in der 19F-NMR-Spektroskopie ein Signal erhält. Aufgrund der Kenntnis über die Anzahl der
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 29 -
miteinander koppelnden Kerne, deren Kernspin und der Symmetrie der BODIPYs
läßt sich die Multiplizität der Signale nach folgender Formel bestimmen:[31]
M = 2nI+1 mit:
n = Zahl der äquivalenten koppelnden Nachbarn
I = Kernspin des koppelnden Kerns, wobei gilt: 11B = 3/2 und 19F = 1/2.
Formel 1: Berechnung der Zahl der Signale eines Multipletts, der Multiplizität M.
Somit erwartet man im 11B-NMR ein Signal, welches durch zwei äquivalente
Fluoratome zum Triplett aufgespalten ist. Im 19F-NMR erwartet man ein Signal,
welches durch zwei Fluoratome hervorgerufen wird und durch eine 1J-Kopplung mit
einem Boratom zum Quartett aufspaltet. Diese Vorhersage wird in NMR-
Experimenten auch in allen vier Fällen beobachtet. Abbildung 24 illustriert dies
exemplarisch am Beispiel des BODIPY 13. Das 11B-Signal ist mit einer
Kopplungskonstanten von 34 Hz zu einem Triplett aufgespalten (Abbildung 24a). Im 19F-NMR ist das Signal mit einer Kopplungskonstante von 34 Hz zu einem Quartett
aufgespalten (Abbildung 24b). Der Umstand, dass die Linien des Fluorsignals relativ
unsymmetrisch sind, an der Basislinie zum Teil ausgeprägte Schultern zeigen und
die Basislinie in vielen Fällen keinen idealen Verlauf zeigt, kann auf Inhomogenitäten
innerhalb der Probe zurückgeführt werden. Die Ursache dafür liegt darin begründet,
dass die flachen Chromophore bei höheren Konzentration zur Aggregation neigen.
Die Konzentrationen, die für Messungen dieser Substanzen mit einem vertretbaren
Zeitaufwand notwendig sind, reichen für die Beobachtung dieses Phänomens aus.
a)
b)
Abbildung 24: a) Ausschnitt aus dem 11B-NMR-Spektrum von 13 (128 MHz, CD2Cl2); b) Ausschnitt
aus dem 19F-NMR von 13 (376 MHz, CD2Cl2).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 30 -
Die gleichen Randbedingungen bezüglich der Erwartung von Anzahl und
Aufspaltungsmuster in den 11B- und 19F-NMR's gelten auch bei den N,O-
Difluoroborylchelaten 27 und 28. Aus diesem Grund zeigen diese NMR-Spektren, die
denen der BODIPYs 13-16 gleichen (Abbildung 25). Allerdings ist die Tendenz zur
Aggregation hier noch stärker ausgeprägt, was sich insbesondere in der Gestalt des
Fluor-Spektrums widerspiegelt. Diese stärkere Tendenz zur Aggregation zeigt sich,
wie in Kapitel 2.4.2.2 angesprochen, auch in dem ausgesprochen guten
Kristallisationsverhalten dieser Verbindungsklasse. Die Koordination des Boratoms
durch ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom und die Einbindung in ein
Fünfringsystem äußert sich in einer im Vergleich zu den BODIPYs leicht
unterschiedlichen chemischen Verschiebung beider Signale und einer nur halb so
großen geminalen Bor-Fluor-Kopplung von lediglich 17 Hz.
In Tabelle 3 sind die 11B- und 19F-NMR Befunde aller vier BODIPYs und der beiden
N,O-Chelate aufgeführt.
a)
b)
Abbildung 25: a) Ausschnitt aus dem 11B-NMR-Spektrum von 27 (128 MHz, CD2Cl2); b) Ausschnitt
aus dem 19F-NMR von 27 (376 MHz, CD2Cl2).
Eine unerwartete Besonderheit trat bei genauer Betrachtung der 13C-NMR-Spektren
der BODIPYs 13 bis 16 zutage. Hier sind die Signale der terminalen Methylgruppen
in allen vier Fällen in Breitband-Protonen entkoppelten Experimenten zu einem
Dreiliniensignal aufgespalten (Abbildung 26). In diesem Zusammenhang ist eine
Veröffentlichung der Burgess-Gruppe aus dem Jahr 1999 zu erwähnen.[32] Dort wird
erstmals und mit einer Zitierung in einer folgenden Publikation[28] bisher auch
einmalig über dieses Phänomen bei dem BODIPY-Chromophor berichtet.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 31 -
Tabelle 3: Chemische Verschiebungen / ppm und Kopplungskonstanten / Hz der BODIPYs 13-16 und
der N,O-Chelate 27 und 28 in CD2Cl2.
13 14 15 16 27 28
δ (11B) 0.73 0.85 0.03 0.23 3.22 3.18
δ (19F) -146.4 -146.1 -146.2 -145.7 -158.7 -159.2
1J (B-F) 34 34 34 34 17 17
Abbildung 26: 13C-NMR-Spektrum von 16 mit Aufspaltung des 13C-Signals der terminalen
Methylgruppen (75 MHz, CD2Cl2).
Diese Aufspaltung wird auf eine sogenannte through-space[I] 13C–19F-Kopplung[33]
zurückgeführt, welche durch konformative Einflüsse erzwungen wird (Abbildung 27).
Dabei werden die beide Kerne (13C und 19F) auf eine Distanz angenähert, die unter
I Der Begriff through-space-coupling wird in der Literatur für die Beschreibung dieser Wechselwirkung
genutzt. Allerdings ist dies streng genommen falsch, da diese Begrifflichkeit eigentlich dipolare
Wechselwirkungen bezeichnet. Da die Wechselwirkung aber nicht durch die Strukturformel
vorhergesagt wird, wie es bei herkömmlichen skalaren Kopplungen in der NMR-Spektroskopie im
allgemeinen getan werden kann, wird diese Beschreibung auch in der vorliegenden Arbeit genutzt.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 32 -
der Summe der van der Waals Radien[34] liegt. Dieses Phänomen ist bei anderen
Systemen, die die erforderliche räumliche Nähe beider Kerne gewährleisten und
hinreichend starr sind, seit längerem bekannt.[35]
Burgess beobachtet bei den Verbindungen 29 bis 32 im 13C-NMR-Spektrum
Kopplungskonstanten, die abhängig vom Substituenten Y sind (Abbildung 27).
Diese liegen im Bereich zwischen 11.2 Hz und 5.2 Hz und nehmen in der
Reihenfolge 29 ~ 30 > 31 > 32 ab. Er erklärt diese Beobachtung damit, dass mit
größem Substituenten Y der Brücken-Zyklus aufgeweitet wird und dadurch das
Kohlenstoffatom im Arylsubstituenten dem Fluoratom zunehemend näher kommt.
Somit kann die Kopplungskonstante mit der Distanz der beiden Kerne korreliert
werden.
a)
N NB
F F
YY
I
X X
29 X = OMe; Y = CH2CH230 X = H; Y = CH2CH231 X = H; Y = S32 X = H; Y = O
b)
N NB
F F
Abbildung 27: a) BODIPY-Derivate der Burgess-Gruppe, bei denen through-space-Kopplungen
beobachtet wurden; b) BODIPY-Grundkörper der hier untersuchten Systeme, ohne die restlichen
Substituenten. Die Wechselwirkung der relevanten Kohlenstoffatome mit den Fluoratomen ist mit roten
Doppelpfeilen gekennzeichnet.
Das eine solche Kopplung nicht im Protonen-NMR beobachtet wird, wie man
eigentlich annehmen könnte, führt Burgess[32] auf eine zu kleine Kopplungskonstane
zurück. Allerdings kann das Protonen-Signal am relevanten Aryl-Kohlenstoffatom im 1H-NMR-Spektrum mit einer Breite von 2.7 Hz bei halber Peakhöhe (FWHH, Full
Width at the Half-Height) beobachtet werden. Wird das Experiment mit 19F-
Entkopplung, 1H{19F}, durchgeführt, so wird das Signal schärfer und erreicht eine
FWHH von 2.1 Hz. Somit kann eine Auswirkung der Nähe der Fluoratome auch im
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 33 -
Protonen-NMR-Spektrum beobachtet werden, jedoch nicht so augenscheinlich wie
im 13C-NMR-Spektrum.
Bei den hier untersuchten BODIPYs betrug die Kopplungskonstante in allen Fällen
2 Hz. Das Kohlenstoffsignal wurde als Triplett beobachet, was durch die Kopplung
mit 2 äquivalenten Kernen mit dem Spin I = 1/2 hervorgerufen wird. Dass es sich bei
dem Kohlenstoffsignal wirklich um die angenommene terminale Methylgruppe
handelt, konnte in allen vier Fällen durch zweidimensionale NMR-Untersuchungen
(HMQC, HMBC) eindeutig belegt werden. Laufende Untersuchungen belegen auch
die Natur dieser Kopplungen. Dabei werden 13C-NMR-Experimente mit
unterschiedlichen Entkopplungen durchgeführt. 13C-NMR-Spektren, die ohne jegliche
Entkopplung aufgenommen wurden, zeigen sowohl 1H- als auch 19F-verursachte
Aufspaltungen. Bei selektiv entkoppelten Experimenten 13C{1H} bzw. 13C{19F} sind die
entsprechenden Aufspaltungen dann nicht mehr zu beobachten. Da es sich dabei um
noch nicht abgeschlossene Untersuchungen handelt und die hier angesprochenen
Experimente nur einen Teilaspekt der Studie beleuchten, soll an dieser Stelle nicht
ausführlicher auf sie eingegangen werden. Allerdings sind die beschriebenen
Beobachtungen und die aus den eben beschriebenen Experimenten abgeleiteten
Erklärungen für spätere Teile dieser Arbeit relevant und werden an entsprechender
Stelle nochmals aufgegriffen.
a)
b)
Abbildung 28: Veranschaulichung der 13C-19F-Kopplung und der geringen Fluor-
Kohlenstoffatomabstände am Beispiel der Molekülstrukturen jeweils eines Vertreters beider
Farbstoffklassen: a) 13 und b) 27. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht
weggelassen.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 34 -
Eine ähnliche Kopplung wird in den 13C-NMR-Spektren der N,O-Chelate 27 und 28
nicht beobachtet. Diesen Unterschied kann man leicht erklären, wenn man die
Abstände der Fluoratome zu den in Frage kommenden Kohlenstoffatomen aus den
erhaltenen kristallographischen Daten bestimmt (Abbildung 28, Tabelle 4). Die
Summe der van der Waals Radien von Kohlenstoff und Fluor beträgt 3.17 Å.[34] Wie
man aus Tabelle 4 entnehmen kann, liegen die Kohlenstoff-Fluorabstände der
Verbindungen 13 und 14 im Mittel leicht über diesem kritischen Abstand. Die
arylsubstitueirten Verbindungen 15 und 16 unterschreiten diesen Abstand zum Teil
sehr deutlich. Der Unterschied, der durch den Tolylsubstituenten hervorgerufen wird,
ist leicht verständlich. So befindet sich dieser orthogonal und mittig auf der Dipyrrin-
Ebene, und sein Raumanspruch lässt ihn wie einen Keil wirken.
Tabelle 4: Abstände / Å der terminalen Kohlenstoffatome C3' bzw. C5' von den Fluoratomen der
Verbindungen 13-16 und 27, 28.
13 14 15 16 27 28
C3'-F1 3.1776(28) 3.1278(17) 3.0620(28) 3.1904(17) - -
C3'-F2 3.1716(26) 3.2405(22) 3.2452(27) 3.0548(16) - -
C5'-F1 3.1804(24) 3.2405(22) 3.1016(33) 3.2525(17) 3.6500(23) 3.5161(17)
C5'-F2 3.2218(26) 3.1278(17) 3.2253(29) 3.0163(17) 3.5536(21) 3.6643(15)
Ø C-F 3.188 3.184 3.159 3.129 3.602 3.590
Dadurch werden die terminalen Methylgruppen auf der gegenüberliegenden
Molekülseite aufeinander zugeschoben, was den Unterschied zu den meso-freien
Verbindungen erklärt. Auch innerhalb der arylsubstitierten Verbindungen ist der
Unterschied durch den unterschiedlichen Raumbedarf der flankierenden
Alkylgruppen zu erkennen. So beträgt der Kohlenstoff-Fluorabstand bei 15 im Mittel
3.159 Å. Dieser Abstand schrumpft bei Verbindung 16, die an der den
Tolylsubstituenten eingrenzenden Positionen Ethyl- statt Methylgruppen trägt, auf
3.129 Å zusammen. Diese unterschiedlichen Abstände äußern sich allerdings nicht
meßbar in unterschiedlichen Kopplungskonstanten. Diese liegen, wie bereits
erwähnt, bei allen vier Verbindungen bei 2 Hz.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 35 -
Wie angesprochen kann eine solche Aufspaltung bei den Verbindungen 27 und 28
nicht beobachtet werden. Bei diesen liegt der Abstand zwischen den terminalen
Methylgruppen und den Fluoratomen signifikant über der Summe der van der Waals
Radien von 3.17 Å (Tabelle 4). Dies kann sehr verständlich dadurch erklärt werden,
dass im Falle der BODIPYs die BF2-Gruppe in einem Sechsringsystem eingebunden
ist und im Fall der N,O-Chelate in einem Fünfring. Dadurch ist der Winkel zwischen
dem Boratom, dem Stickstoffatom und dem α-Kohlenstoffatom, das an die meso-
Position bzw. die Ketogruppe grenzt, im Falle der Fünfringe deutlich kleiner
(Abbildung 29).
a) b)
Abbildung 29: Die Ursache der unterschiedlichen Abstände der Fluoratome von dem terminalen
Methylgruppen liegt in der durch die Koordination der BF2-Gruppe gebildeten Ringgrößen.
Repräsentative Beispiele: a) Molekülstruktur von 14; b) Molekülstruktur von 27. Die Ellipsoide
umfassen 50% der Elektronendichte. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht
weggelassen.
Was bisher noch nicht in die Überlegungen mit einbezogen worden ist, sind die an
den Kohlenstoffatomen befindlichen Wasserstoffatome. Der Umstand, dass die
Protonen-Signale der hier diskutierten Methylgruppen im 1H-NMR-Spektrum als
Singulett erscheinen, lässt auf eine Rotation der Methylgruppen bei Raumtemperatur
schliessen. Dies wiederum bedeutet, dass in Momentaufnahmen während der
Rotation der Methylgruppen die C-H-Bindung direkt auf die BF2-Ebene gerichtet sein
muß. Der Raumanspruch einer solchen Konstellation beträgt 3.47 Å (van-der-Waals
Radius des Fluoratoms (1.47 Å) und Radius der Methylgruppe (2 Å)).[34] Im
Gegensatz zu den BODIPYs 13-16 wird dieser Abstand bei den N,O-Chelaten 27
und 28 nicht unterschritten. Damit werden die unterschiedlichen Beobachtungen
bezüglich der Kohlenstoff-Fluor-Kopplungen hinreichend geklärt.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 36 -
2.4.4 Photophysikalische Charakterisierung der BODIPYs und
der N,O-Difluoroboryl-Pyrrole
Im Rahmen dieser Arbeit wurden alle erhaltenen Chromophore auf ihre
photophysikalischen Eigenschaften untersucht. Die Untersuchung der
Fluoreszenzeigenschaften wurde im Hause auf die Erfassung der qualitativen
Kenngrößen beschränkt. Ausführlichere quantitative Studien der
Fluoreszenzeigenschaften wurden in Kooperation[I] durchgeführt. Erste Ergebnisse
dieser noch fortlaufenden Kooperation werden im nachfolgenden kurz vorgestellt.
In Abbildung 30 sind die Absorptionsspektren der Verbindungen 15 und 27 als
stellvertretende Beispiele beider Farbstoffklassen abgebildet. Bei beiden Farbstoffen
ist die Absorption sowohl in der Intensität als auch in der Lage der Bande im
weitesten Sinne vom Lösungsmittel unabhängig. Wie für den BODIPY-Farbstoff
typisch wird das Absorptionsspektrum auch bei den Chromophoren 13-16 von einer
Hauptabsorption bei etwas über 500 nm dominiert. Etwas unter 400 nm tritt bei allen
Verbindungen eine weniger intensive, breitere Nebenabsorption auf. Da der
BODIPY-Farbstoff in der Literatur[23] sehr ausführlich beschrieben ist, wird auf eine
eingehendere Diskussion seiner Absorptionsbanden an dieser Stelle verzichtet.
Bei den N,O-Chelaten 27 und 28 bestehen die Spektren faktisch aus einer im
Vergleich zu den BODIPYs höherenergetischeren und breiteren Hauptabsorption bei
etwa 390 nm, deren Intensität nur etwa 15% der der BODIPYs erreicht (Tabelle 5).
Lediglich eine sehr viel schwächere Nebenabsorption bei etwa 280 nm ist zusätzlich
zu beobachten. Der Umstand, dass das chromophore System bei den Verbindungen
27 und 28 angenähert nur etwa die Hälfte der Ausdehnung des π-Systems der
BODIPYs erreicht, erklärt die höherenergetische Absorption.
I Dr. Lucia Flamigni (Bologna, Italien)
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 37 -
a)
b)
N N
N
BFF
OB
FF
15
27
Abbildung 30: a) Absorptionsspektren von 15 und 27 in DCM; b) Strukturformeln von 15 und 27.
Die im Vergleich zu den BODIPYs breitere Bande kann als Hinweis auf eine größere
Anzahl an verschiedenen Rotations- und Schwingsniveaus der beteiligten
elektronischen Zustände gedeutet werden. Dies ist ein weiterer Beleg dafür, dass
die fehlende 13C-19F-Kopplung durch eine größere Beweglichkeit verursacht wird. In
Tabelle 5 sind die Absorptionsdaten der Chromophore 13-16 und 27, 28 aufgelistet.
Die Fluoreszenzeigenschaften der beiden unterschiedlichen Farbstoffe
unterscheiden sich innerhalb der beiden Systeme nur unwesentlich. Im Vergleich der
beiden Farbstoffklassen miteinander sind signifikante Unterschiede zu beobachten.
Wie schon in der Einleitung erwähnt, zeigt der BODIPY-Chromophor im allgemeinen
eine Hauptabsorption bei etwa 500 nm und eine dazu um etwa 10-15 nm
rotverschobene Emissionsbande. Die Quantenausbeuten, also das Verhältnis der
absorbierten Photonen zu den emittierten Photonen, liegen meist in einem Bereich
über 70%. Diese Charakteristika werden auch bei den hier untersuchten BODIPYs
beobachtet.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 38 -
Tabelle 5: Absorptionseigenschaften der Chromophore 13 bis 16 und 27 und 28.
λ / nm ε / M-1cm-1
13 I 381 534
7.400 82.000
14 I 380 535
7.800 88.900
15 I 378 526
7.000 72.600
16 I 380 529
7.100 77.500
27 II 280 392
3.740 11.020
28II 281 392
5.390 11.160
I = in Toluol; II = in Dichlormethan
In Abbildung 31 ist stellvertretend das Absorptions- und Emissionsspektrum des
Chromophors 16 in Toluol abgebildet.
a) b)
N NB
F F
16
Abbildung 31: a) Absorptions- und Emissionspektrum von 16 in Toluol; b) Strukturformel von 16.
Man kann an diesem Beispiel sehr gut erkennen, dass die Absorption bei 529 nm,
die zu einer nur 9 nm rotverschobenen Emission bei 538 nm führt, durch die geringe
Stokes-Verschiebung stark mit der Emissionsbande überlappt. Diese starke
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 39 -
Überlappung ist ein großer Nachteil vieler Fluoreszenzfarbstoffe, wie schon in der
Einleitung ausführlicher erläutert. In Tabelle 6 sind die Fluoreszenzdaten der sechs
Farbstoffe aufgeführt.
Tabelle 6: Übersicht über die wesentlichen Fluoreszenzcharakteristika der Verbindungen 13-16 und
27, 28. Die Emissionsspektren wurden korrigiert. Die Quantenausbeute (Фfl) wurde aus
sauerstoffreien Toluollösungen ermittelt, als Referenz diente N,N'-bis(1-Hexylheptyl)-3,4,9,10-
perylenbis(dicarboxyimid) in Dichlormethan (Фfl = 0.99).[36]
Hauptabsorption
λmax / nm
Emission
λmax / nm
Stokes-Shift
/ nm Фfl
13 534 540 6 1.00
14 535 540 5 1.00
15 526 538 12 0.88
16 529 538 9 0.80
27 392 501 109 n.b.
28 392 502 110 n.b. n.b. = Фfl zu gering, um mit Routinefluoreszenzspektrometern bestimmt zu werden.
Die für die BODIPYs 13 bis 16 erhaltenen Daten sind typisch für diese Chromophore.
Alle besitzen nur kleine Stokes-Shifts von 6 bis 12 nm. Dabei werden die etwas
größeren Stokes-Shifts von den arylsubstituierten Vertretern 15 und 16 erreicht. Es
kann spekuliert werden, dass der zusätzliche Energieverlust durch eine
Kippbewegung des Aromaten bewirkt wird. Allerdings geht mit dieser zusätzlichen
Rotverschiebung auch Verlust an Quantenausbeute einher. So erreichen die meso-
freien Verbindungen 13 und 14 Quantenausbeuten von 100%. Durch die
zusätzlichen konformativen Änderungen, die der meso-Substituent ermöglicht, wird
ein Weg zur strahlungslosen Desaktivierung bereitgestellt, was sich in einer
Quantenausbeute von 80-88% äußert. Rein intuitiv könnte man allerdings erwarten,
dass die Quantenausbeute der Verbindung 16 im Vergleich zu 15 höher ist, da der
Aromat durch die Ethylsubstituenten stärker in seiner Kippbewegung eingeschränkt
sein sollte. Das dies nicht eintritt zeigt einmal mehr, dass Spekulationen über
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 40 -
mechanistische Details strahlungsloser Desaktivierungsprozesse Mutmaßungen
sind, auch wenn sie sehr plausibel erscheinen mögen.
Bei den N,O-Chelaten 27 und 28 ist die Situation gerade umgekehrt. Die
Hauptabsorption bei 392 nm führt zu einer Emission bei 500 bzw 501 nm
(Abbildung 32). Diese Rotverschiebung von über 100 nm ist geradezu ideal für
Anwendungen, in denen mit sehr hoher Präzision die Emissionsphotonen von den
Anregungsphotonen unterschieden werden müssen. Allerdings erkauft man sich in
diesem Fall die Rotverschiebung durch eine überaus schlechte Quantenausbeute,
die mit Routinemethoden nicht exakt bestimmt werden kann. Ähnliche Beobachtung
werden auch von der Burgess-Gruppe berichtet.[28]
a) b)
N OB
F F
27
Abbildung 32: a) Absorptions- und Emissionspektrum von 27 in Dichlormethan; b) Strukturformel von
27.
Auch in diesem Fall liegt es nahe wie schon zuvor, eine größere Flexibilität dieses
Systems im Vergleich zu den BODIPYs als Erklärung heranzuziehen. Als einer der
Hauptdeaktivierungswege kann wohl die Rotation des Arylsubstituenten
angenommen werden. So sollte, wenn man die Molekülstruktur von 27 und 28 im
Festkörper betrachtet (Abbildung 19) und keine Rotation möglich wäre, ein Signal
für jedes Kohlenstoffatom im Toluylsubstituenten im 13C-NMR-Spektrum zu
detektieren sein. Dies ist nicht der Fall. Vielmehr beobachtet man in Summe nur vier
Resonanzen des Aromaten im NMR-Experiment. Dies zeigt an, dass die beiden zur
Methylgruppe ortho- bzw. meta-ständigen Kohlenstoffatome auf der Zeitskala der
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 41 -
NMR-Spektroskopie die gleiche chemische Umgebung aufweisen, also eine Rotation
des Arylsubstituenten um die σ-Bindung stattfindet.
2.5 Synthese und Charakterisierung der BisBODIPYs
2.5.1 Synthese und spektroskopische Charakterisierung der
Liganden 2.5.1.1 Synthese der Liganden
Als direkte Vorläufermoleküle der BisBODIPYs 9-12 dienen die entsprechenden 2,2'-
Bidipyrrine (BDPs) 44-47 (Schema 4). Bei deren Synthese konnte auf in der
Arbeitgruppe Bröring entwickelte und etablierte Syntheserouten zurückgegriffen
werden.[37]
Als Ausgangspunkt der Synthese dienen in allen Fällen die entsprechend
substituierten Pyrrole vom Typ 33. Diese wurden nach Literaturverfahren[38] im kg-
Maßstab synthetisiert und als Depotvorstufen gelagert. Zunächst wird in einem
dreistufigen Verfahren die α-Methylgruppe in 33 durch ein Iodatom ersetzt. Dazu wird
mit drei Äquivalenten Sulfurylchlorid zum Trichlorid oxidiert. Dieses als weinroter
Feststoff anfallende Zwischenprodukt wird ohne weitere Aufreinigung in Wasser
suspendiert. Die Mischung wird auf etwa 60-70 °C erwärmt und bei dieser
Temperatur langsam und portionsweise mit festem Na2CO3 versetzt. Dies geschieht
so lange, bis durch die Hydrolyse keine weitere Auflösung des Startmaterials zu
beobachten ist. Das Pyrrol 34 kann, nach Filtration vom Unlöslichen, durch langsame
Neutralisation mit Salzsäure als weißer Festoff ausgefällt werden. Eine sich daran
anschließende halogenierende Decarboxylierung mit einer Mischung aus Kaliumiodid
und Iod liefert das α-Iodpyrrol 35. Nach Boc-Schützung unter Standardbedingungen
kann in einer Ullmann-Kupplung die direkte Pyrrol-Pyrrol-Bindung ausgebildet
werden. Die thermische Entschützung liefert die Bipyrrole 37 und 38. Diese stabile
Zwischenstufe dient wiederum als Depotvorstufe für die nachfolgenden Schritte.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 42 -
Durch in situ Verseifung der Ethylester von 37 bzw. 38 in kochendem Ethylenglykol
mit NaOH und sich direkt daran anschließender thermischer Decarboxylierung,
werden die oxidationsempfindlichen α-freien Bipyrrole 39 und 40 als hellbraune
Pulver erhalten.
NH
EtO2C
Alk Alk
NH
EtO2C
Alk Alk
CO2H NH
EtO2C
Alk Alk
I
1.) SO2Cl22.) H2O / Na2CO3 KI / I2
Boc2O, DMAP
NBoc
EtO2C
Alk Alk
INH
NH
R1R1
CO2EtEtO2C
NH
NH
R1R1
NH
NH
R1R1
R2
O
R2
O
33 34 35
36 37 R1 = Me38 R1 = Et
39 R1 = Me40 R1 = Et
41 R1 = Me; R2 = H42 R1 = Et; R2 = H43 R1 = Me; R2 = p-Tol
1.) Cu / Toluol, 2.) ∆, 1.2 mbar
NaOH / Ethylenlykol,
NH
NH
R1R1
R2R2
N N R3
R3
R3
R3
44 R1 = Me; R2 = H; R3 = Me45 R1 = Et; R2 = H; R3 = Et46 R1 = Me; R2 = p-Tol; R3 = Me47 R1 = Me; R2 = p-Tol; R3 = Et
O
R2 RPOCl3 +
R2 = H; R = NMe2
oder
R2 = p-Tol; R = N O
NH
R3 R3
20 R3 = Me21 R3 = Et
1.) HBr, (41, 42)
bzw.
POCl3, (43)
- 2 H2O
+
2.) NEt3
67-88 %
Schema 4: Syntheseroute zum Aufbau der 2,2'-Bidipyrrine 44 bis 47.
Durch eine Vilsmeier-Haack Formylierung mit DMF und Phosphorylchlorid, bzw. einer
Acylierung mittels p-Toluylmorpholin und Phosphorylchlorid, werden die Bipyrrole 41,
42 und 43 gebildet. Durch diese Umsetzung werden die späteren Substituenten an
den meso-Positionen der Liganden 44 bis 47 eingeführt. Die 2,2'-Bidipyrrine sind aus
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 43 -
41 und 42 durch eine Bromwasserstoff vermittelte Kondensationsreaktion mit dem
entsprechenden α-freien Pyrrol 20 oder 21 in siedendem Methanol zu erhalten.
Im Fall der Liganden 46 und 47, die einen Tolylsubstituenten tragen und aus dem
Bipyrrol 43 hervorgehen, muß die Kondensation mit dem α-freien Pyrrol durch
Kochen in reinem Phosphorylchlorid erzwungen werden. Dieses wird anschließend
unter reduziertem Druck bei 60 °C abkondensiert und der verbleibende Farblack in
Methanol aufgenommen. In beiden Kondensationvarianten fallen die Liganden 44 bis
47 zunächst als zweifach protonierte Spezies in methanolischer Lösung an. Durch
Zugabe von Triethylamin zu diesen grünen Lösungen können die Liganden
deprotoniert werden und fallen als schwarzes Pulver im ungeladenen Zustand aus
der Lösung aus. Umkristallisation aus Dichlormethan / Methanol liefert die 2,2'-
Bidipyrrine 44 bis 47 als grün-golden glänzende mikrokristalline Feststoffe.
2.5.1.2 Spektroskopische Charakterisierung der Liganden
NMR-spektroskopische Untersuchungen zeigen für die Verbindungen 44 bis 47 Signal- und Aufspaltungsmuster, wie es für eine auf der NMR-Zeitskala C2-
symmetrische Verbindungen zu erwarten ist. Aufgrund von kristallographischen
Befunden an Vertretern dieser Verbindungsklasse und durch 2D-NMR-
spektroskopische Experimente (ROESY) kann die U-förmige Struktur (C2v) in Lösung
wie auch im Festkörper ausgeschlossen werden (Abbildung 33).[39]
NH
NH
N N
HN
NH
N
N
U-Form
C2v
S-Form C2h
Abbildung 33: Mögliche planare Strukturen der 2,2'-Bidipyrrine mit C2-Symmetrie.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 44 -
Die UV-Vis-spektroskopische Untersuchung offenbart keine wesentlichen Unter-
schiede der verschiedenen Liganden (Tabelle 7). Obwohl die Lage und die relativen
Intensitäten der Absorbtionsbanden sehr gut mit zuvor ermittelten Werten
übereinstimmen,[37a] erreichen die ermittelten Extinktionskoeffizienten nur etwa 50-
60%. Die genaue Ursache dafür wurde bisher nicht ermittelt. Die Ergebnisse sind
allerdings sehr gut zu reproduzieren. Da diese Verbindungen dazu neigen, beim
Auskristallisieren Lösungsmittel einzulagern und dieses auch im Hochvakuum nur
sehr langsam wieder freisetzen, könnte hier eine mögliche Erklärung für die
unterschiedlichen Befunde liegen.
Tabelle 7: Spektroskopische Eigenschaften der 2,2'-Bidipyrrine 44-47 in Dichlormethan.
UV-Vis: λ [nm] (ε [l mol-1 cm-1]) FWHM [nm]
(Hauptabs.)
44 261 (19.270), 330 (11.270), 435 sh (6.500), 583 (54.560) 112
45[37a] 262 (19.510), 334 (11.750), 426 sh (5.630), 591 (56.331) 113
46 260 (20.950), 301 sh (16.500), 335 (16.070), 444 sh (7.720),
591 (48.040) 120
47 265 (22.060), 299 sh (15.910), 339 (16.920), 437 sh (7.660),
598 (52.490) 120
In Abbildung 34 sind die Absorptionsspektren der Bidipyrrine dargestellt. Wie man
gut erkennen kann, werden die Absorptionsspektren in allen Fällen durch eine breite
Hauptabsorption bei etwa 590 nm dominiert. Die Halbwertsbreite (FWHM) dieser
Hauptabsorption ist bei den an den meso-Positionen unsubstituierten Verbindungen
44 und 45 mit 112 nm bzw. 113 nm um 8 nm bzw. 7 nm schmaler als bei den
arylsubstituierten Liganden 46 und 47. Dieser kleine Unterschied kann auf die
Erweiterung der Vibrations- und Rotationsniveaus durch diese zusätzlichen
Substituenten zurückgeführt werden. Die Lage der restlichen Übergänge ist in allen
Fällen vergleichbar. Allerdings ist augenscheinlich, dass die Absorptionen der
Liganden bei 330-340 nm für die meso-freien Verbindungen 44 und 45 nur etwa 70%
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 45 -
der Intensität ihrer höher substituierten Derivate erreicht. Diese Erhöhung kann kann
wohl auf eine teilweise Aufhebung eines Symmetrie-Verbots dieses Überganges
erklärt werden. Die zusätzlichen Schultern bei 301 nm (46) und 299 nm (47) liegen in
einem Bereich, wie er für einen langwelligen verbotenen Übergang für
Benzolderivate üblich ist.[40,31]
Abbildung 34: UV-Vis Spektren der Liganden 44 bis 47 in Dichlormethan.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 46 -
2.5.2 Synthese der BisBODIPYs
Die BisBODIPYs 9-12 können aus den entsprechenden Liganden 44 bis 47
synthetisiert (Schema 5). Als BF2-Quelle wurde eine Lösung von Bortrifluorid in
Diethylether. Als Hilfsbasen können organische Stickstoffbasen wie Triethylamin,
Hünig-Base und andere eingesetzt werden. Diese recht allgemeinen
Synthesebedingungen werden auch bei der Umsetzung der Dipyrrine zu den
BODIPYs angewandt.[23] Die Details der Reaktion sind allerdings stark
unterschiedlich. So werden die BODIPYs im allgemeinen in Dichlormethan, Toluol
und verschiedensten anderen gängigen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder
unter Rückfluss hergestellt. Die organische Stickstoffbase, die die freiwerdenden
Protonen abfangen muß, und das BF3-Etherat werden gewöhnlich in geringen
Überschüssen eingesetzt. Die Ausbeuten liegen dabei meist weit über 60%.
Ausbeuten von 90% und mehr sind nicht selten.[23] Die Synthese wird routinemäßig
unter Schutzgasbedingungen durchgeführt.
NH
NH
R1R1
R2R2
N N R3
R3
R3
R3
44 R1 = Me; R2 = H; R3 = Me45 R1 = Et; R2 = H; R3 = Et46 R1 = Me; R2 = p-Tol; R3 = Me47 R1 = Me; R2 = p-Tol; R3 = Et
BF3*OEt2 (48%)
2,6-Lutidin
N N
R1R1
R2R2
N NR3
R3
R3
R3
BF2 F2B
9 R1 = Me; R2 = H; R3 = Me10 R1 = Et; R2 = H; R3 = Et11 R1 = Me; R2 = p-Tol; R3 = Me12 R1 = Me; R2 = p-Tol; R3 = Et
Schema 5: Synthese der BisBODIPYs 9 bis 12 aus den 2,2'-Bidipyrrinen 44 bis 47.
Werden diese Bedingungen auf die Synthese der BisBODIPYs angewandt, so
können in seltenen Fällen Ausbeuten von unter 10% erreicht werden. Meist scheitert
die Isolierung vollständig. Dies kann auf den weitaus höheren sterischen Druck
zurückgeführt werden, der durch die Einführung der beiden BF2-Kerne in diesen
Systemen aufgebaut wird. In der vorangegangenen Arbeit[25] konnte ein Protokoll
erarbeitet werden, das die Synthese von BisBODIPYs in präparativ nützlichem und
verlässlichem Maßstab ermöglicht. Als wesentlicher Unterschied zur Synthese der
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 47 -
BODIPYs ist zu nennen, dass der Einsatz von koodinierenden, nicht absolutierten
Lösungsmitteln unabdingbar ist. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass
diese Lösungsmittel bei der Umsetzung auftretende Spezies gut koordinieren und
dadurch in ihrer Reaktivität herabsetzen. Bei der Synthese der dipyrrolischen
BODIPYs ist das Auftreten dieser Spezies offenbar von geringerer Bedeutung.
Aufgrund des grundsätzlich gleichen Aufbaus beider Systeme sind stark
unterschiedliche elektronische Effekte nicht zu erwarten. und liefern somit keine
Erklärung für diese erhöhte Reaktivität. Dieser Befund wird daherals ein weiteres
Indiz für den sterischen Druck angesehen, der in diesen Chromophoren aufgebaut
wird. Sowohl hinsitlich der koordinativen Eigenschaften, wie auch dem Gehalt an
Wasser hat sich der Einsatz von Diethylether bewährt. Ein weiterer wesentlicher
Unterschied in der Reaktionsführung ist die unabdingbare Verwendung von großen
Überschüssen der organischen Hilfsbase. Zum einen ist dies auf die im Vergleich zu
den monomeren Derivaten geringere Toleranz gegenüber höheren Konzentrationen
von Protonen zu erklären. Zum anderen entsteht während der Reaktion ein nicht
näher charakterisiertes Abbauprodukt, welches das entstehende oder auch bereits
isoliertes Produkt katalytisch zerstört. Große Überschüsse der Stickstoffbase können
dies verhindern. Aufgrund der enthaltenen Reagenzien kann angenommen werden,
dass es sich dabei um eine koordinativ ungesättigte Verbindung handelt, dessen
Wirkung durch den lewisbasischen Stickstoff aufgehoben wird. Obwohl diesen Effekt
im Prinzip alle gängigen Stickstoffbasen bewerkstelligen, wurden die besten
Ergebnisse mit der Pyridinbase 2,6-Lutidin erzielt. Unter Beachtung dieser Umstände
können die vier Chromophore 9-12 in ausreichenden Mengen erhalten werden und
stehen damit für eingehendere Untersuchungen zur Verfügung (Tabelle 8).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 48 -
Tabelle 8: Synthesebedingungen der BisBODIPYs 9 bis 12 und deren Ausbeuten.
Bedingungen BisBODIPY
2,2'-Bidipyrrin
2,6-Lutidin
BF3*OEt2
:
:
:
0.12 mmol
43 mmol (>350 Äq.)
46 mmol (>380 Äq.)
9 44%
10 45%
11 65%
12 65%
Wie man an den in Tabelle 8 aufgeführten Ergebnissen erkennen kann, liegt die
Ausbeute der meso-arylsubstituierten BisBODIPYs 11 und 12 mit 65% um 20%
höher als die Ausbeute der Derivate 9 und 10, die an dieser Position unsubstituiert
sind. Es ist leicht verständlich, dass eine Koordination der BF2-Kerne durch die
Dipyrrinscheren zu einer Veränderung der elektronischen Eigenschaften führt und
damit nucleophile Angriffe am chromophoren System im Vergleich zum Liganden
begünstigt werden. Die Verbindungen 11 und 12 tragen an den meso-Positionen
Tolylsubstituenten. Diese sollten zum einen als elektronenreiche Aromaten in
bestimmtem Umfang höhere Reaktivitäten ausgleichen können, wie sie durch die
elektronenziehenden BF2-Gruppen verursachten werden. Zum anderen sollten aber
auch sterische Effekte dieser Substituenten einen gewissen Schutz vor
ungewünschten nucleophilen Angriffen an der meso-Position bieten. Somit schlagen
sich wohl beiden Effekte in den signifikant höheren Ausbeuten der Verbindungen 11
und 12 nieder.
2.5.3 Röntgenkristallographische Untersuchungen der
BisBODIPYs
Wie bereits eingangs erwähnt, werden die photophysikalischen Eigenschaften der
BisBODIPYs durch ihre molekulare Struktur hervorgerufen. Die
Röntgenkristallographie ist ein wichtiges Werkzeug um diese strukturellen Daten zu
erhalten. Leider ist die Tendenz zur Kristallisation bei den BisBODIPYs nur sehr
schwach ausgeprägt. Durch langsames Eindampfen von Lösungen der BisBODIPYs
11 und 12 bei 4 °C aus einer Dichlormethan-Methanol Mischung konnten dennoch
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 49 -
für die röntgenkristallographische Untersuchung Kristalle erhalten werden. Von den
meso-freien Derivaten 9 und 10 war es bisher nicht möglich Einkristalle zu züchten.
BisBODIPY 11 kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe Pc, der Farbstoff 12 in
der triklinen Raumgruppe P 1 . Beide enthalten vier Moleküle in der Elementarzelle
und zwei unabhängige Moleküle A und B in der asymmetrischen Einheit.[I] Bei dem
Derivat 11 sind zusätzlich noch zwei Moleküle Dichlormethan in der Elementarzelle
enthalten. In beiden Kristallstrukturen unterscheiden sich die unabhängigen Moleküle
nur geringfügig voneinander. Aus diesem Grund wird sich die Beschreibung auf
jeweils eines der Moleküle beschränken.
Im Gegensatz zu den in den vorherigen Kapiteln beschriebenen N,O-Chelaten 27
und 28 und den BODIPYs 13-16 existieren zwischen den Schichten der BisBODIPYs
11 und 12 im Festkörper keine Fluor-Fluor-Kontakte (Abbildung 35). Das Fehlen
dieser Wechselwirkung trägt wahrscheinlich zu der schlechteren Kristallisations-
neigung der BisBODIPYs bei.
Abbildung 35: Ausschnitt aus dem Kristallverbund von 11. Die Wasserstoffatome wurden aus
Gründen der Übersicht weggelassen.
Die Untereinheiten der beiden BisBODIPYs zeigen im wesentlichen die strukturellen
Eigenschaften der im vorangegangen Kapitel beschriebenen BODIPYs.
I Durch die starre Orientierung der Untereinheiten zueinander besitzen die BisBODIPYs eine axiale Chiralität. Die Synthese wird ohne jegliche stereochemische Information durchgeführt. Dadurch werden beide Enantiomere erhalten, die auch im Kristallverbund zusammen vorliegen.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 50 -
In Abbildung 36 und 37 sind die Molekülstrukturen der BisBODIPYs 11 und 12 mit
der Benennung der Atome dargestellt.
Abbildung 36: Molekülstruktur von 11 mit der Benennung der Atome. Die Ellipsoide umfassen 50%
der Elektronendichte. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht weggelassen.
Abbildung 37: Molekülstruktur von 12 mit der Benennung der Atome. Die Ellipsoide umfassen 50%
der Elektronendichte. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht weggelassen.
Wie schon bei den BODIPYs beobachtet, wird der Tetraederwinkel am Bor bezüglich
des F-B-F-Winkel in beiden Molekülen und jeweils beiden Untereinheiten sehr gut
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 51 -
erfüllt. Die Spanne wird dabei mit 109.07° (11) nach unten und mit 109.96° (12) nach
oben begrenzt (Tabelle 9).
Tabelle 9: Ausgewählte Bindungslängen/Å und –winkel/° der beiden BisBODIPYs 11 und 12. Jeweils Molekül B.
11 12
C5-C6 1.377(10) 1.387(3)
C6-C7 1.412(9) 1.405(3)
C14-C15 1.395(9) 1.413(3)
C15-C16 1.392(10) 1.383(3)
C10-C11 1.485(8) 1.471(3)
B1-F1 1.368(9) 1.383(3)
B1-F2 1.400(9) 1.383(3)
B2-F3 1.369(9) 1.386(3)
B2-F4 1.381(9) 1.384(4)
B1-N1 1.578(9) 1.544(3)
B1-N2 1.52(1) 1.540(3)
B2-N3 1.565(9) 1.535(3)
B2-N4 1.539(8) 1.538(3)
F2-B1-F1 110.0(5) 109.9(2)
F3-B2-F4 109.8(5) 109.0(2)
N1-B1-N2 106.4(5) 107.05(18)
N3-B2-N4 106.7(5) 107.28(19)
C9BN2(B1-Seite)-Tolyl 89.08 81.33
C9BN2(B2-Seite)-Tolyl 85.10 84.43
C9BN2(B1-Seite)-C9BN2(B2-Seite) 96.35 95.98
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 52 -
Auch bei den BisBODIPYs findet sich eine stärkere Abweichung im N-B-N-Winkel.
Diese liegen alle signifikant unter dem Tetraederwinkel, wobei bei 12 mit 106.52° die
größte Abweichung zu verzeichnen ist.
Die Tolylsubstituenten stehen mit Diederwinkeln zwischen 81.33° und 89.08° nahezu
senkrecht auf der Ebene der C9BN2-Untereinheiten. Als wesentlicher Unterschied zu
den BODIPY-Chromophoren und den Untereinheiten innerhalb des BisBODIPY-
Systems muß die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung der meso-Position (C6 bzw. C15)
mit den angrenzenden Pyrrol-Kohlenstoffatomen (C5,C7 bzw. C14 und C17)
hervorgehoben werden. Dabei sind in beiden Fällen die vom Molekülzentrum weiter
entfernt liegenden Bindungen, also C5-C6 und C15-C16, merklich kürzer als die zum
Molekülzentrum näher liegenden Bindungen C6-C7 bzw. C14-C15. Die Abweichung
innerhalb einer Untereinheit reichen von mindestens 0.004 Å bis maximal 0.034 Å.
Die damit einhergehende relativ starke Verzerrung des Sechsring-Chelates kann bei
den monomeren BODIPYs nicht beobachtet werden.
Beide Unterheiten sind sind über die Kohlenstoffbindung C10-C11 miteinander
verbunden. Die Bindungslänge beträgt bei 11 1.484 Å und bei 12 1.471 Å. Solche
Abstände sind für eine C(sp2)-C(sp2)-Einfachbindung typisch.[30] Der Diederwinkel
zwischen den beiden C9BN2-Ebenen beträgt 96.35° bei 11 und 95.98° bei 12
(Abbildung 38).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 53 -
Abbildung 38: Ilustration der Anordnung der BisBODIPY-Untereinheiten zueinander am Beispiel von
11. Oben: Blick durch die Pyrrol-Pyrrol-Achse. Unten: Blick entlang einer C9BN2-Ebene.
Substituenten sind nicht dargestellt. Die Ellipsoide umfassen 50% der Elektronendichte.
Tabelle 10: Intramolekulare Fluor-Fluorabstände/ Å und Auslenkungsparameter/ Å der Boratome zur
Dipyrrinebene C9N2.
11 12
F1-F3 2.9084(47) 2.9682(26)
C9N2-B1 0.223 0.072
C9N2-B1 0.050 0.209
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 54 -
a)
b)
Abbildung 39: a) Blick auf die C9N2-Ebene der B1-Seite in 11; b) Blick auf die C9N2-Ebene von 15. Es
ist deutlich an diesem Beispiel zu erkennen, dass die Boratome in den BisBODIPYs stärker aus der
Ebene ragen, als dies bei den monomeren Bausteinen der Fall ist. Die Wasserstoffatome wurden aus
Gründen der Übersicht weggelassen
Diese durch sterische Einflüsse erzwungene Anordnung (Kapitel 2.3.1) hat
dramatische Auswirkungen auf intramolekulare Atomabstände. So liegt der Abstand
zwischen den inneren Fluoratomen F1 und F3 mit 2.908 Å bei 11, unter dem
doppelten van der Waals Radius des Fluors von 2.94 Å. Bei Verbindung 12 liegt
dieser Abstand mit 2.968 Å knapp darüber. Um den sterischen Druck im Zentrum des
Moleküls zu minimieren, steht bei den BisBODIPYs das Boratom etwas stärker aus
der durch die Dipyrrinscheren aufgebauten C9N2-Ebene heraus, als dies bei den
BODIPYs zu beobachten ist. So beträgt diese Auslenkung bei den BODIPYs im
Durchschnitt 0.057 Å und ist bei den BisBODIPYs mit durchschnittlich 0.139 Å um
das fast 2,5-fache erhöht (Abbildung 39, Tabelle 10).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 55 -
Die Auswirkung dieser Anordung auf die physikalischen Eigenschaften dieser
Constrained Geometry Fluorescent Dyes[I] wird in den nachfolgenden Unterkapiteln
beschrieben.
2.5.4 NMR-spektroskopische Charakterisierung der
BisBODIPYs
Die NMR-spektroskopische Untersuchung der BisBODIPYs liefert für alle
untersuchten Kerne (1H, 13C, 11B und 19F) unerwartete Befunde, die auf die rigide,
molekulare Struktur der Farbstoffe zurück zuführen sind.
In Abbildung 40 ist die Strukturformel des Chromophors 9 dargestellt. An diesem
Beispiel sollen im Folgenden die wesentlichen Merkmale der neuartigen Farbstoffe
erläutert werden.
N N
N NB B
FF
F F
9 Abbildung 40: Strukturformel des BisBODIPYs 9 mit Symmetrieebene.
Aufgrund der oben dargestellten Symmetrie des Moleküls sollte man im Protonen-
NMR-Spektrum nur den halben Signalsatz finden. Das 1H-NMR-Spektrum ist daher
aufgrund der chemischen Verschiebung oder der relativen Intensität der Signale,
abgesehen von der fehlenden zweiten terminalen Methylgruppe, a priori nicht von
dem der BODIPYs zu unterscheiden. In Abbildung 41 ist das 1H-NMR-Spektrum von
9 in CD2Cl2 dargestellt. Es wird eine Resonanz für die Protonen der meso-Positionen
I In der Koordinationschemie hat sich der Begriff des Constrained Geometry Catalyst (-Katalysators) bzw. Constrained Geometry Complex (-Komplexes) für eine bestimmte Art von Ansa-Komplexen eingebürgert. Bei diesen sogenannten CGC’s werden Bindungswinkel und –längen gefunden, die ohne die Verbrückung nicht zu beobachten sind. Im Fall der BisBODIPYs wird ein ebensolcher Effekt beobachtet, der allein durch die kovalente Verknüpfung hervorgerufen wird. Aus diesem Grund wird der Begriff Constrained Geometry zur Beschreibung der BisBODIPY-Fluorophore adaptiert.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 56 -
bei 7.17 ppm gefunden. Weiterhin werden die Signale der Methylgruppen als vier gut
voneinander separierte Singuletts detektiert. Die beiden Ethylgruppen ergeben
erwartungsgemäß ein Triplett und ein Quartett. Das Quartett ist zum Teil von den
Signalen der Methylgruppen überlagert, kann aber durch 1H-1H-korrelierte Spektren
eindeutig als solches erkannt werden (Abbildung 41).
Abbildung 41: NMR-Spektren von 9 (CD2Cl2, 300 MHz). Links: Ausschnitt aus dem COSY-Spektrum
von 9, der zeigt, dass es sich bei dem durch die Methylgruppen überlagerten Signal um ein Quartett
handelt (rot umkreist). Rechts: 1H-NMR-Spektrum von 9 mit Vergrößerung der Multiplet-Signale.
Wird das NMR-Experiment in dem anisotropen Lösungsmittel C6D6 durchgeführt, so
kann in allen Fällen eine weitere Aufspaltung des Signals der entsprechenden
Methylenprotonen beobachtet werden (Abbildung 42). Die Signale aller anderen
Gruppen bleiben, abgesehen von leichten Veränderungen in der chemischen
Verschiebung, von dem Wechsel des Lösungsmittels im äußeren Erscheinen
unbeeinflusst. Dieses zunächst erstaunliche Verhalten kann anhand der
Molekülstrukturen der Derivate 11 und 12 erklärt werden (Abbildung 43). In beiden
stehen die dipyrrinischen Untereinheiten nahezu orthogonal aufeinander. Die
Methylenprotonen der Ethylgruppen an C9 und C12 zeigen in der Momentaufnahme
zwei unterschiedliche Arten von Protonen (in Abbildung 43 türkis und grün
gekennzeichnet). Normalerweise sind diese Positionen zur Rotation befähigt, was im
NMR-Experiment zu einem gemittelten Signal führt. Dies ist bei den BisBODIPYs 9
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 57 -
bis 12 in CD2Cl2 oder CDCl3 auch der Fall. Beim Wechsel auf das Lösungsmittel
C6D6 wird diese Rotation unterbunden bzw. verlangsamt und kann daher im
Protonen-NMR-Spektrum beobachtet werden.
Abbildung 42: 1H-NMR-Spektrum von 9 (C6D6, 300 MHz).
Die Aufspaltung, die man in C6D6 für die diasterotopen Methylenprotonen
beobachtet, setzt sich wie folgt zusammen: Es werden zwei Signale für die
Methylenprotonen detektiert, HA (türkis) und HB (grün). Beide spalten über eine 3J-
Kopplung mit den weiterhin zur Rotation fähigen Methylprotonen zu Quartetts auf.
Durch eine geminale Kopplung untereinander werden diese Signale zu Dupletts von
Quartetts aufgespalten, welche sich teilweise überlagern. Daher wird im NMR-
Experiment für die Protonen HA und HB jeweils ein Sechsliniensignal beobachtet.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 58 -
Abbildung 43: Grundgerüst der BisBODIPYs im Kristallverbund am Beispiel von 11. Abgesehen von
den Ethylgruppen an C9 und C12 sind die restlichen Substituenten nicht dargestellt.
Die 3J-Kopplung liegt bei allen vier Verbindung bei 7.5 Hz bzw. 7.6 Hz, was ein klares
Indiz für die freie Drehbarkeit der Methylgruppen ist.[40] Die geminalen Kopplungen
liegen in allen Fällen bei etwa 15 Hz. Das in dem Spektrum als Triplett erscheinende
Signal der Methylprotonen setzt sich daher eigentlich aus der Überlagerung von zwei
Dubletts zusammen, die wegen der gleichgroßen 3J-Kopplungskonstante keine
phänomenologische Unterscheidung mit einem wirklichen Triplett zulassen. Das die
eben getroffenen Aussagen zutreffend sind, konnte durch weitere zweidimensionale
NMR-Experimente mit den Farbstoffen 9 bis 12 untermauert werden. Zusätzlich
wurden stellvertretend für die Farbstoffklasse mit dem BisBODIPY 9 zusätzliche 1H-
NMR-Experimente mit selektiver Entkopplung durchgeführt.
Die 13C-NMR-Spektren aller vier tetrapyrrolischer Chromophore sind, wie bei den
BODIPYs, nicht nullter Ordnung und zeigen in 13C{1H}-NMR-Spektren 13C-19F-
through-space-Kopplungen. Diese Wechselwirkung hatte sich in den 13C-NMR-
Spektren der BODIPYs in der Aufspaltung der Kohlenstoffsignale der terminalen
Methylgruppen zu einem Triplett geäußert. Bei den BisBODIPYs ist die räumliche
Nähe der Fluoratome zu diesen Methylgruppen nur noch durch eine starke
Verbreiterung des Signals zu beobachten. Dies deutet auf eine weniger effiziente
Übertragung der Spin-Information hin. Interessanterweise werden bei den
BisBODIPYs aber neben diesen Verbreiterungen zwei weitere aufgespaltene
Resonanzen beobachtet. Dabei handelt es sich um die Signale der beiden Methylen-
Kohlenstoffatome der Ethylgruppen an C9 und C12 (Abbildung 44). Beide spalten
zu einem Dublett auf (Abbildung 45). Die Zuordnung der Signale ist in allen Fällen
durch zweidimensionale NMR-Experimente (HMQC, HMBC) abgesichert.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 59 -
N N
N NBF2 F2B
N
N
BF2
d
br s
t
d
d
d
br s
t
BisBODIPY-GrundkörperBODIPY-Grundkörper Abbildung 44: Grundkörper der BODIPYs 13-16 und der BisBODIPYs 9-12. Lediglich die
Substituenten, die eine 13C-19F-Kopplung zeigen, sind mit Angabe der entsprechenden Multiplizität
dargestellt.
Die entsprechenden Signale zeigen, sowohl bezüglich ihrer chemischen
Verschiebung als auch in der Größe der Aufspaltung innerhalb der Gruppe der vier
Verbindungen eine ausgeprägte Konstanz (Tabelle 11).
Tabelle 11: Auflistung der 13C-19F-Kopplungen und die chemischen Verschiebungen des entsprechenden Kohlenstoffes der BisBODIPYs 9 bis 12 und zum Vergleich vom BODIPY 14. Alle in CD2Cl2.
9 I 10 II 11 I 12 II 14 I
CH3 (T) 13.0 ppm br s
13.0 ppm br s
12.8 ppm br s
12.9 ppm br s
12.7 ppm 2 Hz
CH2 (Et) 18.1 ppm 5 Hz
18.1 ppm 4 Hz
18.1 ppm 4 Hz
18.1 ppm 4 Hz -
CH3 (Et) 13.8 ppm 2 Hz
13.9 ppm 2 Hz
13.9 ppm 2 Hz
14.3 ppm 2 Hz -
T = terminale Methylgruppe; Et = Ethylgruppe; Messfrequenz: I = 75 MHz; II = 100 MHz.
Das in Abbildung 45 dargestellt 13C-NMR-Spektrum von 9 ist representativ für die
Klasse der BisBODIPYs 9-12. Wie schon in Kapitel 2.4.3 ausgeführt, wird diese
Kopplung durch die Überlappung der freien Elektronenpaare der Fluoratome mit den
σ*-Orbitalen der CH-Bindungen hervorgerufen. Diese Wechselwirkung ist
naturgemäß stark abstandsabhängig und korreliert mit der Größe der
Kopplungskonstanten.[32]
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 60 -
Abbildung 45: 13C-NMR-Spektrum von 9 (Breitband-Protonen-Entkoppelt, CD2Cl2, 75 MHz) mit
Ausschnitt der Kohlenstoff-Signale, die eine Beeinflussung durch ein Fluoratom erfahren.
Die Analyse der röntgenographische bestimmten Molekülstruktur von 11 und 12
liefert eine Erklärung für die hier vorliegenden Befunde (Abbildung 46). Die Signale
der Kohlenstoffatome C1 und C20 zeigen im Spektrum lediglich eine Verbreiterung.
Bei den BODIPYs kann bei den entsprechenden Methylgruppen eine Aufspaltung zu
Tripletts mit einer Kopplungskonstanen von 2 Hz beobachtet werden. Der mittlere
Abstand der Fluoratome zu den Kohlenstoffatomen liegt bei den BODIPYs 13-16 bei
3.165 Å. Bei den BisBODIPYs 11 und 12 liegt er bei gemittelten 3.122 Å, ist also
0.043 Å geringer als bei den BODIPYs. Dies scheint auf den ersten Blick keine
Erklärung für den Unterschied zu liefern. Vielmehr sollte es eine größere
Kopplungskonstante für die BisBODIPYs erwarten lassen. Eine genauere
Betrachtung der erhaltenen Molekülstrukturen von 11 und 12 (Abbildung 46,
Tabelle 12) offenbart jedoch einen gravierenden Unterschied zu den monomeren
Chromophoren 13 bis 16.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 61 -
Abbildung 46: Molekülstruktur von 11 im Kristallverbund. Nur die für die 13C-19F-Kopplung
wesentlichen Substituenten sind dargestellt. Mit roten Linien sind die für die Kopplung relevanten
Abstände gekennzeichnet. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht weggelassen.
Da das Boratom bei den BODIPYs ziemlich exakt in der Chromophorebene liegt, ist
nur eine geringe Abweichung der einzelnen Fluor-Kohlenstoff-Kontakte vom
Mittelwert festzustellen. Bei den BisBODIPYs wird aber eine starke Auslenkung der
BF2-Einheit aus der Ebene beobachtet. Dies wird durch die Wechselwirkung der
inneren Fluoratome F1 und F3 miteinander erzwungen. Durch diese
Auslenkbewegung ist der mittlere Fluor-Kohlenstoff Abstand der inneren Fluoratome
F1 und F3 mit 3.026 Å sehr viel kürzer als der Abstand der äußeren Fluoratome F2
und F4 zu den Kohlenstoffen C1 und C20. Dieser beträgt im Mittel 3.217 Å und liegt
damit leicht über der Summe der van der Waals Radien von 3.17 Å. Aus diesem
Grund unterscheidet sich die Stärke der Wechselwirkung der beiden verschiedenen
Arten von Fluoratomen, was sich in leicht unterschiedlichen Kopplungskonstanten
äußert und das Signal damit als verbreitertes Singulett erscheinen läßt.
Wie schon angesprochen werden bei den BisBODIPYs zusätzliche Aufspaltungen
der Kohlenstoffsignale C9' und C9'' bzw. bei C12' und C12'' beobachtet. Diese
werden durch die rigide Anordnung der beiden Untereinheiten zueinander
hervorgerufen. Beide Aufspaltungen werden als Dubletts beobachtet, was die
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 62 -
Wechselwirkung mit nur einem Fluoratom nahelegt. Die einzigen Fluoratome, die
dafür in Frage kommen, sind die äußeren Fluoratome F2 und F4 (Tabelle 12). Diese
sind bei allen Verbindungen nur geringfügig weiter als 3 Å von den
Methylenkohlenstoffen C9' bzw. C12' der gegenüberliegenden Untereinheit entfernt.
Diese räumliche Nähe äußert sich in der mit 4 Hz größten in diesem Zusammenhang
beobachteten Kopplungskonstanten. Das die Wechselwirkung der Methylengruppen
mit dem Fluoratom der gegenüberliegenden Untereinheit stattfindet, erklärt warum
eine solche Beobachtung bei den BODIPYs nicht gemacht werden kann. Das es sich
jeweils um den Kontakt von nur einem Fluoratom (I =1/2) mit dem entsprechenden
Kohlenstoffatom handelt, erklärt die Multiplizität als Dublett.
Die mechanistische Ursache für die Aufspaltung der Kohlenstoffsignale C9'' und
C12'' ist noch nicht endgültig aufgeklärt. Auch hier kommen anhand der
Molekülstruktur die äußeren Fluoratome der gegenüberliegenden Untereinheit als
Kopplungspartner in Frage. Allerdings reicht hier die Spannbreite des Abstandes von
3.067 Å bis zu 4.529 Å. Aufgrund der Beweglichkeit der Ethylgruppe kann eine
zeitlich begrenzte Überlappung der freien Elektronenpaare der Fluoratome mit dem
σ*-Orbitalen der CH-Bindungen nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen
werden. Allerdings erscheint dieser Mechanismus in diesem Fall eher
unwahrscheinlich. Die naheliegenste Erklärung ist die Überlappung der freien
Elektronenpaare des Fluoratoms mit den σ*-Orbitalen der Methylen-CH-Bindungen
(C9' bzw. C12'), was sich in der oben beschrieben Kopplungskonstanten von etwa
4 Hz äußert. Von dort aus könnte sich die Spin-Information über eine skalare
Wechselwirkung auf das Kohlenstoffatom 9'' bzw. C12'' übertragen. Dies würde einer 3J-Kopplung entsprechen. Laufende Untersuchungen am BisBODIPY-System
beschäftigen sich intensiv mit der Aufklärung und einer detaillierteren Erfassung
dieser selten beobachteten 13C-19F-Kopplung.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 63 -
Tabelle 12: Intramolekulare Abstände/Å zwischen den Fluoratomen und ausgewählten
Kohlenstoffatomen in 11 und 12.
11 12
F1-C1 3.0238(79) 3.0010(35)
F1-C12' 4.4964(90) 4.5596(32)
F1-C12'' 5.8502(102) 6.0100(38)
F2-C1 3.3180(96) 3.1666(35)
F2-C12' 3.0886(86) 3.0138(32)
F2-C12'' 4.5294(99) 4.4718(38)
F3-C20 3.0801(74) 2.9988(34)
F3-C9' 4.5657(82) 4.2965(30)
F3-C9'' 4.8397(99) 5.7346(34)
F4-C20 3.2106(85) 3.1766(32)
F4-C9' 3.1096(82) 3.0997(29)
F4-C9'' 3.0675(98) 4.4882(33)
Wie schon bei den BODIPY-Chromophoren wurden auch bei den Verbindungen 9 bis
12 11B- und 19F-NMR-spektroskopische Untersuchungen durchgeführt. Im Vergleich
zu diesen ist die Interpretation der Spektren bei den BisBODIPYs etwas komplexer.
Durch die räumliche Gestalt des Chromophors unterscheiden sich die inneren
Fluoratome F1 und F3 von den äußeren Fluoratomen F2 und F4. Aus diesem Grund
werden auch zwei Signale im 19F-NMR-Spektrum erhalten (Tabelle 13).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 64 -
Tabelle 13: Chemische Verschiebungen / ppm und Kopplungskonstanten / Hz der BisBODIPYs 9 bis
12 in CD2Cl2 (11B: 128 MHz; 19F: 376 MHz).
9 10 11 12
δ (11B) 0.5 1.0 0.1 1.1
1J (B-F) 34 34 34 34
δ (19F1,3) -147.3 -147.4 -146.6 -146.9
δ (19F2,4) -140.2 -137.2 -139.2 -140.4
2J (F1,2-F3,4) 103 103 106 103
Durch eine 1J-Kopplung mit dem Boratom spalten beide Fluoratome zu Quartetts auf.
Mit dem anderen Fluoratom tritt durch eine geminale Kopplung noch eine weitere
Aufspaltung zu Dubletts von Quartetts auf. Dies wird bei den äußeren Fluoratomen
auch in gewissem Umfang realisiert. Durch teilweise Überlagerung der Signale
beobachtet man für sie ein pseudo-Quintett zwischen -137.2 ppm und -140.4 ppm.
Die 1J(BF)-Kopplungskonstante beträgt, wie bei den BODIPYs, in allen Fällen 34 Hz.
Die 2J(F-F)-Kopplung liegt zwischen 103 Hz und 106 Hz. Die inneren Fluoratome (F1
und F3) hingegen erzeugen ein sehr komplexes Multiplett bei etwa -147 ppm. Die
Kopplungen, die dies verursachen, sind wie bei den äußeren Fluoratomen die 1J(B-F)-
und die 2J(F-F)-Kopplung. Zusätzlich kommt noch eine Kopplung der inneren
Fluoratome miteinander hinzu. Das diese Annahme zutreffend ist konnte durch die
Simulation der Fluor-NMR-Spektren mit diesen Parametern gezeigt werden
(Abbildung 47). Dies ist ein weiteres Symptom der Rigidität und der Enge im
Molekülzentrum der BisBODIPYs. Die F1-F3-Abstände betragen 2.908 Å bei 11 und
2.968 Å bei 12 (Abbildung 48).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 65 -
Abbildung 47: Unten: 19F-NMR-Spektrum von 9 in CD2Cl2, 376 MHz. Oben: Simuliertes 19F-NMR-
Spektrum der BisBODIPYs unter Annahme einer Kopplung der inneren Fluoratome (F1,F3)
miteinander.
Abbildung 48: Blick entlang der Pyrrol-Pyrrol-Achse von 11. Die chromophoren Untereinheiten
stehen nahezu senkrecht zueinander. Die inneren Fluoratome unterschreiten in ihrem Abstand die
Summe der van der Waals Radien von 2.94 Å. Substituenten sind nicht dargestellt. Die Ellipsoide
umfassen 50% der Elektronendichte.
Der Umstand, dass die beiden Fluorsubstituenten nicht äquivalent sind, bewirkt eine
Aufspaltung der Borsignale in Dubletts von Dubletts (Abbildung 49). Da sich die 1J(BF)-Kopplungskonstante der inneren Fluoratome von der 1J(BF)-Kopplungskonstante
der äußeren Fluoratome nur geringfügig unterscheidet, überlappen die Signale stark
und werden bei schlechter Auflösung als Triplett detektiert.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 66 -
Abbildung 49: 11B-NMR-Spektrum von 9 in CD2Cl2, 128 MHz.
2.5.5 Photophysikalische Charakterisierung der BisBODIPYs
Wie bei bei den BODIPYs wurden auch die photophysikalischen Eigenschaften der
BisBODIPYs bestimmt. Auch hier wurden erste qualitative Untersuchungen selbst
durchgeführt. Die quantitative Bestimmung erfolgte in Kooperation. Erste Ergebnisse
dieser noch andauernden Studie werden im Folgenden vorgestellt. Die Absorptions-
spektren aller vier BisBODIPYs zeichnen sich durch zwei Hauptabsorptionen aus
(Abbildung 50).
a) b)
N N
N NB B
F F
F F
9
Abbildung 50: Representatives Beispiel der Absorptionsspektren der BisBODIPYs a)
Absorptionsspektrum von 9 in Toluol; b) Strukturformel von 9.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 67 -
a) b)
N NB
F F
16
c)
d)
N N
N NB B
F F
F F
12
Abbildung 51: Vergleich der Absorptions- und Emissionsspektren der BODIPYs und der
BisBODIPYs. a) 16 in Toluol; b) Strukturformel von 16; c) 12 in Toluol; d) Strukturformel von 12.
Die energieärmste Absorption ist im Vergleich zu den BODIPYs um etwa 60 nm
rotverschoben und liegt in allen Fällen bei etwa 560 nm, gefolgt von einem etwas
höherenergetischen Übergang bei etwa 490 nm (Tabelle 14). Beide Absorptionen
werden nicht signifikant durch die Polarität des Lösungsmittels beeinflusst, was auf
eine nur mäßige Änderung des Dipolmoments beim Übergang in den angeregten
Zustand hindeutet. Die Extinktionskoeffizienten beider Hauptabsorptionen liegen in
der Größenordnung der BODIPYs. Die Farbstoffe können daher als stark
absorbierend eingestuft werden. Die Anregung beider Hauptabsorptionen führt zu
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 68 -
einer Emission zwischen 638-650 nm (Abbildung 51). Dies entspricht einem Stokes-
Shift von 79-83 nm (Anregung bei ~560 nm ) bzw. einem visuellen Stokes-Shift von
148-156 nm (Anregung bei ~490 nm) (Tabelle 14).
Tabelle 14: Übersicht über die wesentlichen Fluoreszenzcharakteristika der Verbindungen 9 bis 12.
Die Emissionsspektren wurden korrigiert. Die Quantenausbeute (Фfl) wurde aus sauerstoffreien
Toluollösungen ermittelt, als Referenz diente N,N'-bis(1-Hexylheptyl)-3,4,9,10-
perylenbis(dicarboxyimid) in Dichlormethan (Фfl = 0.99).[36]
Absorption
/ nm
ε
/ M-1cm-1
Emission[a]
/ nm
Stokes-Shift[b]
/ nm Фfl
9
393
492
565
1.700
64.400
73.600
648
83
0.71
10
393
494
567
1.600
64.600
71.500
650
83
0.76
11
394
489
558
1.600
67.100
77.100
638
80
0.67
12
395
490
559
1.700
72.000
82.600
638
79
0.69
a = Anregung bei 490 nm; b = bezogen auf niederenergetischste Anregung.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 69 -
Im Vergleich zu den BODIPYs 13-16, bei denen der Stokes-Shift lediglich Werte
zwischen 5-12 nm erreicht, ist er bei den Dimeren um das Zehnfache erhöht. Die im
Vergleich zu den BODIPYs etwas geringere Quantenausbeute von etwa 70% liegt
dabei in einem sehr zufriedenstellenden Bereich. Wie man Tabelle 14 entnehmen
kann liegen die Quantenausbeuten der tolylsubstituierten Derivate 11 und 12 bis zu
10% unter denen der meso-freien Verbindungen 9 und 10. Ähnliche Beobachtungen
werden auch bei den BODIPYs gemacht. Der Unterschied zwischen Ethyl- und
Methylsubstitution ist hingegen nicht signifikant. Die Erklärungen für diese
Unterschiede, die schon bei den BODIPYs angeführt wurden, gelten auch für die
BisBODIPYs. Die Ursache des großen Stokes-Shifts ist noch nicht aufgeklärt. Zum
einen könnte die Ausbildung von Eximeren oder Charge-Transfer-Prozesse im
angeregten Zustand eine Erklärung dafür liefern. Die breite Emissionsbande ist ein
deutlicher Hinweis auf eine im Vergleich zum Grundzustand ausgeprägte
geometrische Veränderung des angeregten Zustandes. Gerade letzteres scheint
aufgrund der intramolekularen repulsiven Wechselwirkungen in diesem System eine
plausible Erklärung zu sein.
Die zu Beginn dieses Kapitels schon angesprochenen Absorptionsspektren der
BisBODIPYs zeigen im Vergleich zu den BODIPYs Eigenschaften, die an dieser
Stelle näher erläutert werden sollen (Abbildung 52).
Die Absorptionsspektren der BODIPYs werden im wesentlichen durch eine Bande
bei etwa 500 nm geprägt. Dahingegen zeigen die BisBODIPYs zwei Absorptionen,
die jeweils die gleiche Intensität zeigen und vom Extinktionskoeffizienten im gleichen
Bereich liegen wie die der BODIPYs. Diese Banden sind zur BODIPY Hauptbande
einmal blau- und einmal rotverschoben. Aufgrund der Kristallstrukturanalyse und der
NMR-spektroskopischen Befunde kann das BisBODIPY-System in erster Näherung
als ein aus vier Subchromophoren aufgebautes Molekül beschrieben werden. Dabei
stehen die beiden Aryl-substituenten orthogonal zu den dipyrrinischen
Untereinheiten, welche wiederum im rechten Winkel zueinander kovalent verknüpft
sind. Aufgrund dieser Ergebnisse ist man geneigt, die einzelnen Chromophore als
autonom anzusehen und damit in den Absorptionsspektren phänomenologische
Gemeinsamkeiten der beteiligten chromophoren Strukturen zu erwarten. Dies ist
aber nicht der Fall.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 70 -
a) b)
N N
N NB B
F F
F F
10
N NB
F F
14
Abbildung 52: Gegenüberstellung der Absorptionseigenschaften der BisBODIPYs mit den BODIPYs
am Beispiel von 10 und 14; a) Absorptionsspektren von 10 und 14 in Dichlormethan; b)
Strukturformeln von 10 und 14.
Das die Untereinheiten in den BisBODIPYs kein gemeinsames π-System ausbilden,
zieht nicht zwangsläufig die Summe der Charakteristika der Einzelkomponenten im
Absorptionsspektrum nach sich. Bei einer gewissen räumlichen Nähe zeigen
Farbstoffe nicht mehr unbedingt die für sie typischen physikalischen Eigenschaften.
Im Folgenden sollen einige solcher Beispiele genannt werden.
In der Einleitung zu diesem Kapitel wurden schon die Energie-Transfer-Kassetten
von Burgess und Ziessel beschrieben.[21,22] Bei diesen werden zwei unterschiedliche
Chromophore durch einen Spacer getrennt. Der Chromophor mit der
höherenergetischen Absorption kann unter gewissen Umständen die aufgenommene
Energie über den Spacer an den Chromophor mit der niederenergetischen
Absorption übertragen. In einem solchen Fall gleicht das Absorptionsspektrum einer
Mischung beider Chromophore, zeigt also die Summe der Absorptionen. Das
Emissionsspektrum hingegen zeigt, im optimalen Fall, einzig die Fluoreszenz des
Chromophors mit der niederenergetischeren Absorption (Abbildung 53).
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 71 -
Wenn der Spacer[I] zu einer solchen Energieübertragung nicht in der Lage ist, so gibt
es noch die Möglichkeit der Energieübertragung mittels dipolarer Wechselwirkung.
Dieser als FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) bezeichnete Prozeß
findet aufgrund seiner Abstandsabhängigkeit (1/r6) breite Anwendung als
sogenannter molecular rular in der Untersuchung biologischer Systeme.[20] Eine
Einschränkung beim FRET-Experiment ist die notwendige spektrale Überlappung der
Emissionsbande des Donors mit der Absorptionsbande des Akzeptor-Chromophors.
Auch in diesem Fall werden wieder die Absorptionen beider Chromophore
beobachtet und nur die Emission des Akzeptor-Chromophors. Beide eben
beschriebene Vorgänge können naturgemäß nur in eine Richtung ablaufen und sind
damit irreversibel. Sind aber zwei gleiche Chromophore in räumlicher Nähe, kann die
durch den einen Chromophor aufgenommene Energie durch dipolare
Wechselwirkung, wie beim FRET, auf den anderen Chromophor übertragen werden.
Abbildung 53: Schematische Darstellung drei verschiedener Wechselwirkungen von Farbstoffen die
sich in räumlicher Nähe befinden. Von Oben nach unten: Energie-Transfer-Kassetten, FRET, DDEM.
I Bei den Energie-Transfer-Kassetten kommen Spacer in Frage, die ein konjugiertes π-System haben und an den Enden durch aromatische Ringe begrenzt werden. Das konjugierte π-System befähigt den Spacer die Energie weiter zu leiten. Die endständigen Ringe verhindern durch sterische Wechselwirkung, dass die beiden Systeme eine koplanare Anordnung annehmen und dadurch als ein einheitliches chromophores System fungieren. Ist das π-System nicht vollständig über den Spacer ausgebreitet, so fungiert er als Isolator.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 72 -
Dieser Vorgang zeigt aufgrund der Natur der Wechselwirkung die
Abstandsabhängigkeit des FRET- Experiments. Da es sich hier aber um die gleichen
Fluorophore handelt, ist der Vorgang reversibel und wird als Donor-Donor-Energy-
Migration (DDEM) bezeichnet.[41] Im Absorptionsspektrum sind in erster Linie keine
wesentlichen Unterschiede zum einfachen Chromophor zu beobachten. Weiterhin
findet auch die Emission bei gleicher Wellenlänge statt. Die Veränderung, die
gemessen werden kann, ist der Unterschied in der Fluoreszenzdepolarisation. Diese
hängt neben dem Abstand auch von der relativen Orientierung der Chromophore
zueinander ab und liefert insbesondere in der Untersuchung der Interaktion von
Proteinen wertvolle Erkenntnisse. DDEM-Experimente sind allerdings bei weitem
nicht so etabliert wie das FRET-Experiment.
Ein weiteres Phänomen, welches in dem Fall der BisBODIPYs zum Tragen kommt,
wurde 1936 von Scheibe[42] und Jelly[43] an dem Cyaninfarbstoff Pseudoisocyanin
(PIC) (Abbildung 54) erstmalig und unabhängig voneinander beschrieben. Beide
beobachteten eine rotverschobene Bande, die bei hohen Farbstoffkonzentrationen
auftrat. Scheibe hat aus sich anschliessenden Experimenten darauf geschlossen,
dass dies durch die Bildung von Aggregaten mit einer länglichen Struktur verursacht
wird.[44] Diese Art von Aggregaten wird als J-Dimer bzw. J-Aggregat bezeichnet
(Abbildung 55). Eine zur Monomerabsorption blauverschobene Bande beobachtet
man hingegen, wenn sich die Chromophore nicht hintereinander, sondern
übereinander anordnen. Diese Aggregate werden als H-Dimer / -Aggregat
bezeichnet.
NN
EtEt Cl Abbildung 54: Strukturformel von Pseudoisocyanin (PIC).
Die zwischen den Molekülen bestehende Wechselwirkung führt dazu, dass die
elektronischen Zustände miteinander koppeln und führen schlussendlich zu den
Veränderungen in den Absorptionsspektren der Farbstoffe.
In diesen Dimeren wird allerdings nur eines der beiden Untereinheiten angeregt.
Seine Anregungsenergie wird dann durch die Kopplung über das gesamte Dimer
verteilt. Man bezeichnet solche delokalisierten Anregungen als Frenkel-Exzitonen.[45]
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 73 -
Das Modell, das diese Zusammenhänge beschreibt hat seine Ursprünge in der
Theorie der kondensierten Materie. Weiterentwicklungen führten zum Konzept der
exzitonischen Aufspaltung für molekulare Chromophore.[46]
A A
B
B
µA
µA
µB
µB
Kopf-Schwanz-Anordnung J-Typ
Seite-an-Seite-Anordnung H-Typ
Abbildung 55: Schematische Darstellung der Farbstoff-Aggregate in einem J- und einem H-Typ
Dimer. Die Ovale symbolisieren die Form der Moleküle, die blauen Pfeile deuten die
Übergangsdipolmomente an.
Für einen optisch erlaubten Übergang muß die Vektorsumme der
Übergangsdipolmomente der beteiligten Subchromophore von Null verschieden sein.
In den hier vorliegenden Fällen ergeben sich folgende Möglichkeiten:
H-Typ = ↑↑ ; ↑↓ J-Typ →→ ; ←→
In beiden Fällen ist die erstgenannte Anordnung von Null verschieden und
repräsentiert damit einen erlaubten Übergang. Bei der zweiten Anordnung addieren
sich die Vektorsummen zu Null und damit ist der entsprechende Übergang verboten.
Ferner ergeben gleichphasig schwingende Übergangsdipolmomente im H-Typ
elektrostatische Repulsion und liegen damit energetisch höher als die gegenphasig
schwingenden Übergangsdipolmomente. Bei den J-Dimeren ist es gerade
umgekehrt. Dies ist der Grund warum H-Dimere im Vergleich zum Monomer eine
blauverschobene Absorptionsbande aufweisen und J-Dimere eine rotverschobene.
Zu den eben beschriebenen Dimer-Typen kommt noch der Sonderfall hinzu, das die
Übergangsdipole zueinander versetzt orientiert sind. In diesem Fall ist der Übergang
meist in beide exzitonische Niveaus erlaubt, da die Vektorsumme nicht unbedingt
Null ergibt. Abbildung 56 stellt die eben gemachten Aussagen graphisch dar.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 74 -
G = GrundzustandA = Angeregter Zustand
Monomer Dimer
G
A
Monomer Dimer
G
A
Monomer Dimer
G
AE
E
E E β
α E α E α
ββ
Parallel
H-Typ
Hintereinander
J-Typ
Versetzt
Abbildung 56: Darstellung des von Kasha[46a] entwickelten Modells der exzitonischen Aufspaltung in
parallel- (H-Typ), hintereinander- (J-Typ) und versetzt angeordneten Monomere in den Aggregaten.
Durchgezogene Pfeile repräsentieren erlaubte Übergänge, gestrichelte Pfeile repräsentieren
verbotene Übergänge.
Diese Aggregationsphänomene sind auch für den BODIPY-Chromophor bekannt.[47]
In diesen Beispielen wurden die BODIPYs an Zuckermoleküle oder Aromaten
geknüpft, um eine definierte Orientierung und einen gewünschten Abstand
zueinander zu erreichen. Die aus diesen Studien erhaltenen Resultate lassen sich
sehr gut mit dem eben beschriebenen Modell der exzitonischen Aufspaltung erklären.
Die in den hier untersuchten BisBODIPYs vorgefundene Situation der Sub-
chromophore erfüllt alle Kriterien, um einen solchen Effekt hervorzurufen. Dies wären
nicht miteinander konjugierte π-Systeme der Subchromophore, räumliche Nähe und
eine definierte, rigide Orientierung zueinander. Die Orientierung der Untereinheiten
bewirkt, dass beide Übergänge in etwa gleich stark erlaubt sind. Dies äußert sich in
den vergleichbaren Intensitäten der beiden Hauptabsorptionen bei etwa 490 nm
(H-Typ) und 560 nm (J-Typ). Im Falle der BisBODIPYs sind zwei Umstände
besonders hervorzuheben. Zum einen zeigen sie in einem Molekül vereint die
Absorptionseigenschaften, wie sie sonst nur von zwei unterschiedlichen Arten von
Dimerisierung zu erreichen sind. Zum anderen benötigen sie dafür nicht das Gerüst
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 75 -
eines anderen Moleküls, welches die Subchromophore orientiert. Sie richten sich
vielmehr an sich selbst aus, was in dieser Weise bisher einzigartig ist.
Laut Literatur[46a] geht mit der exzitonischen Aufspaltung eine Erhöhung des
nichtradiativen Zerfallweges des angeregten Zustandes über den nieder-
energetischsten Triplettzustand einher. Dies korreliert mit den hier gemachten
Beobachtungen. So liegt die Fluoreszenzquantenausbeute mit etwa 70% etwas unter
den Werten, wie sie typischerweise für den BODIPY-Chromophor gefunden werden.
Zum anderen liegt die exponentiell abnehmende Fluoreszenzlebensdauer bei allen
BisBODIPYs bei 3.4 ± 0.1 ns unter den exponentiell abnehmenden Fluoreszenz-
lebensdauern der BODIPYs. Dort reicht die Fluoreszenzlebensdauer von 4 ns bis zu
6 ns. Diese verkürzte Lebensdauer könnte durch ein ausgeprägteres Intersystem-
Crossing der BisBODIPYs im Vergleich zu den BODIPYs erklärt werden.[46a]
Eingehendere Untersuchungen zu den photophysikalischen Eigenschaften der
BisBODIPYs werden noch fortgeführt.
Damit ergeben alle bisher gesammelten Befunde von den röntgenkristallo-
graphischen Untersuchungen, der NMR-Spektroskopie und den photophysikalischen
Studien ein einheitliches und in sich schlüssiges Bild über die Eigenschaften der
BisBODIPYs und deren Ursache.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 76 -
2.6 Synthese von funktionalisierten Fluorophoren zur Konjugation an Proteine
2.6.1 Allgemeine Vorbemerkungen
Wie in Kapitel 2.2 erwähnt, war es beabsichtigt einen funktionalisierten Fluorophor
auf Basis der BisBODIPYs zu entwickeln. Dieser sollte eine breite Basis für spätere
Modifikationen ermöglichen. Außerdem sollte daraus ein erstes Derivat zur
Markierung von Proteinen synthetisiert werden. In Schema 6 sind die BisBODIPYs
48 und 49 gezeigt. Sie sollten diese Zielsetzungen erfüllen.
Das Substitutionsmuster des Fluorophors 48 wurde unter Einbeziehung der
Resultate aus dem vorangegangenen Kapitel festgelegt. Wie dort ausgeführt wurde,
zeigt das untersuchte Substitutionsmuster nur leichte Unterschiede in den
photophysikalischen Eigenschaften. Damit konnten rein praktischen Überlegungen in
der Synthese des funktionalisierten Chromophors höhere Prioritäten zugewiesen
werden, als dies bei einem größeren Einfluss des Substitutionsmusters möglich
gewesen wäre.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 77 -
N N
N N
I
OO
NO
O
BF2 F2B
48
N N
N NBF2 F2B
49
Schema 6: Funktionalisierte BisBODIPYs 48 und 49. 48 bietet durch den Iodsubstituenten eine breite
Basis für spätere Derivatisierungen mittels etablierter Palladium-katalysierter Reaktionen. BisBODIPY
49 trägt eine aktivierte Carbonsäure und kann damit zur unselektiven Markierung von Proteinen
eingesetzt werden.
Obwohl der Fluorophor 48 an den meso-Positionen Arylsubstituenten trägt und damit
eine etwas geringere Fluoreszenz-Quantenausbeute erwartet werden kann,
überwiegen die Vorteile eines solchen Vorgehens. Zum einen kann durch die
orthogonale Anordnung des Arylsubstituenten zu dem π-System des Fluorophors
eine Beeinflussung der Absorptions- und Fluoreszenzeigenschaften in weiten
Bereichen ausgeschlossen werden. Weiterhin konnte bei der Einführung der beiden
unterschiedlichen Arylsubstituenten auf eine in der Arbeitsgruppe Bröring entwickelte
Syntheseroute zurückgeriffen werden.[37b] Der Iodsubstituent sollte die Möglichkeit
zur vielfältigen Derivatisierung durch Palladium-katalysierte Kreuz-
kupplungsreaktionen ermöglichen. Die Kristallstrukturanalysen der BisBODIPYs 11
und 12 zeigten, dass der sterische Einfluss der Ethylsubstituenten an C9 und C12
maßgeblich an der Orientierung der Untereinheiten zueinander beteiligt ist. In den
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 78 -
Studien des vorangegangenen Kapitels hat sich gezeigt, dass Methylsubstituenten
an den β-Positionen der äußeren Pyrrolringe gewisse praktische Vorteile im
Vergleich zu Ethylsubstituenten zeigen. So konnte der BisBODIPY 11 weitaus
einfacher durch Umkristallisation gereinigt werden als 12. Diese Umstände führten
schlussendlich zu dem gewählten Substitutionsmuster von 48.
2.6.2 Synthese des funktionalisierten Fluorophors
Im wesentlichen erfolgt die Synthese des Fluorophors 48 auf dem gleichen Weg, wie
sie schon für die BisBODIPYs 11 und 12 beschrieben ist. In Schema 7 ist die
Syntheseroute ausgehend vom Bipyrrol 39 dargestellt.
Der Unterschied in der Synthese von 48 liegt hauptsächlich in der Art der Einführung
der verschiedenen Arylsubstituenten an den meso-Positionen. Bei den symmetrisch
substituierten BisBODIPYs konnten beide Reste durch eine doppelte Vilsmeier-
Haack-Acylierung an 39 eingeführt werden. Die unterschiedliche Substitution in 52
erlaubt dieses Vorgehen nicht mehr. Aus diesem Grund muß die Substitution
stufenweise erfolgen. Dies gelingt, indem 39 mit nur einem Äquivalent
Benzoylmorpholin umgesetzt wird. Aufgrund des elektronenziehenden Charakters
der Ketofunktion wird die Nucleophilie in 51 herabgesetzt und es findet keine Doppel-
Acylierung statt. Das Bipyrrol 51 kann in einer Ausbeute von 61% isoliert werden und
ist durch die Substitution nicht mehr so stark oxidationsempfindlich, wie das
vollständig unsubstituierte Bipyrrol 39. Der zweite Arylsubstituent kann prinzipiell
durch eine weitere Vilsmeier-Haack Acylierung eingeführt werden. Dies ist bei
einigen Derivaten bereits erfolgreich durchgeführt worden.[37b] Im Falle der
Umsetzung von 51 zu 52 scheiterten allerdings alle Versuche. Als Alternative konnte
eine Friedel-Crafts-Acylierung an 51 durchgeführt werden. Dazu wurde 4-
Iodbenzoylchlorid mit der gleichen Menge Aluminiumtrichlorid für eine halbe Stunde
in trockenem Dichlormethan aktiviert. Zu dieser Mischung wurde das Bipyrrol 51
anschließend als Feststoff in einer Portion zugegeben und für 60 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das 4-Iodbenzoylchlorid und das Aluminiumtrichlorid
wurden dabei in einem 10-fachen Überschuß eingesetzt.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 79 -
NH
NH
NH
NH
O39
NH
NH
N N
53
O
1.) POCl3+ N
O
NH20
1.) POCl3,
- 2 H2O
+
2.) NEt3
2.) Na2CO3 / H2O
50 51
Cl
O
AlCl3 /
NH
NH
O
I
O
I
52
I
BF3*OEt2 (48%)
2,6-Lutidin
N N
N N
48
I
B BF F
FF
61%
47%
37%
47%
Schema 7: Syntheseroute des funktionalisierten Fluorophors 48.
Das Bipyrrol 52 konnte nach erfolgter Aufreinigung mittels Säulenchromatographie
und Umkristallisation mit einer mäßigen Ausbeute von 47% als gelber Festoff isoliert
werden. Durch geringere Überschüsse an Aluminiumtrichlorid oder dem Säurechlorid
verringert sich die Ausbeute drastisch. Eine weitere Erhöhung bringt keinen
merklichen Gewinn an Ausbeute, erschwert aber die Aufarbeitung durch die großen
Mengen an Aluminiumtrichlorid bzw. Säurechlorid. Die nachfolgende Kondensation
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 80 -
des Bipyrrols 52 mit zwei Äquivalenten des Pyrrols 20 durch Kochen in
Phosphorylchlorid konnte, wie bei den anderen 2,2'-Bidipyrrinsynthesen, ohne
Probleme durchgeführt werden und lieferte den Liganden nach Umkristallisation als
dunkelgrün glänzenden, mikrokristallinen Feststoff. Die Ausbeute lag jedoch mit 37%
unter der Ausbeute, wie sie bei den ausschließlich alkylsubstituierten Derivaten
erreicht wurde. Dort betrug sie zwischen 67% und 88%. Die genaue Ursache dafür
ist nicht bekannt, allerdings zeigt der Ligand 53 auch in Lösung nicht die Stabilität,
wie sie die Liganden 47 und 48 zeigen.
Im abschließenden Schritt kann aus dem Liganden 53 durch die schon beschriebene
Umsetzung mit BF3 in Ether und 2,6-Lutidin als Hilfsbase BisBODIPY 48 in einer
Ausbeute von 47% als roter Feststoff erhalten werden. Durch das unsymmetrische
Substitutionsmuster von 48 erhöht sich die Anzahl der Signale in NMR-
spektroskopischen Untersuchungen im Vergleich zu den symmetrischen
BisBODIPYs 9 bis 12. Aufgrund der sehr ähnlichen chemischen Umgebung der
einzelnen Gruppen sind die NMR-Spektren durch ausgeprägte Überlappungen
geprägt. Allerdings werden alle NMR-spektoskopischen Besonderheiten der
BisBODIPYs, wie sie in Kapitel 2.5.4 ausführlich beschrieben worden sind, auch bei
48 verwirklicht und können trotz der starken Überlappung zweifelsfrei identifiziert
werden.
2.6.3 Synthese eines zur Konjugation an Proteine befähigten
Fluorophors
Die eine Markierung von Proteinen ermöglichende funktionale Einheit sollte eine als
Succinimidester aktivierte Carbonsäure sein. Um eine ausgeprägte
Wechselwirkungen zwischen Protein und Fluorophor zu vermeiden, sollte diese
durch einen Spacer an den Chromophor angebracht werden. Der Spacer 56 sollte
dazu durch eine Sonogashira-Kupplung an 48 geknüpft werden (Schema 8). Die zu
übertragende Einheit 56 konnte durch Umsetzung der kommerziell erhältlichen 5-
Hexinsäure (54) mittels DCC-Aktivierung und N-Hydroxysuccinimid (55) unter
Standardbedingungen in quantitativen Ausbeuten erhalten werden. Diese anvisierte
Kopplung sollte jedoch zuvor an einem Modellsystem auf ihre Durchführbarkeit
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 81 -
getestet werden. Dieses Bedenken gründet sich insbesondere auf Veröffentlichung
der Ziessel-Gruppe.[48] Ziessel und Mitarbeiter haben die von ihnen entwickelten
Fluorophore teilweise auch mit reaktiven Gruppen ausgestattet. Dabei wurden auch
als Succinimidester aktivierte Chromophore mittels Palladium-katalysierten
Kreuzkupplungen synthetisiert. Allerdings wurde in allen Fällen der Spacer als
Ethylester an den Fluorophor gekuppelt. Dieser wurde daraufhin verseift.
N N
N N
I
OO
NO
O
BF2 F2B
48
N N
N NBF2 F2B
49
O
ON
O
O
+
[Pd]
54
O
HON
O
O
OH
+
DCC
55
56
Schema 8: Synthese-Schema zur Synthese des Protein-Markers 49 durch Modifikation von 48 mittels
einer Sonogashira-Kupplung.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 82 -
Die dabei erhaltene Carbonsäure wurde erst abschliessend als Succinimidester
aktiviert. Diese lineare Synthesesequenz legte den Verdacht nahe, dass
Succinimidester enthaltende Bausteine eventuell Probleme bei der angedachten
Sonogashira-Kupplung mit sich bringen könnten.
Als Modellverbindung diente BODIPY 57. Er konnte nach dem in Kapitel 2.4.1
beschriebenen Eintopfverfahren aus Trimethylpyrrol 20, 4-Iodbenzoylchlorid und
Bortrifluorid-Etherat mit einer Ausbeute von 38% erhalten werden (Schema 9). Auch
in diesem Fall wurde das entsprechende N,O-Chelat 58 mit 6% als Nebenprodukt
erhalten. Die Sonogashira-Kupplung zwischen dem Spacer 56 und BODIPY 57
wurde unter Standardbedingung durchgeführt. Dazu wurde BODIPY 57 in trockenem
THF mit dem Spacer 56 und Diisopropylethylamin vorgelegt. In diese Mischung
wurden Kupfer(I)iodid und Pd(PPh3)4 in katalytischen Mengen gegeben und für etwa
24 Stunden bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Verbrauch des BODIPYs 57
gerührt. Der Reaktionsfortschritt konnte leicht mittels DC-Kontrolle verfolgt werden,
da das gebildete, fluoreszierende Produkt einen polareren Charakter als die
Ausgangsverbindung zeigt und damit gut von diesem abzutrennen war.
NH
OCl
20
2 + 1.) 4 d
2.) BF3*OEt23.) NEt3
N NBF2
57I
I
NBF2
O
I
58
+
38% 6%
Schema 9: Eintopfsynthese des BODIPYs 57 und des Nebenproduktes 58.
Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel bei 30 °C abkondensiert und der
verbleibende rotbraune Lack an Silica mit Dichlormethan chromatographiert. Durch
die Eigenfluoreszenz konnte das Produkt in den Fraktionen sehr gut identifiziert
werden. Man erhielt den als Succinimidester aktivierten BODIPY 59 nach dem
Entfernen des Lösungsmittels mit einer Ausbeute von 87% als roten Feststoff
(Schema 10). Aufgrund des befriedigenden Ergebnisses wurden diese
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 83 -
Reaktionsbedingungen auf die angestrebte Umsetzung des BisBODIPYs 48 zu 49
ohne Veränderung übernommen. Auch hier konnte nach Aufarbeitung und
Aufreinigung der gewünschte aktivierte Fluorophor in einer sehr zufriedenstellende
Ausbeute von 92% als roter Feststoff erhalten werden (Schema10). Durch diese
Ergebnisse ist es nicht ersichtlich, warum Ziessel die Carbonsäure als Ethylester in
den Chromohor einführt und damit letztendlich durch die zwei zusätzlichen Stufen
Ausbeuteverluste in Kauf nimmt.
Ausführliche massenspektrometrische, NMR- und UV-Vis-spektroskopische
Untersuchungen belegen eindeutig die Struktur der beiden aktivierten Fluorophore
49 und 59. Desweiteren zeigen beide Chromophore in den NMR- und UV-Vis-
spektroskopischen Untersuchungen die gleichen Eigenschaften auf wie die nicht
aktivierten Vertreter ihrer Farbstoffklasse. Dies belegt, dass durch die Derivatisierung
keiner der beiden Chromophore entscheidend in seiner Molekülstruktur beeinflusst
wird.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 84 -
N NB
F F
N NB
F F
I
O
ON
O
O
O
ON
O
O
+ kat. Pd(PPh3)4, CuI
Hünig-Base, THF
87%
5657
59
N N
N NB B
F F
F F
I
N
N
N
N
B
B
F
F
F
F
O
O
NO
O
O
ON
O
O+
kat. Pd(PPh3)4, CuI
Hünig-Base, THF
92%
4856
49
Schema 10: Synthese der als Succinimidester aktivierten Fluorophore 49 und 59.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 85 -
2.6.4 Röntgenkristallographische Untersuchungen der
funktionalisierten Fluorophore
Von den Farbstoffen 57, 58 und 59 konnten für die röntgenkristallographische
Untersuchung geeignete Kristalle erhalten werden. Trotz aufwändiger Versuche blieb
ein solcher Erfolg bei den BisBODIPYs 48 und 49 aus.
In allen drei Fällen konnte die Kristallisation durch langsames Eindiffundieren von n-
Hexan in Lösungen der Farbstoffe in Dichlormethan erzwungen werden. Verbindung
57 kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe P21/c mit vier Molekülen in der
Elementarzelle. Der Chromophor 58 kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe
P21/n mit ebenfalls vier Molekülen in der Elementarzelle. In Abbildung 57 sind die
Molekülstrukturen der beiden Verbindungen dargestellt. Im wesentlichen zeigen die
Strukturen der beiden Verbindungen die gleichen Eigenschaften, wie sie in Kapitel 2.4.2 ausgiebig diskutiert wurden. Ein augenscheinlicher Unterschied ist allerdings zu
nennen. So beträgt in Verbindung 58 die Verkippung des Arylsubstituenten zu der
mittleren Ebene, die aus dem Pyrrolring, der Carbonylgruppe und dem Boratom
gebildet wird, nur 2.38°. Bei den Vertretern 27 und 28 betrug diese Verkippung
13.57° (27) bzw. 33.89° (28). Insbesondere der große Unterschied zu zwischen 58
und 27 ist verwunderlich, da es sich lediglich um eine unterschiedliche Substitution
an Position 4 des Aromaten handelt (Me vs. I). Da die Molekülstrukturen aber
ansonsten sehr ähnlich zu den beschriebenen Chromophoren sind, soll auf eine
ausführlichere Diskussion der Strukturen von 57 und 58 an dieser Stelle verzichtet
werden. Ausgewählte Daten sind in Tabelle 15 zusammengefasst.
Abbildung 57: Molekülstrukturen der funktionalisierten Chromophore 57 (links) und 58 (rechts). Die
Ellipsoide umfassen 50% der Elektronendichte. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der
Übersicht weggelassen.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 86 -
Tabelle 15: Ausgewählte Bindungslängen/Å und –winkel/° der beiden Farbstoffe 57 und 58.
57 58
N-B* 1.543 1.547
B-F* 1.392 1.376
O-B - 1.507(4)
C6-O - 1.325(4)
C2-C6 - 1.390(4)
F1-B-F2 109.3(2) 110.4(3)
N1-B-N2 107.1(2) -
Dipyrrin-F1BF2 88.31 -
BODIPY-Tolyl 77.25 -
N-B-O - 98.5(2)
* = gemittelter Wert
Der Fluorophor 59 kristallisiert mit acht Molekülen in der Elementarzelle in der
orthorhombischen Raumgruppe Pca21. In der asymmetrischen Einheit sind zwei
Moleküle enthalten (Abbildung 58).
Abbildung 58: Asymmetrische Einheit des Fluorophors 59. Die Ellipsoide umfassen 50% der
Elektronendichte. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht weggelassen.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 87 -
Da sich die beiden Moleküle kaum unterscheiden beschränkt sich die nachfolgende
Beschreibung auf ein Molekül.
Man kann anhand der Molekülstruktur in Abbildung 59 erkennen, dass sich die
grundlegenden strukturellen Eigenschaften der BODIPYs auch in Verbindung 59
wiederfinden. Das Boratom ist verzerrt tetraedrisch koordiniert. Dabei weicht der
FBF-Winkel, wie bisher bei allen BODIPYs, weniger stark als der NBN-Winkel von
109.5° ab. Bei den Bindungslängen lassen sich keine Abnormalitäten finden. Die
Bindungslänge zwischen C14 und C15 ist mit 1.201 Å typisch für eine Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Dreifachbindung. Die Kohlenstoff-Sauerstoff Bindungen der Carbonyl-
funktionen entsprechen mit etwa 1.20 Å ebenfalls typischen Werten. Der BODIPY-
Chromophor ist auch im Fall von 59 nahezu planar. Dabei ist die größte Abweichung
eines Atomes von der mittleren Ebene mit gerade einmal 0.041 Å zu verzeichnen.
Der Arylsubstituent steht in einem Winkel von 78.41° zu dieser Ebene. Auch die
Ebene, die durch die Atome des anderen Heterozyklus und der Sauerstoffatome
O2,O3 und O4 aufgespannt wird, zeigt mit 0.085 Å eines einzelnen Atomes eine
relativ geringe Abweichung von der Planarität. In Tabelle 16 sind ausgewählte Daten
der Molekülstruktur von 59 aufgelistet.
Abbildung 59: Molekülstruktur von 59 mit Benennung der Atome. Die Wasserstoffatome wurden aus
Gründen der Übersicht weggelassen. Die Ellipsoide umfassen 50% der Elektronendichte.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 88 -
Tabelle 16: Ausgewählte Bindungslängen/Å und –winkel/° von 59.
B1-F1 1.391(5) C20'-O4 1.197(6)
B1-F2 1.402(5) C20-N3 1.388(6)
B1-N1 1.548(5) C20'-N3 1.378(6)
B1-N2 1.539(6) O2-N3 1.390(4)
C13-C14 1.436(6) F1-B-F2 108.3(3)
C14-C15 1.200(6) N1-B-N2 107.2(3)
C15-C16 1.466(7) Dipyrrin-F1BF2 89.91
C19-O1 1.202(6) BODIPY-Aryl 78.41
C19-O2 1.401(5)
C20-O3 1.201(6)
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 89 -
2.7 Derivatisierungsversuche am BisBODIPY-Chromophor
Bei dem BODIPY-Chromophor können die Fluoratome am Boratom durch
Nucleophile nachträglich substituiert werden.[23] Dabei ist in jüngster Zeit die
Substitution durch Kohlenstoff-Nucleophile (diverse Lithiumorganyle und Grignard-
Reagenzien) intensiv untersucht worden.[23] Auch die Umsetzung mit Alkoholaten ist
in diesem Zusammenhang zu erwähnen (Schema 11).
N NB
FF
LiTMS
THF, 25 °C, 15 min N NB
TMSTMS
N NB
FF
NaOMe
MeOH, N NB
OMeMeO Schema 11: Ausgewählte Beispiele der Substitution von Fluor am BODIPY.
Die Reste, die dabei direkt an das Boratom geknüpft werden, reichen von Alkyl- über
Alkenyl- bis zu Alkinylgruppen. Die Ziele, die dabei verfolgt werden, sind eine
Veränderung der elektronischen Eigenschaften am Boratom und damit eine
Veränderung der photophysikalischen Eigenschaften zu erreichen. Eine andere
Absicht ist das Einbringen von Subchromophoren, wie sie z.B. für den Aufbau der
schon erwähnten Energie-Transfer-Kassetten benötigt werden.
Alle Versuche, solche Umsetzungen auf das BisBODIPY-System zu übertragen,
schlugen fehl. Für diese Versuche wurden verschiedene BisBODIPYs verwendet. Als
Nucleophile kamen Natriummethanolat, verschiedenste Lithiumorganyle und einige
Alkylgrignard-Verbindungen zum Einsatz. In allen Fällen wurde der eingesetzte
BisBODIPY zu einer unüberschaubaren Zahl an farbigen und zum Teil
fluoreszierenden Abbauprodukten zersetzt. Auch eine Reaktionsführung bei sehr
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 90 -
niedriger Temperatur (-78°, -100°C) brachte keine Verbesserung. Aufgrund dieser
Versuchsausgänge und der Kenntnis der sterischen Überfrachtung in den
BisBODIPYs wurden die Bemühungen nach einiger Zeit abgebrochen.
Durch einen Zufall konnte allerdings ein sehr interessantes Derivat erhalten werden.
Dabei handelt es sich um den in Abbildung 60 gezeigten Komplex 60. Bei diesem
Komplex sind die inneren Fluoratome durch ein verbrückendes Sauerstoffatom
ersetzt. Dieses Derivat entstand bisher erst einmal nachweislich während des
Versuchs Einkristalle des BisBODIPYs 9 zu züchten. Das verbrückende
Sauerstoffatom stammt wahrscheinlich aus Wasserspuren des eingesetzten
Lösungsmittelgemisches (Acetonitril / Dichlormethan). Neben der
Kristallstrukturanalyse wird die Existenz lediglich durch hochaufgelöste
massenspektrometrische Untersuchungen gestützt. In diesen konnte der [M+Na]+-
Peak bei m/z = 551.2946 identifiziert werden. NMR-spektroskopische
Untersuchungen des Kristallisationsansatzes zeigten eine dynamische
Produktmischung und lieferten keine aussagekräftigen Resultate. Lediglich der
Komplex 60 wurde durch einen glücklichen Umstand als Einkristall aus dieser
Mischung abgetrennt. Versuche Komplex 60 gezielt darzustellen waren bisher noch
nicht erfolgreich.
Abbildung 60: Molekülstruktur von Komplex 60. Die Ellipsoide umfassen 50% der Elektronendichte.
60 kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe C2/c mit vier Molekülen des
Komplexes und vier Molekülen Acetonitril in der Elementarzelle.
BisBODIPYs-Neuartige Fluoreszenzfarbstoffe auf Pyrrolbasis
- 91 -
Die Molekülstruktur zeigt naturgemäß einige Gemeinsamkeiten mit den BisBODIPYs.
Die Bindungslängen zwischen Bor und Stickstoff bzw. Bor und Fluor liegen in
normalen Bereichen. Die Bor-Sauerstoff-Bindung ist gegenüber dem Erwartungswert
von 1.50 Å mit 1.408 Å deutlich verkürzt. Die Koordination des Bors kann als verzerrt
tetraedrisch beschrieben werden. Dabei unterschreiten die N-B-N-Winkel mit 105.38°
den Tetraederwinkel stärker, als dies bei den BODIPYs oder den BisBODIPYs zu
beobachten ist. Der F-B-O-Winkel ist dahingegen mit 112.05° signifikant aufgeweitet.
Die beiden C9BN2-Ebenen bilden einen Diederwinkel von 41.68°. Diese Ebenen
zeichnen sich ebenfalls durch eine ausgeprägte Planarität aus. Die maximale
Abweichung eines Atomes von der mittleren Ebene beträgt nur 0.032 Å. Der
Komplex hat C2v Symmetrie. Die Drehachse verläuft durch das Sauerstoffatom und
mittig durch die Pyrrol-Pyrrol-Bindung. Beim Betrachten der Molekülstruktur ist die
sehr stark ausgeprägte Symmetrie von 60 besonders augenscheinlich.
Tabelle 17: Ausgewählte Bindungslängen/Å und –winkel/° von 60.
N1-B1 1.5854(19)
N2-B1 1.5757(19) N1-B1-N2 105.38(11)
N3-B2 1.5757(19) N3-B2-N4 105.38(11)
N4-B2 1.5854(19) O1-B1-F1 112.06(11)
B1-F1 1.4166(19) O1-B2-F2 112.06(11)
B1-O1 1.4082(18) B1-O1-B2 125.80(17)
B2-F2 1.4166(19) C9BN2(B1)-C9BN2(B2) 41.68
B2-O1 1.4082(18)
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 92 -
3 Synthetische Studien zur Phytochrom-Reihe
3.1 Offenkettige Tetrapyrrole in der Natur: wichtige Kofaktoren in Photorezeptoren und Lichtsammel-komplexen
Die direkte Abhängigkeit von der Sonnenenergie ist bei Photosynthese betreibenden
Organismen besonders augenscheinlich. Die Natur hat standortfeste Pflanzen, Algen
und Cyanobakterien mit Photorezeptoren ausgestattet, um eine optimale Nutzung
des Sonnenlichts zu gewährleisten. Dadurch ist es diesen Organismen möglich, die
Intensität, Richtung und Qualität des sie umgebenden Lichtes zu bewerten. Diese
Fähigkeit steuert zum Beispiel die Samenkeimung, das Längenwachstum, das
Ergrünen und auch die Blütenbildung von Pflanzen.[49] Die biochemische Grundlage
für diese unter dem Begriff der Photomorphogenese zusammengefassten Prozesse
bilden drei Arten von Photorezeptoren. Dies sind die Phytochrome, Cryptochrome
und die Phototropine.[50] Bei den Phytochromen handelt es sich um Chromoproteine
mit einer Molmasse zwischen 120 und 127 kDa, die einen über eine Thioether-
Brücke kovalent angebunden, lichtabsorbierenden Kofaktor tragen.[50a,b]
Bei den Kofaktoren handelt es sich um tetrapyrrolische[I] Verbindungen, die im
Gegensatz zu den im photosynthetischen Reaktionszentrum vorkommenden
Chlorophyllen in einer offenkettigen, gestreckten Form vorliegen.[51] Alle bisher
untersuchten Pflanzen, Farne, Moose und einige Algen enthalten das offenkettige
Phytochromobilin (PΦB) (61) als prosthetische Gruppe (Abbildung 61).[50b]
I Genauer betrachtet handelt es sich hierbei nicht um tetrapyrrolische Verbindungen. Allerdings ist diese Benennung bzw. die Bezeichnung als offenkettige oder lineare Tetrapyrrole in der Fachliteratur fest etabliert. Daher werden diese Begriffe auch in der hier vorliegen Arbeit in diesem Sinne verwendet. Zusätzlich werden in dieser Arbeit ganz allgemein die Bezeichnungen Bilin und Biliverdin für diese Verbindungsklasse verwendet.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 93 -
∗
NH N HN
NH
O O
A
B C
D
D D
OOH
OHO
NH
O NH
O
5
10
15
PφB (61)
Z
ZZ
anti
syn
anti
PCB (62) PEB (63)
Abbildung 61: Strukturformel des Phytochromobilins, PΦB (61), in der Z,Z,Z-Konfiguration und der
anti,syn,anti-Konformation, sowie des Phycocyanobilins, PCP (62) und des Phycoerythrobilins,
PEB (63).
Durch die Absorption von Licht einer definierten Wellenlänge wird im Chromophor-
Protein-Komplex eine spezifische photochemische Reaktion ausgelöst. Dabei
handelt es sich um eine E/Z-Isomerisierung der Methinbrücke C(15)-C(16) des
Chromophors, welche das Holoprotein zwischen einer biologisch aktiven und einer
nicht-aktiven Form schaltet. Beide Zustände sind thermisch relativ stabil und
photochemisch reversibel ineinander überführbar.[50] Man differenziert die
unterschiedlichen Formen nach ihren Absorptionsmaxima (Abbildung 62). Die Pr-
Form (r = red absorbing) mit einem Absorptionsmaximum bei 665 nm bezeichnet die
physiologisch inaktive Form des Holoproteins. Die physiologisch aktive Form, die Pfr-
Form (fr = far red absorbing), hat ihr Absorptionsmaximum bei 730 nm. Der Umstand,
dass sich die Absorptionsbanden der beiden Formen überlappen, macht es
unmöglich, das Protein photochemisch zu 100% von einem in den anderen Zustand
zu überführen. Unter normalen Bedingungen, also bei durchschnittlicher
Sonnenlichteinstrahlung, überwiegt aufgrund des hohen Anteils von hellrotem Licht
die Pfr-Form des Photorezeptors.[52]
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 94 -
Abbildung 62: Absorptionsspektren der Pr- und der Pfr-Form des Phytochroms PhyA aus Avena
sativa.[53]
Dem PΦB (61) strukturell sehr eng verwandt sind die schon erwähnten offenkettigen
Tetrapyrrole, die eine essentielle Aufgabe als akzessorische Lichtsammelpigmente in
der Photosynthese erfüllen. Dabei binden die als Phycobilisomen bezeichneten
Antennenkomplexe der Cyanobakterien und Rotalgen als prosthetische Gruppen den
Chromophor Phycocyanobilin, PCP (62) im Falle des Phycocyanin und den
Chromophor Phycoerythrobilin, PEB (63) im Falle des Phycoerythrin.[54] Die
Phycobilisomen absorbieren grünes und gelbes Licht (470 – 650 nm) und nutzen
damit die Spektralbereiche, in denen die Absorptionen der Lichtsammelkomplexe der
grünen Pflanzen, also der Chlorophylle, relativ gering ist. Damit ist es diesen
Organismen gelungen den Lebensraum unter dem Schirm von grünen Pflanzen oder
in tieferen Gewässern zu erobern.[54,55] Im Vergleich zur Proteintasche der
Phytochrome werden die Chromophore im Falle der Phycobilisomen zusätzlich zur
kovalenten Anbindung auch durch nichtkovalente Wechselwirkung konformell
fixiert.[56] Diese Fixierung ist zur Unterdrückung einer ungewünschten
Photoisomerisierung essentiell, wie sie im Fall der Phytochrome zu beobachten ist.
Durch diese Anpassung der Proteintasche können die Chromophore ihre Aufgabe
als Lichtsammelkomplexe wahrnehmen und die Energie mit Quantenausbeuten von
bis zu 100% durch strahlungslose Prozesse an die membrangebundenen
Chlorophylle der Reaktionszentren des Photosystems übertragen.[54,55,57]
Wie schon erwähnt, ist der Chromophor sowohl bei den Phytochromen, als auch bei
den Phycobilisomen kovalent an das Apoprotein gebunden. Diese Anbindung wird in
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 95 -
allen Fällen durch eine Thioether-Brücke durch einen Cysteinrest des Proteins und
der exocyclischen Doppelbindung des A-Rings des Chromophors realisiert
(Abbildung 63).[51]
NH NH HN
NH
O O
A
B C
D
OOH
OHO
S
CysProteinProtein
Abbildung 63: Schematische Darstellung der Anbindung des PΦB (61) im Holoprotein.
Die Bildung des photoaktiven Holoproteins vollzieht sich in allen Fällen
autokatalytisch.[58] Dabei verleihen Aminosäuren im Bereich der Anbindungsstelle
dem Apophytochrom eine intrinsische Bilin-(C-S)-Lyase Aktivität.[50a,59]
Lange Zeit wurde angenommen, dass Phytochrome auf Pflanzen und andere
photosynthetisch aktive Organismen beschränkt seien. Gegen Ende des letzten
Jahrhunderts fand man allerdings in den nicht Photosynthese betreibenden Bakterien
Deinococcus radiodurans und Pseudomonas aeruginosa verwandte
Photorezeptoren.[60] Später wurden diese Photorezeptoren auch in weiteren
Bakterien und auch in Pilzen gefunden.[61,62] Obwohl über die genaue mechanistische
Wirkungsweise und Funktion dieser Rezeptoren zum Teil relativ wenig bekannt ist,
sind einige grundlegende Gemeinsamkeiten mit den pflanzlichen Rezeptoren
augenscheinlich. In allen Fällen bildet ein offenkettiges Tetrapyrrol den
chromophoren Kofaktor. Die genaue Art des Tetrapyrrols ist aber vom Organismus
abhängig. So wird bei Bakterien, im Gegensatz zu den photosynthetisch aktiven
Organismen, die PΦB (61) bzw. PCP (62) als prosthetische Gruppe tragen, das
strukturell sehr ähnliche Biliverdin IXα (BV) (64) gefunden (Abbildung 64).[63] Auch
im Fall des Biliverdins (64) erfolgt die Anbindung an das Apoprotein unter Ausbildung
einer Thioether-Brücke autokatalytisch.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 96 -
HNNH
A
B C
D
OO
OO
NH
HN O
O
S(Cys)
Protein
NH
OA
Biliverdin IXα (64)
NH
OS(Cys)Protein
A
PφB (61)
C31
C32
Abbildung 64: Strukturformel des Biliverdin IXα (64), dem Chromophor des bakteriellen
Phytochroms in der freien Form (links unten) und an das Protein assembliert (rechts). Vergleich der
vom Biliverdin IXα (64) unterschiedliche Anbindung des PΦB (61) an das Protein (links oben).
Die physiologische Wirkung wird auch hier durch eine photoinduzierte Isomerisierung
der Doppelbindung C(15)-C(16) hervorgerufen. Im Gegensatz zu den Chromophoren
PΦB (61) bzw. PCP (62) erfolgt die Anbindung aber nicht an C31, sondern an C32
(Abbildung 64).[63] Dieser scheinbar unwesentliche Unterschied äußert sich darin,
dass die Chromophor-Anbindung in letzterem Fall schwächer ausgeprägt und
reversibel ist.[64] Weiterhin gibt es Hinweise darauf, dass im Falle der bakteriellen
Phytochrome eine kovalente Anbindung für eine physiologische Aktivität des
Holoproteins nicht zwingend notwendig ist.[65] Dies konnte durch Entfernen der für die
Anbindung essentiellen Aminosäure Cystein belegt werden. Diese Mutanten zeigten
die gleichen lichtinduzierten Schaltvorgänge wie die nativen Phytochrome,
wenngleich schwächer ausgebildet. Daher kann angenommen werden, dass die
kovalente Anbindung der prosthetischen Gruppe das Holoenzym stabilisiert und
damit effektiver wirken lässt, jedoch keine grundsätzliche Voraussetzung für eine
Schaltung des Enzyms ist. In welcher Art und Weise die Schaltung eine Auswirkung
auf biochemische Vorgänge hat, ist nicht in allen Fällen bekannt.[63] Allerdings
scheint die organismusübergreifende Wirkung dieser Phytochrome als
Histidinkinasen[I] von herausragender Rolle zu sein.[61,63] Welche biosynthetischen
I Histidinkinasen sind Enzyme, die Histidinreste in Proteinen phosphorylieren. Sie greifen damit als Teil von Signaltransduktionskaskaden regulierend in biochemische Vorgänge ein.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 97 -
Maschinerien damit reguliert werden, ist nur in Einzelfällen hinreichend verstanden.
So weiß man zum Beispiel, dass die Organismen Deinococcus radiodurans und
Rhodospirillum centenum die Pigmentsynthese regulieren,[60,66] und bei dem Pilz
Aspergillus nidulans wird eine Steuerung der sexuellen Entwicklung angenommen.[67]
Ein großer Durchbruch gelang Wagner et al. im Jahr 2005 durch das Aufklären der
dreidimensionalen Struktur des Phytochroms von Deinococcus radiodurans
(Abbildung 65).[68]
Abbildung 65: Darstellung der Proteinstruktur der aus 321 Aminosäuren bestehenden
chromophorbindenden Domäne des Photorezeptors aus Deinococcus radiodurans (Protein-
Datenbank-Identifikationsnummer 1ZTU) (links). Ausschnitt aus der Bindungstasche des Proteins,
welche den natürlichen Chromophor, das kovalent angebundene Biliverdin (64), enthält (rechts). Sehr
gut zu erkennen ist die Fixierung des A-, B-, und C-Rings in einer Ebene in der Z,Z-Konfiguration und
der syn,syn-Konformation durch die proteinogene Umgebung. Lediglich der D-Ring erhält genug
Raum für die benötigte konformelle Flexibilität.
Durch diese erstmalige kristallographische Erfassung einer Phytochromstruktur
konnten dringend benötigte strukturelle Daten gewonnen werden. Diese Parameter
sind für eingehendere Untersuchungen der photophysikalischen Prozesse der
Photoisomerisierung auf molekularer Ebene von unschätzbarem Wert. Bis zu diesem
Zeitpunkt galten lediglich die Primärstruktur des Proteins, der Ort der kovalenten
Anbindung des Chromophors, sowie dessen photoinduzierte Isomerisierung der
Doppelbindung C(15)-C(16) als gesichert.[50,51,54] Diese Grundkenntnisse über die
Natur der Phytochrome wurde in den letzten dreißig Jahren durch unzählige
molekularbiologische-, biochemische- und physikalische Experimente
zusammengetragen. Für diese Untersuchungen war die Verfügbarkeit der Kofaktoren
zur Assemblierung mit rekombinantem Apoprotein unerlässlich. Da die Kofaktoren
aus natürlichen Quellen lange Zeit nicht verfügbar waren, ergab sich die
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 98 -
Notwendigkeit, synthetisches Material zu erzeugen. Die Gruppe um Gossauer hat
sich in diesem Zusammenhang besonders verdient gemacht und eine Reihe von
offenkettigen Tetrapyrrolen dargestellt.[69]
NH
CO2Me
R2R1
65 bis 69
65 66 67
6869
R1 = CO2BnR2 = CH3
R1 = CO2BnR2 = CO2H
R1 = CO2BnR2 = CO2t-Bu
R1 = CO2HR2 = CO2t-Bu
R1 = IR2 = CO2t-Bu
1.) SO2Cl22.) NaOAc
1.) SOCl22.) t-BuOH PhN(CH3)2
H2 / Pd
PtO2, MgO H2
NH
CO2Me
CO2t-BuH
KI-I2
70
NH
CO2Me
CO2t-BuOHCNH
CO2Me
CO2t-Bu
BnO2C
NH
CO2Me
CO2t-Bu
POCl3, DMF
NBS, Ph3P
N2 CO2Bn
BnO2C
Ph3P
71 72 73
C B
Schema 12: Synthese-Route zur Darstellung von rac-PФBE nach Gossauer:[69c] Synthese der Ringe
B und C.
Die Totalsynthese des racemischen Phytochromobilin-dimethylester (PФBE) trug
wesentlich zur Aufklärung der Konstitution des Phytochrom-Chromophors bei.[69c] Da
die Reaktionssequenz ein repräsentatives Beispiel für die Synthese vieler anderer
Derivate durch Gossauer und anderer Gruppen ist, soll sie im Folgenden vorgestellt
werden (Schema 12 bis 14).
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 99 -
Der Aufbau des PФBE folgt, gemäß der von Gossauer entwickelten Syntheseroute
der Tetrapyrrole, der sogenannten "AB + CD" – Strategie[I]. Bei diesem Vorgehen
werden zunächst die einzelnen Ringbausteine mit dem entsprechenden
Substitutionsmuster synthetisiert. Diese werden anschließend zu den AB- bzw. CD-
Fragmenten, den Dipyrrinonen, verknüpft. Eine abschließende Kondensation des
AB-Bausteins mit dem CD-Fragment liefert den tetrapyrrolischen Kofaktor.
O
CO2Et
EtO2C
HO CO2Et
CO2EtCN
74 75
NH
O
HO2C
76
NaCN170 °C, 10 atm.H2, Raney-Nickel
NH
O
MeO2C
NH
O
HO
NH
LiAlH4
H2SO4, MeOH
+
MeO2C
CHOt-BuO2C
777871
1.) KOH2.) N2CH2
HN
O
R2
NHMeO2C
R1
C D
C
79 a
79 a: R1 = CO2t-Bu; R2 = CH2CH2OH
79 b: R1 = CO2t-Bu; R2 = CH2CH2OSO2CH3
79 c: R1 = CO2t-Bu; R2 = CH2CH2-Se-p-ClC6H4
79 d: R1 = CO2t-Bu; R2 = CHCH2
79 e: R1 = CHO; R2 = CHCH2
Schema 13: Synthese-Route zur Darstellung von rac-PФBE nach Gossauer:[69c] Synthese des D-
Rings und Kondensation mit dem C-Ring zum C,D-Fragments.
I Bei den offenkettigen Tetrapyrrolen wird der Ring, an dem die kovalente Anknüpfung zum Protein erfolgt als A-Ring bezeichnet. Die restlichen Ringe werden vom A-Ring an als B-, C- und D-Ring bezeichnet. Die Bezeichnung der Synthese als AB+CD-Strategie soll die Reihenfolge der Verknüpfung der einzelnen Ringkomponenten verdeutlichen. Als weitere Route, allerdings nicht so fest etabliert, ist die BC + D + A Strategie zu nennen. Dort wird zunächst der D-Ring an das BC-Fragment angefügt gefolgt vom A-Ring. Diese Variante unterscheidet sich wiederum von der BC +D,A-Strategie, bei der die Ringe D und A in einem Eintopfverfahren eingebracht werden.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 100 -
Da in der Porphyrinchemie derartig aufwändige Substitutionsmuster nicht benötigt
wurden, bedurfte es der Entwicklung neuer Synthesemethoden für die Darstellung
der einzelnen Ringbausteine. Ein großer Vorteil dieser Route ist der Umstand, dass
bei der Synthese verschiedener Kofaktoren auf gleiche Ringbausteine
zurückgegriffen werden kann, oder Zwischenstufen für die Synthese
unterschiedlicher Ringe genutzt werden können.
Das Start-Pyrrol 65 in Schema 12 geht aus einer Knorr-Kondensation von 4-Acetyl-
5-oxo-hexansäure-methylester mit Acetylessigsäure-benzylester hervor. Eine
aufwändige Reaktionssequenz führt von 65 bis 70, dem Vorläufermolekül sowohl des
B- als auch des C-Rings. Durch eine Vilsmeier-Haack Formylierung kann der C-
Ringbaustein in einer Stufe aus 70 erhalten werden. Der B-Ringbaustein, das
Phosphonium-Ylid 73, kann in zwei Stufen aus 70 synthetisiert werden.
Auch die Synthese des D-Rings verläuft über mehrere Stufen. Ausgangsstoff ist
dabei der Acetylbernsteinsäurediethylester 74. Dieser wird zunächst zum Cyanhydrin
75 umgesetzt. Eine sich anschließende Hydrierung und Zyklisierung im Autoklaven
liefert das Pyrrolinon 76, aus dem in zwei Stufen der D-Ring erhalten wird.
NH
SONH
CO2Me
CO2t-BuPh3P
BnO2C
+
NH
O NH
CO2Me
CO2t-Bu
CO2Bn
HN
O
NH
CO2Me
OHC
C D
79 e
+
A B
A
BTFA
NH
O
N
MeO2C
HN
O
HN
CO2Me
C
D
8180 73
PΦBE
A B
Schema 14: Synthese-Route zur Darstellung von rac-PФBE nach Gossauer:[69c] Verknüpfung der
Ringe A und B zum A,B-Fragment und dessen Kondensation mit dem C,D-Fragment zum rac-PФBE.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 101 -
Dieser D-Ring 78 wird mit dem C-Ring Baustein 71 mittels Kaliumhydroxid
kondensiert. Eine Nachveresterung liefert das Dipyrrinon 79 a (Schema 13). In
diesem muss der primäre Alkohol noch in das Mesylat 79 b und dann weiter in das
Selenid 79 c überführt werden. Ein Oxidation mit H2O2 zum Selenoxid und darauf
folgender Eliminierung führt zum Dipyrrinon 79 d. Mittels Orthoameisen-
säuretrimethylester wird der tert-Butylester durch eine Formylgruppe ersetzt und
liefert damit 79 e als fertiges C,D-Fragment.
Das A,B-Fragment wird durch eine Thio-Wittig Reaktion des B-Rings 73 mit dem A-
Ring 80, einem Thiosuccinimid, erhalten. Mittels Trifluoressigsäure können die
beiden Fragmente 81 und 79 zum PФBE kondensiert werden.
Neben der Gossauer-Synthese sind in den letzten Jahren von den Gruppen um
Jacobi und Inomata weitere Ansätze zu Tetrapyrrolsynthesen vorgestellt worden.
Beide Syntheseansätze unterscheiden sich deutlich voneinander und zu der
Gossauer-Synthese. Da die Inomata-Variante[70] in einem späteren Teil in dieser
Arbeit noch genauer diskutiert wird, soll an dieser Stelle nur die Jacobi-Strategie
skizziert werden.
Die Synthesen von Jacobi folgen sowohl der "AB+CD"-Strategie als auch der
"BC+D+A"-Strategie (Schema 15).[71] Als gemeinsames Merkmal beider Strategien
ist die Art und Weise der Verknüpfung der einzelnen Ringbausteine miteinander zu
nennen. Dabei werden die späteren Lactamringe (A- und D-Ring) im Allgemeinen als
offenkettiges Acetylenamid-Derivat (82 bzw. 87) mittels einer Sonogashira-Kupplung
an den B- bzw. C-Pyrrolring (83 bzw. 86) geknüpft. Der Ringschluss zum Lactam
wird anschließend durch eine Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) katalysierte 5-exo-
dig Zyklisierung vollzogen.
Obwohl sowohl der Inomata- als auch der Jacobi-Ansatz neuartige
Herangehensweisen im Aufbau der Kofaktoren darstellen, bieten beide keine
wirkliche Verkürzung in der Synthese von Bilinen und ergänzen damit lediglich die
vorhandenen Methoden zu deren Aufbau.
Die Zielsetzung aktueller Synthesen zielt nicht mehr allein darauf ab, Material für
Assemblierungs-Experimente bereitzustellen. Vielmehr adressieren sie spezielle
Fragestellungen bei der Aufklärung mechanistischer Details der lichtgesteuerten
Schaltprozesses des Holoproteins. Wie erwähnt ist es durch die Überlappung der
Absorptionsspektren beider Zustände nicht möglich, einen Zustand in seiner reinen
Form zu beobachten. In diesem Zusammenhang ist es der Gruppe um Inomata
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 102 -
gelungen, Kofaktor-Derivate zu synthetisieren, die diese Isomerisierung an der
C(15)-C(16)-Doppelbindung nicht mehr ausführen können (Abbildung 66).[72]
H2N
O
A
B
NH
C D
CO2RI
Pd(0)
CuI, NEt3
NH
CD
CO2RNH2
O
A
B
+
TBAF
HN
C
D
CO2R
NH
O
A
B
82 83
8485
AB + CD - Strategie
BC + D + A - Strategie
5-exo
AB- bzw. CD-Fragment
NH N
CO2MeMeO2C
II
CBH2N
O
A
B
82
NH2
O
H
G
8786
+ +Pd(0)
CuI, NEt3
NH2O
A
B
TBAF
88
5-exoH2N O
H
G
B CA D NH
O
AB
NH
O
HG
B CA D
89
Alkyl: A - H :Einfach- oder Doppelbindung;
Schema 15: Aufbau von offenkettigen Tetrapyrrolen nach Jacobi: Oben: Synthese der AB + CD-
Strategie folgend; Unten: Aufbau analog der BC + D + A-Strategie.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 103 -
Dadurch ist es möglich geworden das Protein in einem seiner Zustände ausgiebigen
spektroskopischen Untersuchungen zu unterwerfen und damit wichtige Daten für die
Aufklärungen der Schaltvorgänge auf mikroskopischer Ebene zu erhalten.
NHNN
H NHO
O
HOOC COOH
BV IXα (64)
NNN
H NHO
O
HOOC COOH
15Za
N
NNH NH
O
O
HOOC COOH
15Zs
15Ea
HN
NNH NH
O
O
HOOC COOH
15Es
NH
NNH NH
O
O
HOOC COOH
90 91
92 93
Abbildung 66: Strukturformel des natürlichen Kofaktors der bakteriellen Phytochrome, dem Biliverdin IXα (64), und vier von Inomata synthetisierter Derivate, die keine Isomerisierung der Doppelbindung zwischen C(15)-C(16) zulassen.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 104 -
Interessanterweise bindet das Apoprotein auch die beiden Formen, deren
Konfiguration und Konformation weder der aktiven noch der inaktiven Form des
Kofaktors entspricht (91 und 93).[73] Weiterhin beschreiben die Autoren, dass das
Holoprotein mit dem Kofaktor 91 im Vergleich zum natürlichen Kofaktor Biliverdin 64
eine dreifache Effektivität bezüglich seiner Histdinkinaseaktivität aufweist. Mit dem
Kofaktor 93 ist es sogar fast das Vierfache.[73] Diese Beobachtungen gehen mit
ungewöhnlichen Absorptionsspektren der Holoproteine einher. So liegt die
niederenergetischste Absorption in beiden Fällen bei etwa 430 nm. Gewöhnlich sind
Werte über 650 nm. Die Autoren erklären dies mit der Möglichkeit einer Reduktion
der C(10)-Methinbrücke durch einen Aminosäurerest oder durch ein starkes
Abknicken des Chromophors. Genauere Untersuchungen sind diesbezüglich noch
nicht publiziert worden.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 105 -
3.2 Themenstellung
Die Beobachtung von Inomata und Lamparter, dass Biliverdin-Derivate mit einer nicht
natürlichen Konfiguration bzw. Konformation eine zum natürlichen Kofaktor höhere
Aktivität aufweisen, warf die Frage auf, ob dieser Effekt für die untersuchten
Verbindungen einzigartig ist oder auch durch andere Derivate oder Substrukturen
herbeigeführt werden kann.
Daher sollten im Rahmen dieser Arbeit verschiedenste Biliverdin-Derivate und deren
Substrukturen synthetisiert und in Kooperation bezüglich ihrer biologischen Aktivität
untersucht werden. Eine solche Studie wurde bisher noch nicht durchgeführt.
Ergänzend sollten im Verlauf der Synthesen neuartige Methoden zur
Funktionalisierung der Derivate erprobt werden. Dies galt insbesondere für die
Einführung der Vinylgruppe. Diese ist in allen vorigen Studien, unabhängig von der
jeweiligen Strategie, durch eine Eliminierungsreaktion eingeführt worden.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 106 -
3.3 Synthese von Octaalkylbiliverdinen 3.3.1 Vorbemerkungen
In Kooperation[I] sollte zunächst das bakterielle Phytochrom aus Pseudomonas
aeruginosa näher untersucht werden. Da es Hinweise gab, dass eine kovalente
Anbindung des Kofaktors bei bakteriellen Phytochromen nicht zwingend notwendig
ist,[65] wurden als erste Zielverbindungen Biliverdin-Derivate ohne Vinylgruppen
ausgewählt. Die Synthese sollte dabei nicht auf eine Modifikation der Gossauer- oder
einer der anderen etablierten Strategien aufbauen.
NH HN
HNNH
NH N
HNNH
HN
NH
NH
NH
HN
N HN
NNH
HN
NNH
N
N
NHOHC
NH3
[O]R-CHO
R
94
95 96
9798 Schema 16: Darstellung von makrozyklischen Verbindungen aus 1,19-unfunktionalisierten a,c-
Biladienen.
Paolesse berichtete 2003 von einem Zufallsfund, wonach mit Oxidationsmitteln wie
p-Chloranil aus 1,19-unfunktionalisierten a,c-Biladienen 94 die entsprechenden
I Prof. Dr. Nicole Frankenberg-Dinkel (Ruhr-Universität Bochum).
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 107 -
Biliverdin-Derivate erhalten werden können.[74] Ein solches Verfahren ist sehr
interessant, da die a,c-Biladiene 94 auch Vorläufermoleküle anderer Makrozyklen wie
de Corrole 95, Porphyrine 96, Azaporphyrine 98 und anderer sind (Schema 16).
Damit könnten die entsprechenden Substitutionsmuster bei den a,c-Biladienen ohne
weiteres zur Synthese der anderen Makrozyklen benutzt werden, ohne zusätzliche
Manipulationen durchführen zu müssen. Eine solche Diversität wird durch keine
andere Biliverdinsynthese erreicht.
Erstaunlicherweise kann aus den a,c-Biladienen mit dem selben Oxidationsmittel,
dem p-Chloranil, sowohl das entsprechende Corrol 95, als auch das entsprechende
Biliverdin-Derivat 102 erhalten werden. Lediglich das Lösungsmittel bewirkt den
unterschiedlichen Reaktionsausgang (Schema 17).
NH HN
HNNH
NH N
HNNH
94 95
NH HN
HNNH
NH N
HNNH
NH N
HNNH
[O]
[O]
[O]
NH N
HNNHHO
HOO
O
MeOH - H+
- 2H+
99
100 101 102 Schema 17: Darstellung der angenommenen Reaktionsverläufe vom a,c-Biladien 94 zum Corrol 95
und zum Biliverdin 102 nach Paolesse.[74]
Paolesse erklärt diesen Umstand damit, dass der Ringschluss zum Corrol 95 nur
vom vollständig konjugierten a,b,c-Bilatrien 99 stattfinden kann.[74] Der Schritt von 94
zu 99 entspricht einer Deprotonierung mit anschließender Tautomerisierung. Er stellt
die Vermutung auf, dass der einleitende Schritt, die Säure-Base-Reaktion, in
unpolaren, aprotischen Lösungsmitteln wie Chloroform nicht stattfinden kann.
Unterstützt wird seine Hypothese dadurch, dass die Spezies 99 in einer
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 108 -
methanolischen Lösung von 94 mittels UV-Vis-Spektrokopie detektiert werden kann,
jedoch nicht in einer Lösung aus 94 in Chloroform.[74] Ferner wird diese Annahme
durch die Tatsache gestützt, dass die Oxidation des a,b,c-Bilatriens 99 zum Corrol 95
in Chloroform durchgeführt werden kann.[75] Aus diesem Grund führt die Oxidation
von 94 in Chloroform zum Biliverdin 102 und nicht zum Corrol 95.
Für erste Untersuchungen sollten die in Abbildung 67 dargestellten Biliverdin-
Derivate 103 und 104 mit der von Paolesse beobachteten Oxidation aus den
entsprechenden a,c-Biladienen dargestellt werden.
103
HN
NNH
NH
O O
64
104
Biliverdin IXα
CO2MeMeO2C
HN
NNH
NH
O O
COOHHOOCHN
NNH
NH
O O
CO2MeMeO2C
105
HN
NNH
NH
O O
COOHHOOC
HN
NNH
NH
O O
106
COOHHOOC
Abbildung 67: Strukturformeln der Octaalkyl-Biliverdine 103 bis 106 und die Strukturformel des
natürlichen Kofaktors der bakteriellen Phytochrome, dem Biliverdin IXα 64.
Die Biliverdine 105 und 106 tragen keine Vinylgruppe und unterscheiden sich vom
natürlichen Kofaktor lediglich durch die Substitution am A- und D-Ring. Die Biline 103
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 109 -
und 104 entsprechen den Vertretern 105 bzw. 106, allerdings sind dort die
Carbonsäuren als Methylester geschützt. Damit können neben den Unterschieden,
die sich aus dem Wegfall der kovalenten Anbindung an das Protein ergeben, auch
eventuell essentielle ionische Wechselwirkungen der Propionsäureseitenketten in
der Bindungstasche eingehender untersucht werden.
3.3.2 Synthese der a,c-Biladiene
Aufgrund der Symmetrie der Biline 103 bis 106 wurde eine BC + A,D-Strategie
verfolgt. Zunächst erfolgte die Synthese des BC-Fragments nach abgewandeltem
Literaturverfahren (Schema 18).[76]
O O
CO2MeK2CO3
4h 37 °C,12 h RT
+
O O
CO2Me
O O
O1.) HOAc
NaNO2 / H2O, 8-12 °C
2.) Zn, 70 - 110 °C
NH
O
O
CO2Me
1.) Br2 / Dioxan / < 5 °C2.) MeOH, NH
OO
MeO2C
HN
OO
CO2Me
B CNH
OOH
MeO2C
HN
OHO
CO2Me
H2 / Pd (C)
107 108 109
110
111 112
113
Schema 18: Syntheseroute des BC-Fragments.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 110 -
Dazu wurde 4-Acetyl-5-oxohexansäuremethylester 109 mittels einer Michael-Addition
des deprotonierten Acetylacetons 107 an Acrylsäuremethylester 108 als weißer
Feststoff dargestellt. Eine Kondensation von 109 mit dem in situ zum Oxim oxidierten
Acetoessigsäurebenzylester 110 lieferte das Pyrrol 111 nach Aufreinigung im
Kilogrammmaßstab als weißen Feststoff. Die Kupplung zum Dipyrromethan 112
konnte ebenfalls nach einem leicht veränderten Literaturverfahren durchgeführt
werden.[77] Eine abschließende hydrogenolytische Benzylentschützung in THF mit
Palladium an Kohlenstoff mittels Wasserstoff lieferte 113 als fertiges BC-Fragment.
Für die weitere Umsetzung zu den Zielverbindungen wurde das Dipyrromethan 113
bei Raumtemperatur für 15 Minuten unter Schutzgas mit Trifluoressigsäure zu 120
decarboxyliert (Schema 19). Zu dieser Mischung wurde das entsprechende
Formylpyrrol 118 bzw. 119 in methanolischer Lösung in einer Portion hinzugefügt,
gefolgt von 48%iger wässriger Bromwasserstoff-Lösung. Die sofort tiefrote
Reaktionsmischung wurde noch etwas bei Raumtemperatur nachgerührt und dann
mit Ether überschichtet und bei -18 °C für 12 Stunden zum Auskristallisieren
gelagert. Die a,c-Biladiene 120 und 121 fielen bei diesem Vorgehen als
Dihydrobromide an und wurden als rotes Pulver abfiltriert, mit kaltem Ether
gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 111 -
NH
OOH
MeO2C
HN
OHO
CO2Me
113
NH
RR
CO2Et NH
RR
NH
RR
CHO
17 R = Me18 R = Et
118 R = Me119 R = Et
NaOH / Glykol,
POCl3 / DMF
NH
RR
HOOC CO2Et
1.) SO2Cl22.) H2O / Na2CO3
114 R = Me115 R = Et
116 R = Me117 R = Et
TFA
NH
MeO2C
HN
CO2Me
120
+
NH
MeO2C
HN
CO2Me
HNNH
HBr, MeOH
R
RR
R
120 R = Me121 R = Et
2 Br
Schema 19: Synthese des A- und D-Rings und Kondensation mit dem B,C-Fragment zu den a,c-
Biladienen 120 und 121.
3.3.3 Oxidation der a,c-Biladiene zu den Biliverdinen
Bei der abschließenden Oxidation mit p-Chloranil konnte leider auf kein fertig
ausgearbeitetes Oxidationsprotokoll zurückgegriffen werden. Paolesse hat diese
Beobachtung lediglich für zwei unterschiedliche a,c-Biladiene beschrieben.[74] Er
berichtet, das unabhängig vom Substitutionsmuster, 500 mg Edukt mit 500 mg p-
Chloranil über Nacht in 100 mL Chloroform gerührt und nach Aufarbeitung
säulenchromatographisch gereinigt wurden. Dies entspricht 2.67 bzw. 2.28
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 112 -
Äquivalenten p-Chloranil bezüglich der eingesetzten a,c-Biladiene. Laut
Redoxgleichung würden allerdings drei Anteile des Oxidationsmittels benötigt
werden. Warum diese Stöchiometrie in beiden Fällen nicht eingehalten wurde geht
aus der Veröffentlichung nicht hervor. Die Ausbeuten der Oxidationen betrugen 59%
und 30%. Da es sich dabei anscheinend um keine genauer untersuchte Umsetzung
handelte, wurde diese zunächst näher erkundet, um ein besseres Oxidationsprotokoll
zu erarbeiten.
Begonnen wurden die Untersuchungen mit dem Verhältnis von Oxidationsmittel zu
a,c-Biladien, wie sie die Redoxgleichung vorgibt. Als Lösungsmittel wurde nicht
absolutiertes Chloroform verwendet, da Wasser als Sauerstoffquelle angenommen
wurde. Die Reaktionen wurden erst nach vollständigem Verbrauch des Eduktes
aufgearbeitet, was laut dünnschichtchromatographischer Kontrolle nach etwa 12
Stunden eintrat. Sowohl die Umsetzung von 120 als auch die von 121 führten zum
gewünschten Produkt, den Biliverdinen 103 und 104 (Schema 20).
NH
MeO2C
HN
CO2Me
HNNH
R
RR
R
120 R = Me121 R = Et
2 Br
Chloroform
HN
NNH
NH
O OR
R R
R
CO2MeMeO2C
103 R = Me104 R = Et
OH
Cl
OH
Cl
Cl Cl
O
O
Cl
ClCl
Cl
3 3
+ 2 H2O
Schema 20: Oxidation der a,c-Biladiene 120 und 121 mit p-Chloranil in Chloroform zu den Biliverdinen
103 und 104 unter der Annahme das Wasser die Sauerstoffquelle ist.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 113 -
Nach Abschluss der Reaktion und einer wässrigen Aufarbeitung konnten die
Biliverdine 103 und 104 durch chromatographische Aufreinigung an neutralem Alox
mit Dichlormethan als intensiv blaue Fraktionen erhalten werden. Entfernen des
Lösungsmittels lieferte die Titelverbindungen als dunkelblaue Pulver. Allerdings
wurde festgestellt, dass die Ausbeuten in breiten Bereichen streuten.
Obwohl viel Mühe darauf verwendet wurde, die Reaktionsbedingungen konstant zu
halten, konnte keine Reproduzierbarkeit der Reaktion erreicht werden. Die Ausbeute
schwankte in beiden Fällen zwischen etwa 30% und 60%, ohne eine erkennbare
Tendenz durch äußere Einflüsse. Im Verlauf der Optimierungsstudien wurden auch
andere gängige Lösungsmittel und Oxidationsmittel sowie der Einfluss der
Temperatur und unterschiedliche Stöchiometrien untersucht. In den meisten Fällen
konnte das entsprechende Biliverdin in sehr schlechten Ausbeuten von maximal 5%
bis 10% nachgewiesen werden, sehr oft in Verbindung mit vielen Nebenprodukten. In
diesen Fällen streuten die Resultate allerdings noch stärker, so das auf weitere
Optimierungen mit anderen Oxidationsmitteln oder Lösungsmitteln verzichtet wurde.
Durch mehrmaliges Waschen des Chloroforms mit Wasser konnte der
Feuchtigkeitsgehalt konstant gehalten werden. Zusätzlich wurde damit zur
Stabilisierung des Chloroforms zugesetztes Ethanol entfernt. Dieses Vorgehen wirkte
sich positiv auf die Reproduzierbarkeit der Reaktion aus.
Die insgesamt besten Resultate wurden mit drei Äquivalenten p-Chloranil in
Chloroform erreicht. Die Ausbeuten lagen im Mittel zwischen 40% und 45%. Durch
Kochen unter Rückfluss konnte die Reaktionszeit auf zwei Stunden verkürzt werden.
Bei der Oxidation des a,c-Biladiens 121 zum Biliverdin 104 konnte in einigen Fällen
das entsprechende Zyklisierungsprodukt, das Corrol 122 (Abbildung 68), mit einer
Ausbeute von maximal 10% isoliert und eindeutig identifiziert werden. Dies gelang
allerdings nur bei einer Reaktionsführung bei Raumtemperatur. Ob das Corrol 122
bei Reaktionsführung unter Rückfluss nicht entsteht oder aufgrund seiner
Oxidationsempfindlichkeit bei dieser Temperatur sofort wieder zersetzt wird, ist nicht
geklärt. Das entsprechende Corrol der Umsetzung von 120 zum Bilin 103 wurde
bisher nicht beobachtet. Dies kann jedoch durch den Umstand erklärt werden, dass
diese Umsetzung im Laufe der Optimierung wesentlich seltener durchgeführt wurde,
als die Oxidation von 121 zu 104. Auch dort wurde das Corrol 122 nur in einigen
Fällen beobachtet. Daher ist dieser Unterschied wahrscheinlich statistisch bedingt.
Aufgrund der starken Schwankungen in den Ausbeuten und der schlechten
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 114 -
Reproduzierbarkeit der Reaktion wird auf eine tabellarische Darstellung der
einzelnen Resultate an dieser Stelle verzichtet.
HN
NNH
NH
122
MeO2C CO2Me
Abbildung 68: Strukturformel des Corrols 122, dem Nebenprodukt der Oxidation des a,c-
Biladiens 121 zum Biliverdin 104.
Im Rahmen dieser Untersuchungen wurde auch versucht, die Quelle für den
benötigten Sauerstoff zu identifizieren. Da in allen Fällen mit nicht absoluten
Lösungsmitteln in offenen Gefäßen gearbeitet wurde, können Reste von Wasser als
Sauerstoff-Quelle angenommen werden. Bei einer Reaktionsführung in absolutem
Chloroform konnte allerdings entgegen der Erwartung die Bildung von Biliverdin
nachgewiesen werden. Allerdings wurde in den meisten Fällen kein vollständiger
Verbrauch des a,c-Biladiens erreicht. Es ist anzunehmen, dass Wasserspuren beim
Auskristallisieren des a,c-Biladiens eingeschlossen werden. Diese werden allem
Anschein nach auch im Hochvakuum nicht wieder freigesetzt. Selbst eine
Umkristallisation des a,c-Biladiens aus absolutem Methanol und Ether konnte in dem
nachfolgenden Oxidationsexperiment die Ausbeute des Biliverdins auf lediglich 3%
senken. Zusätzlich wird die Aussagekraft dieses Versuches durch die sonst nicht
beobachteten vielen Nebenprodukte abgeschwächt. Wahrscheinlich wird beim
Auskristallisieren statt Wasser Methanol in den Kristallverbund eingelagert.
Letztendlich werden erst Isotopenmarkierungsexperimente die Sauerstoff-Quelle
eindeutig belegen.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 115 -
3.3.4 Röntgenkristallographische Untersuchung eines
Biliverdin-Derivats
Durch langsames Eindiffundieren von n-Hexan in eine Lösung des Bilins 104 in
Dichlormethan konnten Kristalle mit ausreichender Güte für die röntgenkristallo-
graphische Untersuchung gewonnen werden. Die Verbindung kristallisiert in der
triklinen Raumgruppe P 1 mit zwei Molekülen in der Elementarzelle.
Die Analyse der Bindungslängen offenbart keine Besonderheiten. In Tabelle 18 sind
ausgewählte Bindungslängen aufgeführt.
Tabelle 18: Ausgewählte Bindungslängen/Å von 104.
C1-O1 1.241(5) C12'''-O6 1.311(5)
C19-O2 1.230(5) C-N* 1.376
C8'''-O3 1.194(5) N1-H.....N2 3.0697(44)
C8'''-O4 1.352(6) N2...H...N3 2.8629(56)
C12'''-O5 1.210(6) N3.....H-N4 2.9388(47)
* = gemittelter Wert
Auffällig an der Molekülstruktur (Abbildung 69) ist allerdings, dass das Grundgerüst
von 104 keine vollständige Planarität aufweist. Würde eine solche Struktur
verwirklicht werden, dann käme es zu ausgeprägten repulsiven Wechselwirkungen
der Lactam-Sauerstoffatome untereinander. Diese Beobachtung wurde auch bei
anderen Biliverdin-Derivaten gemacht.[78]
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 116 -
Abbildung 69: Molekülstrukur von 104 mit teilweiser Benennung der Atome. Die Wasserstoffatome
wurden aus Gründen der Übersicht weggelassen.
In Abbildung 70 sind die unterschiedlichen Ebenen farblich hervorgehoben. Eine
Ebene wird durch die inneren Pyrrole gebildet, dem B- und dem C-Ring (blau). Die
äußeren Ringe stehen zu dieser Ebene in einem Winkel von 27.47° (A-Ring, rot)
bzw. 26.69° (D-Ring, gelb).
Abbildung 70: Molekülstruktur von 104 im Kristallverbund. Farblich unterschieden sind die Ebenen
des A- und des D-Rings (rot bzw. gelb) von der Ebene, die durch den B- und C-Ring gemeinsam
gebildet wird (blau) Links: Aufsicht auf das Molekül; Rechts: Blick entlang der Ebene, welche von
dem B- und C-Ring gebildet wird.
Stabilisiert wird diese Molekülstruktur durch ausgeprägte intra- und intermolekulare
Wasserstoffbrückenbindungen (Abbildung 71).
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 117 -
Abbildung 71: Darstellung der Wasserstoffbrückenbindungen bei 104 im Kristallverbund. Oben:
Intramolekulare H-Brücken zwischen den vier pyrrolischen Stickstoffatomen; Unten: Intermolekulare
H-Brücken. Die gestrichelten Linien zeigen die Abstände der beteiligten Stickstoff- und
Sauerstoffatome in den H-Brücken an. Substituenten sind nicht dargestellt. Die Ellipsoide umfassen
50% der Elektronendichte.
Dabei werden von allen Stickstoffatomen intramolekulare H-Brücken ausgebildet.
Intermolekulare H-Brücken bestehen allerdings nur zwischen den Stickstoff- und
Sauerstoffatomen der A-Ringe zweier Moleküle, die gegeneinander um 90° verdreht
und leicht versetzt sind. Da die D-Ringe keine intermolekularen H-Brücken aufbauen,
ist die helikale Struktur auf die dimere Einheit beschränkt.
Das die in der Molekülstruktur realisierte all-Z-Konfiguration und all-syn-Konformation
auch in Lösung besteht, zeigen zweidimensionale NMR-spektroskopische
Untersuchungen (NOESY) (Abbildung 72).
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 118 -
104
HN
NNH
NH
O O
CO2MeMeO2C
H
HH
Abbildung 72: Ausgewählte NOE-Kontakte von 104. Gezeigt sind die Kontakte der Methinprotonen
der Positionen 5, 10 und 15. Die Doppelpfeile entsprechen Wechselwirkungen dieser Protonen mit
den Wasserstoffsubstituenten der angezeigten Kohlenstoffe.
3.3.5 Esterhydrolyse der Biliverdine
Wie schon angesprochen war es geplant nicht, nur den Einfluss der fehlenden
Vinylgruppen zu testen, sondern auch die Auswirkungen der als Methylester
geschützten Seitengruppen zu erkunden. Für einen direkten Vergleich mussten die
Methylester an 103 und 104 entfernt werden. Dies gelang durch säurekatalysierte
Hydrolyse nach Standardverfahren. Deshalb sollen hier lediglich ein paar
ergänzende Aussagen gemacht werden.
Die Hydrolyse wird im Allgemeinen bei den Biliverdinen mit Trifluoressigsäure oder
einer Mischung aus konzentrierter Salzsäure und Eisessig durchgeführt. Der
Hydrolyse folgt, nach Aufarbeitung, im Allgemeinen eine chromatographische
Aufreinigung an reversed-phase Säulenmaterial.[79] In seltenen Fällen wird von einer
Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Methanol und
dergleichen berichtet.[79] Im Laufe der Untersuchungen wurde festgestellt, dass eine
Aufreinigung mittels Umkristallisation der Chromatographie stets vorzuziehen ist und
weitaus bessere Ergebnisse liefert. Weiterhin kann eine Umkristallisation auch in
Wasser durchgeführt werden. Dazu wird das Rohprodukt in wenig Wasser
aufgeschlämmt und mit so viel festem Natriumcarbonat versetzt, bis keine weitere
Auflösung zu erreichen ist. Nach Filtration vom Unlöslichen wird vorsichtig mit etwas
verdünnter Salzäure angesäuert. Das Produkt kann daraus durch Ausfällen mit
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 119 -
konzentrierter Natriumhydrogencarbonat-Lösung als blauer Feststoff erhalten
werden. Durch dieses Vorgehen ist das Produkt vollständig frei von nicht- oder nur
teilweise hydrolysiertem Startmaterial.
Weiterhin ist anzumerken, dass die gängige Praxis, NMR-spektroskopische
Untersuchungen an diesen Disäuren ausschließlich in Pyridin oder der oft
verwendeten Mischung aus Chloroform und Methanol durchzuführen, nicht unbedingt
notwendig ist.[80] Abbildung 73 zeigt das Protonen-NMR-Spektrum von 105 in D2O.
Die Substanz wurde mit etwas festem Natriumcarbonat in Lösung gebracht. Die
starke Aggregationsneigung und die damit verbundenen Linienverbreiterungen sind
allerdings auch in Wasser nicht zu umgehen. Dennoch kann auch in D2O eine
eindeutige Signalzuordnung erfolgen, wie man in Abbildung 73 erkennen kann.
Abbildung 73: 1H-NMR-Spektrum von 105 in D2O (300 MHz).
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 120 -
3.3.6 Detailliertere Untersuchungen zum Oxidationsprozess
Wie in Kapitel 3.3.1 diskutiert, wird vermutet, dass der Ausgang der Oxidation der
a,c-Biladiene mit p-Chloranil durch die Polarität des eingesetzten Lösungsmittels
bestimmt wird. Somit steht die Bildung des Corrols in Konkurrenz zur Bildung des
Biliverdins. In Kapitel 3.3.3 konnte gezeigt werden, dass in vereinzelten Fällen auch
in Chloroform Corrol entstehen kann. Der Versuch, die Bildung von Biliverdin als
Nebenprodukt bei der Oxidation der a,c-Biladiene in Methanol zum Corrol
nachzuweisen, war bisher erfolglos. Dieser Befund unterstützt in erster Linie den
angenommenen Mechanismus. Allerdings unterscheidet sich die Synthese der
Octaalkylcorrole in einem wesentlichen Punkt. Sie wird stets unter
Schutzgasatmosphäre in absoluten Lösungsmitteln durchgeführt, da das
entstehende Corrol empfindlich gegenüber weiterer Oxidation zum 5- und 10-
Oxocorrol ist (Schema 21). Damit ist auch weniger Wasser in der
Reaktionsmischung vorhanden.[I] Die Oxidation zu den beiden unterschiedlichen
Regioisomeren findet dabei rein statistisch statt und wird nicht erkennbar durch
elektronische Effekte beeinflusst.
NH
NH
HN
N
N
N
HN
HN
NH
N
HN
N
O
O
+[O]
Schema 21: Oxidation von Corrolen zu Oxocorrolen. Die Substituenten an den β-Positionen sind
weggelassen.[81]
Eine Besonderheit, die bisher ausschließlich bei Corrolen mit einem
Arylsubstituenten an der Position 10 beobachtet worden ist, ist die oxidative
Ringöffnung zum Biliverdin (Schema 22).[82] Beschrieben wird diese Ringöffnung als
[2+2]-Cycloaddition von molekularem Sauerstoff mit der tautomeren Form des
Corrols, bei der die Doppelbindung zwischen Position 1 und 19 liegt. Der daraus
resultierende Vierring zerfällt unter Bildung des Biliverdins (Schema 22).
I Wie angesprochen, wird die Existenz von Kristallwasser im a,c-Biladien nicht ausgeschlossen.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 121 -
NH
NH
HN
N
NH
NH
HN
N
NH
NH
HN
N
O2
O O
NH
NH
HN
N
O O
HN
NNH
NH
O O
10-Aryl-Corrol
10-Aryl-Biliverdin Schema 22: Angenommener Mechanismus der oxidativen Ringöffnung von 10-arylsubstituierten
Corrolen zu Biliverdinen. Die Substituenten an den β-Positionen sind weggelassen.[82a]
Vor diesem Hintergrund war es besonders interessant zu erkunden, ob es sich in der
untersuchten Reaktion bei Biliverdin und Corrol wirklich um miteinander
konkurrierende Produkte handelt, oder das entstehende Corrol lediglich als
Zwischenprodukt bei der Oxidation der a,c-Biladiene zu den Biliverdinen aufzufassen
ist. Um dieser Frage nachzugehen wurde das Corrol 122 in Methanol gezielt
dargestellt und verschiedenen oxidativen Einflüssen ausgesetzt.
Corrol 122 wurde in Chloroform und Methanol mit p-Chloranil sowohl in einer
Argonatmosphäre als auch in offenen Gefäßen für bis zu 3 Tage behandelt. In
keinem Fall konnte das entsprechende Biliverdin 104 nachgewiesen werden. Auch
einfaches Rühren an der Luft oder der Einsatz von Wasserstoffperoxid führte nicht
zum Biliverdin 104. In allen Fällen konnte aber die in Schema 21 skizzierte Oxidation
zu den beiden regioisomeren Oxocorrolen beobachtet werden. Diese Oxidation war
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 122 -
meist von der Bildung nicht näher bestimmter Oxidationsprodukte begleitet. Aufgrund
dieser Versuche kann die miteinander konkurrierende Bildung von Corrol und
Biliverdin aus den a,c-Biladienen angenommen, und eine stufenweise Oxidation
unter den vorherrschenden Bedingungen als unwahrscheinlich angesehen werden.
Ähnliche Versuche beschreibt auch Paolesse.[74]
Trotz dieser Ergebnisse sollte überprüft werden, ob es nicht dennoch prinzipiell
möglich ist, eine ringöffnende Oxidation von Octaalkylcorrolen durchzuführen. Als
Modellverbindungen für diese Untersuchungen sollten die Corrole 122 und 123
dienen (Abbildung 74).
HN
NNH
NH
122
MeO2C CO2Me
HN
NNH
NH
123 Abbildung 74: Strukturformeln der Corrole 122 und 123.
Als Oxidationsvariante wurde die Lemieux-von Rudloff-Oxidation ausgewählt. Bei
dieser Oxidation handelt es sich um eine Rutheniumtetraoxid-katalysierte oxidative
Spaltung von Olefinen. Dabei wird die katalytisch aktive Ruthenium(VIII)-Spezies in
einem Zweiphasengemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel in situ
durch das stöchiometrisch eingesetzt Cooxidanz Natriumperiodat aus
Rutheniumtrichlorid erzeugt. Das Rutheniumtetraoxid greift anschließend unter
Ausbildung eines Diesters an der Doppelbindung des Olefins an. Dieser setzt nach
Hydrolyse das cis-Diol frei, welches durch Natriumperiodat oxidativ gespalten wird.
Dabei ergeben tertiäre Alkohole Ketogruppen und sekundäre Alkohole ergeben
Aldehyde. Die Aldehydfunktion wird im Allgemeinen über das Aldehyd-Hydrat-
Gleichgewicht zur Carbonsäure aufoxidiert (Schema 23).
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 123 -
O
ORu
O
O
OH
OH
O
O
HO
O
OH
O
O
OH
RuCl3, H2O
NaIO4
Ru
O
O
O
O
H2O NaIO4 + H2O
- H2O
+ RuO4
- RuO3
Schema 23: Lehrbuchbeispiel der Lemieux-von Rudloff-Oxidation.[83]
Die Corrole 122 und 123 wurden dieser Oxidation mehrfach unterworfen. Dazu
wurde in offenen Gefäßen in einer Mischung aus Dichlorethan und Wasser ein
Äquivalent des entsprechenden Corrols mit einer katalytischen Menge an
Rutheniumtrichlorid vorgelegt. Diese magenta gefärbte Reaktionsmischung wurde
über einen Zeitraum von zehn Minuten mit zwei Äquivalenten des Cooxidants
Natriumperiodat versetzt. Dabei verfärbte sich die Reaktionsmischung sehr schnell
zu einem orange-braunen Farbton. Diese Farbveränderung wird durch die Bildung
der Oxocorrole 122 a und b und 123 a und b verursacht (Schema 24). Diese sind
auch in beiden Fällen die Hauptprodukte der Oxidation. Dabei wird etwa 40% des
eingesetzten Corrols zu den Oxocorrolen umgesetzt. Diese 40% setzen sich zu etwa
1/3 aus dem symmetrischen 10-Oxocorrol und zu 2/3 aus dem unsymmetrischen 5-
Oxocorrol zusammen. Bei dem Corrol 122 ist dieses statistisch begründete
Verhältnis ein wenig zugunsten des unsymmetrischen 5-Oxocorrols 122 b
verschoben (~1 : 2,5), was wahrscheinlich auf den sterischen Einfluß der
Propionsäuremethylestersubstituenten zurückzuführen ist.
Die Oxocorrole lassen sich als Mischung relativ einfach von den restlichen
Oxidationsprodukten mittels Säulenchromatographie abtrennen. Dagegen ist die
Trennung der Regioisomeren voneinander sehr aufwändig. Durch das ähnliche
Substitutionsmuster unterscheiden sie sich nur gering in ihrem Laufverhalten.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 124 -
Allerdings ist in den orange-braun gefärbten Fraktionen das unsymmetrische
Oxocorrol in beiden Fällen am Schluss der Fraktionen angereichert. Somit konnten
die beiden Oxocorrole 122 a und 122 b durch mehrmaliges Chromatographieren der
einzelnen Fraktionen voneinander getrennt werden. Bei den Oxocorrolen 123 a und
123 b ist dieser Unterschied in der Polarität noch geringer ausgeprägt, so dass die
Auftrennung bislang nicht gelang.
NH
R
NH
HN
R
N
NH
R
N
HN
R
N
O
+
HNR
N
HN
R
NH
O
O
+
RuCl3, NaIO4 DCE / H2O
122 R = CH2CH2C(O)OCH3123 R = Ethyl
122 a R = CH2CH2C(O)OCH3123 a R = Ethyl
122 c R = CH2CH2C(O)OCH3123 c R = Ethyl
N
R
N
HN
R
HN
O
122 b R = CH2CH2C(O)OCH3123 b R = Ethyl
Schema 24: Reaktionsprodukte der Lemieux-von Rudloff-Oxidation der Corrole 122 und 123.
Neben diesem Ausgang der Reaktion wurde während der dünnschicht-
chromatographischen Verfolgung des Reaktionsfortschritts eine sehr interessante
Beobachtung gemacht. Bei der Oxidation beider Corrole konnten auf den
Chromatogrammen blaue Banden erkannt werden. Diese traten etwa zehn Minuten
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 125 -
nach Reaktionsbeginn auf und änderten ihre absolute Intensität nicht merklich,
wohingegen die Intensität der Oxocorrole und der nicht näher untersuchten sehr
polaren Oxidationsprodukte stetig zunahm. Im Falle der Oxidation des Corrols 123
gelang es, diese Fraktion zu isolieren und vollständig zu charakterisieren. Es handelt
sich dabei um die offenkettige Spezies 123 c in Schema 24. Die Ringöffnung ist
dabei nicht an der direkten Pyrrol-Pyrrol-Bindung, also zwischen Position 1 und 19
erfolgt, sondern an der dazu benachbarten Methinbrücke der Position 5. Das
Brückenkohlenstoffatom ist erhalten geblieben und als Formylgruppe an den einen
Pyrrolring gebunden. Der andere Pyrrolring geht aus der Reaktion als Lactam-Ring
hervor. Die isolierte Ausbeute betrug lediglich 5%. Dass diese Ringöffnung nicht
auch an der Brückenposition 10 stattgefunden hat, kann nicht ausgeschlossen
werden. Allerdings ist zu erwarten, dass dieses Produkt eine ähnliche Polarität wie
123 c aufweist. Die säulenchromatographische Abtrennung von den beiden
Oxocorrolen und den restlichen, sehr viel polareren Oxidationsprodukten gestaltete
sich ohne Probleme und lieferte keine Hinweise auf ein weiteres Produkt ähnlicher
Polarität. NMR-spektroskopische Untersuchungen der isolierten Fraktion zeigten
einzig den Signalsatz, wie er für Verbindung 123 c zu erwarten ist. Damit kann
angenommen werden, dass elektronische Gründe für eine bevorzugte Ringöffnung
an dieser Position verantwortlich sind und nicht etwa die schlechte Ausbeute
verbunden mit statistischen Ursachen eine Identifikation des anderen Isomers
verhindern. Im Falle des Corrols 122 konnte das entsprechende offenkettige Produkt
122 c bisher noch nicht isoliert und charakterisiert werden. Lediglich die
dünnschichtchromatographische Untersuchung während der Reaktion legt ein
analoges Verhalten des Corrols 122 nahe. Interessanterweise bleibt im Falle der
Ringöffnung von 123 die Oxidation auf der Stufe des Aldehyds stehen. Um eine
eventuelle Folgereaktion zur Carbonsäure nachzuweisen wurde 123 c den gleichen
oxidativen Bedingungen unterworfen, die zu seiner Bildung geführt haben. Mittels
DC-Kontrolle konnte 123 c direkt nach Reaktionsbeginn nicht mehr detektiert
werden. Auf dem Chromatogramm konnte weiterhin kein Oxocorrol erkannt werden.
Vielmehr reagierte 123 c zu einer sehr viel polareren Mischung verschiedener
Reaktionsprodukte ab, die den beobachteten Abbauprodukten der Oxidation von 123
ähnelten. Daher kann angenommen werden, dass es sich bei dem isolierten
offenkettigen Tetrapyrrol um die Zwischenstufe zu der entsprechenden Carbonsäure
handelt. Diese Carbonsäure ist allem Anschein nach ebenfalls nur ein
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 126 -
Zwischenprodukt und zersetzt sich in weitere polare Abbauprodukte. Diese These
wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass die blaue Fraktion der dünnschicht-
chromatographischen Reaktionskontrolle der Oxidation der Corrole 122 und 123 von
gleich bleibender Intensität ist. Wahrscheinlich wird das offenkettige Produkt stetig
gebildet, aber ebenfalls sofort wieder abgebaut. Die Oxocorrole scheinen
dahingegen den oxidativen Bedingungen standzuhalten und können in größerer
Menge isoliert werden.
Ein interessantes Phänomen der offenkettigen Spezies 123 c zeigt sich in
Lösungsmitteln unterschiedlicher Polarität. So sind Lösungen in chlorierten
Lösungsmitteln wie Dichlormethan intensiv blau gefärbt. Lösungen in MTBE und
etwas Pentan erscheinen dagegen intensiv rosa. Dieser solvatochrome Effekt lässt
sich auch in den UV-Vis-Spektren wieder finden, wenn auch nicht so eindrucksvoll
(Abbildung 75).
HNN
HNNH
O
O
123 c
Abbildung 75: Links: Absorptionsspektrum von 123 c in Dichlormethan und einer Mischung aus
Pentan und MTBE; rechts: Strukturformel von 123 c.
Das Absorptionsspektrum von 123 c in Dichlormethan wird von zwei ungefähr gleich
intensiven Banden bei etwa 377 nm und 600 nm geprägt. Zusätzlich ist eine Schulter
bei 560 nm zu erkennen. In einer Mischung aus MTBE und Pentan zeigt sich
phänomenologisch das gleiche Absorptionsspektrum. Allerdings sind die
niederenergetischen Absorptionen bei 600 nm und 560 nm um 13 nm blau
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 127 -
verschoben. Die höherenergetische Absorption wird durch den Lösungsmittel-
wechsel nur wenig beeinflusst. Dies trifft auch für die Doppelbande bei 720 nm und
800 nm zu, die in beiden Lösungsmitteln nicht sehr stark ausgeprägt ist.
Neben dem grundsätzlich interessanten Ausgang der hier untersuchten Oxidation am
Corrolring erweitert diese Reaktion das Repertoire gemäß der Ringöffnungen an
Tetrapyrrolen um einen weiteren Aspekt. Diesbezüglich ist die Ringöffnung von
Häm (1) durch das Enzym Hämoxygenase zu dem Endprodukt Biliverdin das wohl
bekannteste Beispiel. Der mechanistische Verlauf ist seit langer Zeit Gegenstand der
Forschung, gilt aber in seinem in Schema 25 gezeigten Verlauf als gesichert.[84]
Anhand des Resultats ist der entscheidende Unterschied allerdings sehr deutlich zu
erkennen. Das Brückenkohlenstoffatom des Porphyrins wird während des Abbaus als
Kohlenmonoxid freigesetzt, und beide terminalen Pyrrole sind zu Lactamringen
oxidiert. Es gibt allerdings auch Berichte von Hämoxygenasen, bei denen der meso-
Kohlenstoff als Aldehyd erhalten bleibt (Schema 26).[85] Diese Art der Ringöffnung zu
den so genannten Formylbiliverdinen kann auch biomimetisch durch (photo-)
chemische Oxidation von Metalloporphyrinen durchgeführt werden.[86] Vergleichbare
Ausgänge werden bei den oxidativen Ringöffnungen der Chlorophylle seneszenter
Pflanzen beobachtet.[87] Die daraus hervorgehenden offenkettigen Tetrapyrrole
werden aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften als nichtfluoreszierende
Chlorophyllkatabolite (NCCs) bezeichnet. Bei den Corrolen war bisher nur die in
Schema 22 gezeigte Ringöffnung zwischen Position 1 und Position 19 bei den 10-
arylsubstituierten Corrolen bekannt. Somit schlägt die hier gefundene
Ringöffnungsreaktion am Corrol eine Brücke zu analogen Vorgängen biologisch
relevanter Tetrapyrrole. In Schema 26 sind die verschiedenen oxidativen
Ringöffnungen gegenübergestellt.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 128 -
NN
N N
COOHHOOC
FeII
Häm b (1)
NN
N N
COOHHOOC
FeIII
OH
NADPH / O2
- H2O
α-meso-Hydroxyhäm (124)
NN
N
O
N
COOHHOOC
FeIII
Verdohäm (125)
Biliverdin IXa (64)
O2 - CO
NADPH / O2
- Fen+
HN
NNH
NH
O O
COOHHOOC
Schema 25: Oxidativer Abbau des Häms zu Biliverdin durch das Enzym Hämoxygenase.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 129 -
HN
NNH
N
N
HNNH
NH
HN
NNH
N
O
[O]
[O]
[O]
HN
HN
NH
NH
O
OHC
O
H
H
Porphyrin
Chlorophyll
Corrol
HN
NNH
NH
O O
HN
NNH
NH
O O
[O]
[O]
N
HNN
NH
OCHO
NCC
Biliverdin
Biliverdin Formylbiliverdin
NH N
NH
OHC
HN
O
Schema 26: Varianten der oxidativen Ringöffnung der tetrapyrrolischen Makrozyklen Porphyrin,
Chlorophyll und dem Corrol.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 130 -
3.3.7 Röntgenkristallographische Untersuchung des
offenkettigen Oxidationsproduktes 123 c
Durch langsames Eindampfen einer Lösung in Chloroform konnten von der
offenkettigen Verbindung 123 c Kristalle für röntgenkristallographische Unter-
suchungen erhalten werden. Da es sich zurzeit noch um einen vorläufigen Datensatz
handelt, wird die Struktur lediglich qualitativ beschrieben.
In Abbildung 76 ist die Molekülstruktur von 123 c gezeigt. Die Stickstoffatome der
Ringe B, C und D sind aufeinander zugerichtet. Das Stickstoffatom des A-Rings, an
den die Formylgruppe gebunden ist, zeigt dagegen in die entgegengesetzte
Richtung. Dies wird durch eine Drehung des A-Rings um die direkte Pyrrol-Pyrrol
Bindung ermöglicht. Mit diesem Herausdrehen des A-Rings werden intermolekulare
Wasserstoffbrücken zu dem A-Ring eines benachbarten Moleküls ausgebildet
(Abbildung 77).
Abbildung 76: Molekülstruktur von 123 c. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht
weggelassen.
Diese intermolekularen Wasserstoffbrücken bestehen nicht nur zwischen den
Aldehyd-Sauerstoffatomen und den Pyrrol-Stickstoffatomen der A-Ringe, sondern
auch zwischen den Lactam-Funktionen der D-Ringe eines anderen benachbarten
Moleküls. Aus diesem Grund ist diese Wechselwirkung nicht auf zwei Moleküle
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 131 -
beschränkt wie im Falle des Biliverdins 104, wo nur ein Ring intermolekulare H-
Brücken ausbildet.
Abbildung 77: Darstellung der intermolekularen Wasserstoffbrücken von 123 c im Kristall.
Daher bildet 123 c im Kristallverbund ausgedehnte Stränge aus, die durch
intermolekulare Wasserstoffbrücken stabilisiert werden (Abbildung 78).
Abbildung 78: Darstellung der Stränge, die 123 c im Kristallverbund ausbildet. Die Wasserstoffatome
wurden aus Gründen der Übersicht weggelassen.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 132 -
3.4 Synthese von Dipyrrinen und Versuche zur Oxidation zu Dipyrrinonen
Die für tetrapyrrole beschriebenen Oxygenierungsverfahren sollten auch für
dipyrrolische Systeme eine wertvolle synthetische Ergänzung darstellen. Aus diesem
Grund wurde untersucht, ob eine zu den a,c-Biladienen analoge Oxidation der
Dipyrrine durchzuführen ist (Schema 27). Die Produkte, die Dipyrrinone, wären
wichtige Bausteine zum Aufbau tetrapyrrolischer Verbindungen. Auch könnte mit
deren Verfügbarkeit der Frage nachgegangen werden, ob Substrukturen befähigt
sind, eine biologische Aktivität bei den Phytochromen auszulösen.
NH N NH HN
O
[O]?
Dipyrrin Dipyrrinon Schema 27: Dipyrrinone aus Dipyrrinen.
Die Dipyrrine sollten dabei eine gewisse Vielfalt an Substitutionsmustern
bereitstellen, um deren Einfluss zu erkunden. Die synthetisierten Substrate sind in
Abbildung 79 gezeigt.
NH N
CO2Me
NH N
CO2Me
x HBr
x HBr
NH N
CO2Me
x HBr
NH N
COOH
NH Nx HBr
126
127
128
129
130
Abbildung 79: Strukturformeln der synthetisierten Dipyrrine.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 133 -
Die Dipyrrine 126 bis 128 sind an der Position 1 unsubstituiert und entsprechen
damit den a,c-Biladienen. Die weitere Substitution umfasst unterschiedlich große
Alkylsubstituenten mit und ohne Propionsäuremethylester-Funktion. Das
Substitutionsmuster zielt damit auf die gleiche Fragestellung ab, wie sie schon bei
den Biliverdinen 103-106 besprochen wurde (Kapitel 3.3.1). Zusätzlich wurden die
Dipyrrine 129 und 130 synthetisiert. Diese tragen an der Position 1 eine
Methylgruppe und kommen damit für eine den a,c-Biladienen analoge Oxidation zu
Dipyrrinonen nicht mehr in Frage. Sie wurden hergestellt, um zu überprüfen, ob auch
Dipyrrine von den Phytochromen aufgenommen werden können. Diese Tests sollten
auch mit den Dipyrrinen 126 bis 128 durchgeführt werden. Im Gegensatz zu diesen
entsprechen die Verbindungen 129 und 130 allerdings besser der Gestalt der
Dipyrrinone. Die Synthese der Dipyrrine erfolgte analog einer Reaktionssequenz, wie
sie in Schema 2 (Kapitel 2.4.1) dargestellt ist und soll hier nicht näher erläutert
werden.
Für die Oxidation zu den entsprechenden Dipyrrinonen wurden Lösungen der
Dipyrrine 129 bis 128 in Chloroform mit p-Chloranil behandelt. Auch nach mehren
Tagen war kein Umsatz zu den gewünschten Dipyrrinonen festzustellen. Wurden die
Mengen an Oxidationsmittel erhöht, so konnte nach einiger Zeit die Reaktion der
Dipyrrine zu einer Vielzahl von farbigen Produkten beobachtet werden. Da sich diese
Reaktion sehr uneinheitlich vollzog, wurde auf eine zeitaufwändige Analyse der
einzelnen Fraktionen verzichtet. Auch ein Wechsel auf verschiedene gängige
Lösungs- und Oxidationsmittel zeigte keine Veränderung. Entweder es trat keine
merkliche Reaktion ein, oder aber diese führte zu undefinierten
Zersetzungsprodukten der Dipyrrine. Daher wurden diesbezüglich keine weiteren
Anstrengungen mehr unternommen.
Von dem Dipyrrin 127 konnten Einkristalle aus methanolischer Lösung für die
Röntgenstrukturanalyse gewonnen werden. Die Verbindung kristallisiert in der
triklinen Raumgruppe P 1 mit zwei Molekülen in der Elementarzelle. In Abbildung 80
ist die Molekülstruktur gezeigt.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 134 -
Abbildung 80: Molekülstruktur von 127. Das Ellipsoid umfasst 50% der Elektronendichte. Die
Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht weggelassen.
Die Bindungslängen und Bindungswinkel liegen alle in erwarteten Bereichen. Wie bei
den BODIPYs ist auch hier die Dipyrrinstruktur als eben zu beschreiben. Der
maximale Abstand eines Atoms von der mittleren C9N2-Ebene beträgt 0.036 Å. In
Tabelle 19 sind ausgewählte Bindungslängen aufgelistet.
Tabelle 19: Ausgewählte Bindungslängen/Å von 127.
Br1-N1 3.2983(21) C8'''-O1 1.201(3)
Br1-N2 3.2776(18) C8'''-O2 1.339(3)
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 135 -
3.5 Versuche zur Synthese eines vinylsubstituierten Dipyrrins
In einer parallelen Studie wurde die Zugänglichkeit eines eines vinylfunktionalisierten
Dipyrrins untersucht. Ein solches Strukturmotiv könnte grundsätzlich zur kovalenten
Anbindung an das Apoprotein fähig sein.
Für das Vorhaben zur Einführung einer Vinylgruppe wurde eine palladiumkatalysierte
Kreuzkupplung vorgesehen. Diese sollte allerdings nicht am Dipyrrin, sondern am
pyrrolischen Baustein durchgeführt werden. Dadurch sollte zum einen die
Entwicklung geeigneter Vorfunktionalisierungen am Dipyrrin umgangen werden. Zum
anderen stellt ein vinylfunktionalisiertes Pyrrol einen wichtigen Baustein in der
Synthese von anderen oligopyrrolischen Verbindungen dar.
Obwohl in der Pyrrolchemie die Funktionalisierung mittels Kreuzkupplung
angewendet wird, ist sie bei weitem nicht so etabliert wie in anderen Systemen. Ein
aktueller Übersichtsartikel fasst diesbezügliche Arbeiten zusammen.[88] Eine Arbeit
beschreibt auch die Funktionalisierung eines Pyrrols durch eine Stille-Reaktion mit
Übertragung einer Vinylgruppe.[89] Diese Arbeit diente als Ausgangspunkt des
geplanten Vorhabens. In Schema 28 ist die Synthese des vorfunktionalisierten
Pyrrols, an welchem die Stille-Kupplung durchgeführt werden sollte, gezeigt. Bei
dessen Synthese konnte auf bekannte Verfahren zurückgegriffen werden, die leicht
verändert angewendet wurden.[90]
NH
NH
NH
CHO
Br
CHO
DMF / POCl3 NBS
-78 °C
131 132 133 Schema 28: Synthese des halogenierten Pyrrols 132.
Dazu wurde aus dem kommerziell erhältlichen Pyrrol 131 mittels einer Vilsmeier-
Haack Formylierung das Pyrrol 132 im Multigramm-Maßstab synthetisiert. Eine
Bromierung mit NBS, die durch die Erstsubstitution an die gegenüberliegende β-
Position gelenkt wird, liefert nach Aufreinigung das Pyrrol 133. Dieses sollte als
Edukt der durchzuführenden Kreuzkupplung dienen. Dazu wurde das Pyrrol 133
nach Vorschrift mit einem leichten Überschuss an Tributylvinylstannan und dem
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 136 -
Palladium-Katalysator unter Rückfluss in Toluol zur Reaktion gebracht
(Schema 29).[89] Allerdings konnte nach Aufarbeitung und Reinigung fast das
gesamte Pyrrol 133 zurückgewonnen werden. Das gewünschte Produkt ließ sich
nicht nachweisen. Verlängerung der Reaktionszeit führte lediglich zum teilweisen
Verlust des Bromsubstituenten.
NH
Br
CHO
133
NH
CHO
NBoc
Br
CHO NBoc
CHO
Boc2O, kat. DMAP
Bu3Sn
kat. Pd(PPh3)4Toluol,
Bu3Sn
kat. Pd(PPh3)4Toluol,
134 135
136
Anisol,
Schema 29: Synthese des vinylsubstituierten Pyrrols 136.
Es wurde vermutet, dass die freie NH-Gruppe des Pyrrols die Katalyse nötigen stört
und damit eine Reaktion ausbleibt. Aus diesem Grund wurde die NH-Funktion nach
Standardbedingungen Boc-geschützt. Die Ausbeute des Pyrrols 134 betrug dabei
94%. Anwenden der gleichen Reaktionsbedingungen auf 134 führte mit 79%
Ausbeute zum vinylsubstituierten Pyrrol 135. An diesem wurde versucht die Boc-
Schutzgruppe thermisch zu entfernen. Dazu wurde unter Schutzgasatmosphäre in
absolutem Toluol zum Rückfluss erhitzt. Allerdings konnte kein Produkt 136
nachgewiesen werden. Vielmehr hatte sich das Pyrrol vollständig zersetzt. Aus
diesem Grund wurde die thermische Entschützung in dem Lösungsmittel Anisol
durchgeführt, welches als Carbokationenfänger fungieren kann. Durch diese
Variation konnte das Pyrrol 135 thermisch entschützt werden und lieferte 136 mit
56%iger Ausbeute. Bei dem Pyrrol 136 wurde eine unerwartete Instabilität in Lösung
beobachtet. Diese Instabilität ist aus folgendem Grund ungewöhnlich: Sind Pyrrole
nicht vollständig substituiert, so zeigen die elektronenreichen Aromaten eine sehr
ausgeprägte Tendenz zur Oxidation. Werden elektronenziehende Substituenten wie
Carbonsäuren, deren Ester oder Formylgruppen an den Pyrrolring angebracht, so
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 137 -
stellt die Handhabung an Luft im Allgemeinen kein Problem mehr da. So kann das
Pyrrol 132 zum Beispiel für mehrere Tage in einem offenen Gefäß in Lösung bleiben,
ohne eine merkliche Veränderung zu zeigen. Pyrrol 136 zeigt hingegen schon nach
etwa 30 Minuten in Lösung erste Zersetzungserscheinungen, dies auch in absoluten
Lösungsmitteln. Dies ist wahrscheinlich die Ursache für den gescheiterten Versuch
135 in Toluol thermisch zu entschützen.
Neben der vollständigen NMR-spektroskopischen und massenspektrometrischen
Charakterisierung der in Schema 29 gezeigten Pyrrole konnte vom Pyrrol 135 eine
röntgenkristallographischen Untersuchung durchgeführt werden. Die Verbind-ung
135 kristallisiert in der monoklinen Raumgruppe P21/n mit vier Molekülen in der
Elementarzelle.
Abbildung 81: Molekülstruktur des vinylsubstituierten Pyrrols 135. Die Wasserstoffatome wurden aus
Gründen der Übersicht weggelassen.
Die Bindungslängen und Winkel liegen alle in einem zu erwartenden Bereich.
Besonders hervorzuheben ist die C3'-C3'' Bindung der Vinylgruppe, die mit 1.297 Å
ein eindeutiges Merkmal der Doppelbindung ist. Der maximale Abstand eines Atoms
von der mittleren Ebene, die abgesehen von der tert-Butylgruppe von allen Atomen
des Moleküls gebildet wird, beträgt 0.046 Å.
Neben diesen strukturellen Daten wird durch die Molekülstruktur auch die
Regioselektivität der Bromierung und der anschließenden Kreuzkupplung sehr
augenscheinlich bestätigt. In Tabelle 20 sind ausgewählte Bindungslängen und
-winkel aufgelistet.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 138 -
Tabelle 20: Ausgewählte Bindungslängen/Å und -winkel/° von 135.
C3-C3' 1.457(3) C5-O2 1.195(2)
C3'-C3'' 1.297(3) C5-O3 1.321(2)
C1'-O1 1.214(2) C3-C3'-C3'' 125.3(2)
N1-C5 1.411(2)
Damit stand der vinylsubstituierte Baustein für die anvisierten Dipyrrinsynthese
bereit. Die Kondensation von 136 zum Dipyrrin 138 bzw. 139 sollte nach bewährtem
Vorgehen mit Bromwasserstoffsäure in Methanol erfolgen (Schema 30).
NH
CHO
136
NH
O
O
CO2Me
TFA
HBr
NH
+ POCl3
NH N
CO2Me
NH N
x HBr
137
20
138
139
Schema 30: Versuche zur Darstellung vinylsubstituierter Dipyrrine.
Zunächst wurde das Pyrrol 137 für zehn Minuten mit Trifluoressigsäure behandelt,
um den tert-Butylester zu spalten und die Carbonsäure zu decarboxylieren. Das
Vinylpyrrol 136 wurde anschließend in Methanol gelöst zu dieser Mischung
zugegeben, gefolgt von wässriger Bromwasserstoffsäure. Dabei verfärbte sich die
Reaktionsmischung sofort tiefrot, was ein deutliches Indiz für die Bildung eines
Dipyrrins ist. Wie erwartet fiel bei Zugabe von Ether ein roter Feststoff aus
(gewöhnlich das Hydrobromid des Dipyrrins), der abfiltriert und gewaschen wurde.
Allerdings konnte dieser für NMR-spektroskopische Untersuchungen nicht in
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 139 -
Chloroform oder anderen gängigen Lösungsmitteln gelöst werden. Wiederholte
Versuche zeigten, dass die Zugabe des Ethers zum Ausfällen nicht nötig ist, und
massenspektrometrische Untersuchungen ergaben keinen Hinweis auf die
Zielverbindung 138. Aufgrund der schon beim Vinylpyrrol 136 beobachteten
Empfindlichkeit wurde darauf geschlossen, dass es sich bei dem roten Feststoff um
Zersetzungsprodukte des Dipyrrins handelt. Um die stark Brønstedt-sauren
Bedingungen zu umgehen wurde versucht, die Kondensation mit Phosphorylchlorid
und dem Pyrrol 20 im Lösungsmittel Pentan durchzuführen. Auch in diesem Fall
wurde sofortige Rotfärbung der Reaktionsmischung beobachtet. Bei Einsetzen der
Niederschlagsbildung wurde sofort mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-
Lösung neutralisiert und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol ausgewaschen.
In dieser intensiv orangefarbigen methanolischen Lösung, in der das Produkt
vermutet wurde, konnte eine fortdauernde Niederschlagsbildung beobachtet werden.
Durch schnelles Einfrieren der Lösung in flüssigem Stickstoff und Entfernen des
Methanols im Hochvakuum konnte etwas orange-brauner Feststoff erhalten werden.
Dieser war in gängigen Lösungsmitteln löslich, zeigte jedoch weiterhin die
Eigenschaft der Niederschlagsbildung. Dieser Niederschlag war im Vergleich zu der
Kondensation mit Bromwasserstoffsäure sehr viel dunkler und hatte eher eine
wachsartige Konsistenz. Auch hier konnte keine aufschlussreiche spektroskopische
Untersuchung durchgeführt werden. Eine massenspektrometrische Analyse (ESI)
zeigte hingegen das Vorhandensein des Dipyrrins 139 an (HRMS: [M+H]+-Peak).
Somit ist die beobachtete Instabilität des Vinylpyrrols auch beim Dipyrrin wieder zu
finden, allerdings noch stärker ausgeprägt.
Weitere Versuche zur Synthese von vinylsubstituierten Dipyrrinen wurden aufgrund
dieser Resultate nicht unternommen.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 140 -
3.6 Versuche zur Synthese eines vinylsubstituierten Biliverdin-Derivats
Die Stabilität einfacher Vinylpyrrole und -dipyrrole hat sich für weiterführende Studien
als zu gering erwiesen. Andererseits sind entsprechende Bilin-Derivate als stabile
Naturstoffe bekannt. Da die Problematik von den Produkten und nicht von den
Methoden hervorgerufen wurde, lag es nahe auch geeignet derivatisierte Biline
aufzubauen und hinsichtlich einer Vinylierung zu untersuchen. Für diese Studien
wurde das Biliverdin-Derivat 140 ausgewählt (Schema 31).
140
HN
NNH
NH
O O
CO2MeMeO2C
141
HN
NNH
NH
OO
CO2MeMeO2C
1.) [I]2.) [Pd],
SnBu3
1. DMF / POCl32. Olefinierung
?
?
Schema 31: Versuche zur Einführung einer Vinylgruppe in das Biliverdin-Derivat 140.
Für die Funktionalisierung von 140 sollten zwei unterschiedliche Herangehensweisen
auf ihre Durchführbarkeit getestet werden:
• Bei der ersten Variante sollte die freie β-Position von 140 iodiert werden.
Anschließend sollte, analog der Stille-Reaktion des Pyrrols 134, die
Vinylierung mittels Kreuzkupplung durchgeführt werden. Herausforderungen
dieser Variante ist die regioselektive Monohalogenierung des Biliverdins 140
und die Verhinderung einer möglichen Koordination des Palladium durch das
Tetrapyrrol. Letzteres war wahrscheinlich ursächlich für das Scheitern erster
Kreuzkupplungsreaktionen am Pyrrol 133.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 141 -
• In der zweiten Variante sollte eine Vilsmeier-Haack Formylierung die β-
Position des Biliverdins 140 vorfunktionalisieren. Die Aldehydfunktion sollte
anschließend in einem Olefinierungsprozeß in die Vinylgruppe überführt
werden. Größere Probleme bei der Formylierung von 140 wurden nicht
erwartet, da vergleichbare Reaktionen bei Porphyrinen bekannt sind und die
Verfahren wahrscheinlich übertragen werden können. Dagegen ist die
chemoselektive Olefinierung der Aldehydfunktion in Gegenwart der Ester- und
Lactamgruppen wahrscheinlich schwieriger durchzuführen. Für die
Olefinierung könnten neben einer Methyl-Wittig-Reaktion sowohl das Tebbe-,
Petasis- als auch das Lombardo-Reagenz in Frage kommen.
Die Synthese von 140 soll über die Darstellung des a,c-Biladiens und anschließender
Oxidation mit p-Chloranil durchgeführt werden. Da es sich beim Biliverdin 140 um ein
unsymmetrisch substituiertes Tetrapyrrol handelt, mussten der A- und der D-Ring
separat eingeführt werden. Es musste also eine Synthese nach der BC+D+A-
Strategie erfolgen. Glücklicherweise konnte beim Aufbau des a,c-Biladiens auf
bereits entwickelte Synthesemethoden aus der Porphyrinchemie zurückgegriffen
werden.[91]
Der Aufbau des BC-Fragments ist ausgehend von den Pyrrolen 111 und 137 in
Schema 32 gezeigt. Zunächst wurde die α-Methylgruppe von 111 mit drei
Äquivalenten Sulfurylchlorid in Diethylether zum Trichlorid oxidiert, welches dabei als
Feststoff anfällt und direkt in einer wässrigen Suspension unter mäßigem Erwärmen
mit festem Natriumcarbonat hydrolysiert wurde. Aus dieser Lösung konnte die Säure
142 durch Neutralisieren der Mischung ausgefällt werden. Anschließend wurde 142
durch Umsetzung mit einer Mischung aus Kaliumiodid und Iod zu 143 halogenierend
decarboxyliert werden. Die abschließende Defunktionalisierung von 143 konnte unter
Kochen in Eisessig durch die Zugabe von Zinkstaub durchgeführt werden und lieferte
den B-Ring-Baustein mit 74% Ausbeute. Alternativ konnte eine am Pyrrol bisher noch
nicht durchgeführte Defunktionalisierung durch zweistündiges Kochen in THF mit
einem leichten Überschuss von Tributylzinnhydrid, ohne den Zusatz eines
Radikalstarters, erreicht werden. Die Ausbeute von 144 lag in diesem Fall bei 99%.
Obwohl der Einsatz des Zinnorganyls eine bessere Ausbeute mit sich bringt, sollte
dessen Toxizität und die damit verbundenen Probleme stets mit in Betracht gezogen
werden. Dennoch erweitert diese Art der Defunktionalisierung das Repertoire der
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 142 -
Pyrrolchemie und kann auf Substrate angewendet werden, die für ein mehrstündiges
Kochen in Eisessig zu empfindlich sind.
NH
CO2Me
t-BuO2C
NH
CO2Me
BnO2C NH
CO2Me
BnO2C COOH NH
CO2Me
BnO2C I
NH
CO2Me
BnO2C
1.) SO2Cl22.) NaCO3 KI / I2
H+ / Zn oderBu3SnH
NH
CO2Me
t-BuO2C
Pb(OAc)4 +O
O
137
111 142 143
145 144
p-TsOH
HN
CO2Me
CO2t-Bu
NH
MeO2C
BnO2C146
B C
Schema 32: Synthese des BC-Fragments.
Der C-Ring-Baustein konnte durch Acetylierung der α-Methylgruppe des Pyrrols 137
mit Bleitetraacetat für eine nucleophile Substitution aktiviert werden. Eine
abschließende Kupplung der beiden Ring-Bausteine 144 mit 145 unter
Säurekatalyse in Methanol lieferte das fertige BC-Fragment 146 nach
säulenchromatographischer Reinigung als hellbeigen Feststoff mit einer Ausbeute
von 75%.
Aufgrund der unterschiedlichen Stabilitäten der Ester des Dipyrromethans 146
gegenüber Säuren können der A- und der D-Ring separat eingeführt werden. Dieses
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 143 -
Verfahren wurde schon erfolgreich beim Aufbau von unsymmetrischen Porphyrinen
eingesetzt.[91,92]
Durch Behandlung mit Trifluoressigsäure konnte der tert-Butylester gespalten und die
resultierende Säure zum Dipyrromethan 147 decarboxyliert werden (Schema 33).
Der in situ entschützte C-Ring stand damit für eine selektive Kupplung bereit. Dafür
wurde der D-Ringbaustein 118 in methanolischer Lösung zugegeben und für 90
Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
NH
118
HN
CO2Me
CO2t-Bu
NH
MeO2C
BnO2C
146
B CHN
CO2Me
NH
MeO2C
BnO2C
147
B CTFA
CHO
1.)
2.) HBr (33% in HOAc) 3.) Et2O
HN
CO2Me
NH
MeO2C
BnO2C
N
x HBr
148
B C
D
Schema 33: Aufbau des Tripyrrins 148 durch regioselektive Einführung des D-Ring.
Zu dieser blutroten Reaktionsmischung wurden einige Tropfen einer 33%igen
Bromwasserstoffsäure-Lösung in Eisessig gegeben, gefolgt von etwas Diethylether.
Zum Auskristallisieren des Tripyrrin-Hydrobromids 148 wurde der Ansatz für 48
Stunden bei -28 °C gelagert. Der dabei entstehende rote Feststoff wurde abflitriert,
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 144 -
mit kaltem Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Die Ausbeute an 148
betrug 30%.
Zwischen dem Tripyrrin 148 und dem Biliverdin-Derivat 140 standen damit lediglich
noch zwei Syntheseschritte (Schema 34). So hätte durch eine länger andauernde
Behandlung mit Trifluoressigsäure auch der Benzylester entschützt und die α-
Position decarboxyliert werden können. Eine Kondensation mit dem Pyrrol 149 hätte
als direkte Vorstufe das a,c-Biladien 150 ergeben, welches anschließend nach dem
erarbeiteten Oxidationsprotokoll zum Biliverdin 140 hätte oxidiert werden müssen.
NH
149
CHO
HN
CO2Me
NH
MeO2C
BnO2C
N
x HBr
148
HN
CO2Me
NH
MeO2C
NN
x 2 HBr
150
HN
NNH
NH
O O
CO2MeMeO2C
140
+
Schema 34: Retrosynthetische Betrachtung zum Aufbau des Biliverdins 140 aus dem Tripyrrin 148.
Die Durchführung dieser Sequenz scheiterte daran, dass der dazu benötigte A-Ring-
Baustein 149 im zeitlichen Rahmen der Arbeit nicht mehr rein erhalten werden
konnte.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 145 -
Dieses Pyrrol 149 sollte eigentlich nach einem publiziertem Verfahren synthetisiert
werden (Schema 35).[93] Ausgangspunkt war das bromierte Pyrrol 133. Bei diesem
mussten zunächst die NH- und die Carbonylfunktion geschützt werden. Dies geschah
durch Behandlung des Pyrrols 133 mit einer wässrigen Dimethylamin-Lösung für drei
bis vier Stunden bei Raumtemperatur. Das Rohprodukt wurde dabei als oranger
Feststoff erhalten. Aus diesem konnte das Azafulven 151 nach Umkristallisation aus
einer Ethylacetat-Diethylether-Mischung als weißer Feststoff mit einer Ausbeute von
43% erhalten werden.
NH
CHO
Br
HNMe2 (40%ig inWasser) N
Br
N
Br
N
N
NH
CHO
133 149151
1.) tert.-BuLi2.) MeI3.) NaHCO3,
Schema 35: Synthese des A-Ringbausteins 149 nach einem Literaturverfahren.[93]
Aus diesem Azafulven sollte in einem Eintopfverfahren der A-Ring-Baustein erhalten
werden. Dazu wurde 151 in THF bei -78 °C mit vier Äquivalenten tert-Butyllithium
versetzt und für eine halbe Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt, um den
Halogen-Metall-Austausch zu vervollständigen. Zu dieser nun gelben
Reaktionsmischung wurde Methyliodid gegeben, wobei eine Entfärbung eintrat. Es
wurde noch einige Zeit unter Trockeneiskühlung nachgerührt und dann noch weitere
50 Minuten ohne Kühlung. Durch Zugabe von Wasser und gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde die Reaktion gestoppt. Im dritten und
abschließenden Schritt wurde diese Mischung für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt,
um das Pyrrol 149 durch Hydrolyse freizusetzen. Nach Aufreinigung und
säulenchromatographischer Reinigung konnte das Pyrrol zwar nachgewiesen
werden, allerdings stark verunreinigt mit den Pyrrolen 132 und 133 (Abbildung 82).
NH
CHO
Br
NH
CHO
133 149
NH
CHO
132 Abbildung 82: Produkte der in Schema 35 gezeigten Umsetzung.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 146 -
Das Verhältnis der Pyrrole zueinander belief sich dabei auf 1 : 1 : 3 (132 : 133 : 149).
Dieses Verhältnis wurde durch Integration der Signale der Aldehydprotonen im 1H-
NMR-Spektrum bestimmt. Die drei Pyrrole konnten weder chromatographisch,
destillativ oder durch Umkristallisation voneinander getrennt werden. Das Pyrrol 133
entspricht dem eingesetzten Pyrrol. Demnach geht es unverändert aus der Reaktion
hervor. Das Pyrrol 132 geht wahrscheinlich aus einem gelungenen Halogen-Metall-
Austausch und gescheiterter Reaktion mit Methyliodid hervor, wobei die lithiierte
Spezies bei der Aufarbeitung zu Pyrrol 132 hydrolysiert wurde.
Aus diesem Grund wurde die Reaktion mit größeren Überschüssen an Reagenzien
und / oder Verlängerung der Reaktionszeit durchgeführt, allerdings ohne
Verbesserung. Lediglich die Menge des Pyrrols 133 zeigte einen leichten Rückgang
zugunsten des Pyrrols 132, wenn mit Überschüssen von mehr als 4.7 Äquivalenten
der lithiumorganischen Verbindung gearbeitet wurde. Weder die Verwendung von n-
Butyllithium, TMEDA, HMPT oder eine tiefere Temperatur während des Halogen-
Metall-Austausches waren erfolgreich. Wurde während des Halogen-Metall-
Austausches kurzzeitig eine Temperatur von mehr als etwa -40 °C überschritten, so
wurde eine unselektive Überalkylierung beobachtet. Bis zum jetzigen Zeitpunkt
konnte die Ursache dieses Phänomens nicht aufgeklärt werden. In der Publikation
wird eine solche Beobachtung nicht beschrieben.[93] Da die Verhältnisse der Pyrrole
zueinander jedoch unabhängig von der Reaktionsführung stark übereinstimmen,
kann ein Cluster-Intermediat unbekannter Struktur oder ein nicht näher bekanntes
Gleichgewicht angenommen werden. Auch die Röntgenstrukturanalyse von
Verbindung 151 zeigt keine strukturellen Eigenschaften, die ein solches Verhalten
erklären (Abbildung 83). Die dafür benötigten Einkristalle konnten durch langsames
Eindiffundieren von Diethylether in eine Lösung von 151 in Ethylacetat erhalten
werden. Die Bindungslängen entsprechen den Erwartungen sehr gut. Bei den
Bindungswinkeln sind kleine, aber nicht ungewöhnliche, Abweichungen zu
beobachten. Weiterhin wird die Konstitution von 151 bestätigt. In Tabelle 21 sind
ausgewählte Werte aufgelistet.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 147 -
Abbildung 83: Molekülstruktur von 151. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der Übersicht
weggelassen.
Tabelle 21: Ausgewählte Bindungslängen/Å und -winkel/° von 151.
Br1-C1 1.887(3)
N1-C3 1.468(4) N1-C3-C4 108.6(3)
C3-N2 1.469(4) C3-N2-C11 113.3(3)
N2-C11 1.457(5) C2-N1-C9 109.5(3)
N2-C11' 1.469(4)
Alternative Darstellungen des reinen A-Ring-Bausteins 149 waren bisher nicht
erfolgreich.
Wurde eine Mischung der Pyrrole 132, 133, und 149 für eine a,c-Biladien-Synthese
verwendet, so konnte ein roter Feststoff erhalten werden, der laut
massenspektrometrischen Untersuchungen alle drei entsprechenden Tetrapyrrole
enthielt. Versuche, die Tetrapyrrolmischung zu den entsprechenden Biliverdin-
Derivaten zu oxidieren, führten zur Zersetzung. Diese Zersetzung trat etwa 30
Minuten nach Zugabe des p-Chloranils ein und unterschied sich in ihrem Verlauf von
der Zersetzung, die beim Versuch der Synthese des Biliverdins 153 (Schema 36) zu
beobachten war.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 148 -
Eine vereinfachte Herangehensweise sollte schließlich mit der Synthese des
Biliverdin-Derivats 153 erzielt werden (Schema 36).
NH
132
CHO
HN
CO2Me
NH
MeO2C
HOOC COOH113
HN
CO2Me
NH
MeO2C
NN
x 2 HBr
152
HN
NNH
NH
O O
CO2MeMeO2C
153
1.) TFA
2.)
3.) HBr
p-Chloranil, Chloroform
Schema 36: Einfaches Modellsystem zur Untersuchung der nachträglichen Modifizierung von
Biliverdin-Derivaten. Mit blauen Pfeilen sind beim Biliverdin 153 die unterschiedlichen Positionen
gekennzeichnet, die in regioselektiven Substitutionen hätten voneinander unterschieden werden
müssen.
Durch die Symmetrie vereinfacht sich die Synthese des Biliverdins 153 auf eine
BC+A,D-Strategie. Desweiteren waren sowohl der BC-Baustein, als auch der A- und
D-Ring-Baustein schon vorhanden. Damit sollten die oben beschriebenen Vorhaben
zur Modifikation (Schema 31) auch am Biliverdin 153 untersucht werden können.
Eventuell hätten elektronische Effekte ausgereicht, die Substitution regioselektiv
durchzuführen.
Beim Versuch mit dem erarbeiteten Verfahren die Oxidation mit p-Chloranil am a,c-
Biladien 152 durchzuführen wurde lediglich eine Zersetzung (Polymerisation)
beobachtet. Dieser Befund offenbart, dass die von Paolesse gefundene Oxidation
gewissen Einschränkungen in der Wahl des Substitutionsmusters unterliegt. Wieviel
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 149 -
und welche Substitution an den Ringen A und D für eine erfolgreiche Oxygenierung
notwendig ist bleibt Gegenstand weiterführender Studien.
3.7 Versuche zur Darstellung von Biliverdin-Substrukturen durch Variation der Inomata-Methode
Wie in der Einleitung erwähnt, sind Synthesen der offenkettigen Tetrapyrrole
hauptsächlich auf die Gossauer-Synthese zurückzuführen. Neben dieser Methode
existieren im wesentlichen zwei weitere Ansätze. Zum einen ist die in der Einleitung
vorgestellte Variante von Jacobi zu nennen, zum anderen die Synthese von
offenkettigen Tetrapyrrolen nach Inomata. Letztere sollte für das beabsichtigte
Vorhaben verwendet werden und soll daher etwas näher erklärt werden.
Die Synthesen von Inomata verfolgen, wie die von Gossauer, alle die AB +CD-
Strategie. Allen Inomata-Synthesen sind drei charakteristische Merkmale zueigen,
die sie von der Gossauer- und Jacobi-Synthese klar abgrenzen:
• Die verwendeten Ring-Bausteine werden in der Inomata-Synthese durch eine
Barton-Zard Synthese aufgebaut.
• Inomata synthetisiert die endständigen Lactamringe aus den entsprechenden
Pyrrolen.
• Die Kupplung des A- und B-Rings bzw. des C-Rings mit dem D-Ring erfolgt in
einer Wittig-Reaktion.
Im Nachfolgenden werden diese Punkte näher erläutert.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 150 -
Die Barton-Zard Pyrrolsynthese
Unter der Barton-Zard-Pyrrolsynthese[94] wird die Cyclokondensation von
Nitroalkenen mit α-CH-aciden Isocyaniden zu Pyrrolen verstanden (Schema 37). Der
einleitende Schritt ist die Michael-Addition der deprotonierten Isocyanid-Verbindung
154 an das Nitrolefin 155. Das anionische Intermediat 156 kann durch einen
intramolekularen Angriff des Nitronat-Kohlenstoffatoms an der Isocyanidgruppe
zyklisieren. Das heterozyklische Zwischenprodukt 157 wird zunächst reprotoniert. Die
abschliessende Pyrrolbildung wird durch erneute Deprotonierung und Eliminierung
der Nitrogruppe eingeleitet. Ein sigmatroper Wasserstoff-Shift von 159 ergibt unter
Aromatisierung das Pyrrol 160.
R O
CN
R1
R2O2N
R
O
N
R1
NO2
R2
C
N
R
O
R1NO2
R2
NR
O
R1NO2
R2
HH
N
R
O
R1 R2
H
H
NH
R
O
R1 R2
H
154 155 156 157
158159160
Base (B)
BH+
-BH+[1,5]
B
--+
Schema 37: Pyrrolsynthese nach Barton-Zard.[94]
Als großer Vorteil der Barton-Zard Reaktion muss vor allen Dingen die Möglichkeit
zur direkten Darstellung α-freier Pyrrole genannt werden. Die Defunktionalisierung
dieser Position muss bei anderen Pyrrolsynthesen im Allgemeinen in einem
mehrstufigen Verfahren an die eigentliche Pyrrolsynthese angeschlossen werden.
Einige Beispiele solcher zeitaufwendigen Defunktionalisierungsschritte sind in
vorherigen Kapiteln in dieser Arbeit gezeigt worden.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 151 -
Oxidation der endständigen Pyrrolringe zu Lactamringen nach Inomata
In der von Inomata beschriebenen Oxidation werden Pyrrole verwendet, die an der
einen α-Position einen Bromsubstituenten und an der anderen einen
Tosylsubstituenten tragen (Schema 38).[70a] Inwieweit dieses Substitutionsmuster
variabel ist wird nicht beschrieben. Der einleitende Schritt ist die Protonierung des
Pyrrolrings 161, welche mit einer Aufhebung der Aromatizität einhergeht. Dieser so
aktivierte Pyrrolring 162 wird nucleophil vom Sauerstoffatom des zugesetzten DMSO
am bromierten Kohlenstoff angegriffen. Das dabei gebildete Intermediat 163 zerfällt,
nach Addition eines Iodanions an das Schwefelatom, unter Freisetzung von
Dimethylsulfid, Bromid und Iod zum Lactamring 165. Dieser letzte Schritt wird durch
den nucleophilen Angriff eines weiteren Iodanions eingeleitet. Dazu kann der
Reaktionsmischung festes Natriumiodid im Überschuss zu gesetzt werden, was mit
der Produktion von äquimolaren Mengen von molekularem Iod einhergeht. Durch
Zugabe von elementarem Zink kann dieser Prozess, den Berichten Inomatas zufolge,
katalytisch geführt werden (Schema 38).
NH
Ts
R1 R2
Br
161
NH
Ts
R1 R2
BrNHTs
R1 R2
Br
NH
Ts
R1 R2
Br
HH O
SMe2
H+
SO
H O S
I
Zn + I2 Zn2++ 2 I-
NH
Ts
R1 R2
O
162 163
164165
- Br-, I2, SMe2
Schema 38: Vorstellung zum Mechanismus der Oxidation von α-Brom-Pyrrolen zu Lactamringen.[70a]
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 152 -
Aufbau des AB- und CD-Fragments nach Inomata
Die Dipyrrolinon-Fragmente werden nach Inomata aus dem Pyrrolinon 165 und
einem Formylpyrrol 167 mittels einer Wittig-Olefinierung aufgebaut. Dabei wird das
Phosphonium-Ylid in situ hergestellt und direkt mit dem Aldehyden zur Reaktion
gebracht (Schema 39). Da es sich bei der Wittig-Reaktion um eine Lehrbuchreaktion
handelt, soll an dieser Stelle nicht näher auf den mechanistischen Verlauf
eingegangen werden.
NH
Ts
R1 R2
O
165
NH
Bu3P
R1 R2
O
166
- Ts-
NH
R3 R4
CO2R5OHC
Base +
NH
R1
R2
O
HN
R3
R4
CO2R5
167
168 Schema 39: Kupplung des Lactamrings mit einem Formylpyrrolbaustein in einer Wittig-Kupplung
zum AB- bzw. CD-Fragment.
In Schema 40 ist das geplante Vorhaben skizziert. Zunächst sollte der von Inomata
beschriebene Lactam-Ring 169 synthetisiert werden.[70b] Dieser sollte mit den
Pyrrolen 170 und 173, analog der von Inomata durchgeführten Wittig-Reaktion, zu
den di- bzw. tricyclischen Verbindungen 171 und 174 umgesetzt werden. Eine
Oxidation der Sulfidbrücke zum Sulfoxid und darauf folgender Eliminierung sollte die
Vinylgruppe bereitstellen.
Die Verbindungen 172 und 175 sind vielversprechende Werkzeuge in der
Untersuchung, ob Substrukturen der Kofaktoren von Phytochromen aufgenommen
bzw. angebunden werden und ob damit eine Beeinflussung der biologischen Aktivität
hervorgerufen wird.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 153 -
NH
Ts
R1
O
169
NH
OHC
NH
R1
O
HN
170
171
R1 =
R2 = Me; H
S
CO2R2
PBu3, DBU +
CO2R2
NH
CO2R2
CHOOHC
+ PBu3, DBU
NH
R1
O
NH
CO2R2
HN
R1
O
173
174
NH
O
HN
172
CO2R2
NH
O
NH
CO2R2
HN
O
175
1.) mCPBA2.)
1.) mCPBA2.)
Schema 40: Geplante Synthese von Biliverdin-Substrukturen.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 154 -
Für die Synthese des Bausteins 169 konnte nicht auf eine Synthesevorschrift
zurückgegriffen werden. Es stand lediglich die Syntheseroute mit allgemeinen
Reaktionsbedingungen zur Verfügung.[70b] Anhand der zusätzlichen Erläuterungen in
anderen Publikationen der Inomata-Gruppe zur Synthese solcher Verbindungen,
konnte die Synthese von 169 letztendlich selbst erarbeitet werden (Schema 41).
O
H
O
HTolSOH
STol
O2N
OAc
STol
O2N
STol
O2NNH
STol
Ts
NH
STol
TsBr NH
STol
TsO
HS+ THFEtNO2, DBU
CH3CN
+
Ac2O, DBUCH3CN
S
O
O
CN
DBU, CH3CN
-40 °C RT
[Br]DCM
1.) TFA2.) DMSO3.) Zn
169
176 177 178 179
180181
182
183
184
Schema 41: Syntheseroute des Lactam-Rings 169.
Der erste Schritt der Sequenz ist die Synthese des Aldehyds 178 durch eine Michael-
Addition von 4-Methylthiophenol (177) an Acrolein (176). Dazu wurde in eine Lösung
von Acrolein (176) in THF portionsweise das Thiol 177 eingetragen und anschließend
für drei Stunden nachgerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung am
Rotationsverdampfer konnte das Produkt durch Abfiltrieren von den polymeren
Nebenprodukten gereinigt werden. Nach vollständigem Entfernen des
Lösungsmittels konnte der Aldehyd 178 in einer Ausbeute von 95% als farbloses Öl
erhalten werden.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 155 -
Der Aldehyd 178 wurde anschließend in einer Henry-Reaktion in Acetonitril mit
Nitroethan umgesetzt. Dazu wurde eine Lösung von Nitroethan und dem Aldehyd
178 in Acetonitril mit etwas DBU versetzt, wobei sich die Reaktionsmischung sofort
gelb verfärbte. Nach etwa 20 Stunden war die Reaktion beendet, was durch DC-
Kontrolle überprüft wurde. Der Einsatz von nicht absolutem Acetonitril wirkte sich
nicht negativ auf die Ausbeute des β-Nitroalkohols 179 aus, welche nach
säulenchromatographischer Aufreinigung 65% betrug.
Für die Barton-Zard-Pyrrolsynthese musste aus 179 das Nitroolefin 180 erhalten
werden. Dafür wurde der Alkohol in 179 in Diethylether unter Eiskühlung mit
Essigsäureanhydrid und etwas DMAP versetzt, um die Hydroxyfunktion zu
Acetylieren und damit in eine Abgangsgruppe zu überführen. Nach säulen-
chromatographischer Reinigung konnte sowohl der β-Nitroalkohol 181, als auch
schon teilweise durch Eliminierung entstandenes Nitroolefin 180 isoliert werden. Das
Verhältnis von Nitrolefin 180 zu geschütztem Produkt 181 betrug etwa 1 : 2. Die
Gesamtausbeute belief sich auf 87%. Für die sich anschließende Pyrrolsynthese
konnten beide Nitroverbindungen eingesetzt werden. Es musste dabei lediglich die
Menge an zugesetzter Base auf die jeweiligen Anteile der Nitroverbindungen
abgestimmt werden. Der geschützte Nitroalkohol 181 wurde dadurch in situ durch
Eliminierung in das Nitroolefin 180 überführt.
Für die Barton-Zard-Pyrrolsynthese wurde Tosylmethylisocyanid (TOSMIC) mit der
entsprechenden Menge der Base DBU in Acetonitril bei -40 °C vorgelegt. Die
Nitroverbindung (180, 181) wurde in Acetonitril langsam zugetropft. Nach beendeter
Zugabe lies man die Reaktionsmischung langsam über Nacht auf Raumtemperatur
erwärmen. Nach Aufarbeitung und säulenchromatographischer Reinigung an Silica
konnte das Pyrrol 183 mit einer Ausbeute von 81% als farbloses, an Luft stabiles Öl
erhalten werden.
Die Bromierung der α-Position des Pyrrols 183 wurde mit Phenyltrimethylammonium-
Tribromid durchgeführt. Dafür wurde das Pyrrol 183 in Dichlormethan gelöst und
unter Eiskühlung portionsweise mit dem Bromierungsmittel versetzt. Nach etwa einer
viertel Stunde war das gesamte Edukt verbraucht. Die Reaktion wurde durch Zugabe
einer gesättigten Natriumthiosulfat gestoppt und wässrig aufgearbeitet. Das
Rohprodukt wurde anschließend an Silica chromatographiert und ergab das
bromierte Pyrrol 184 mit 94%iger Ausbeute als hellbeigen Feststoff.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 156 -
Die abschließende Oxidation des Pyrrols 184 zum Lactam 169 konnte nach dem in
Schema 38 gezeigten Verfahren durchgeführt werden. Allerdings müssen zum
Gelingen der Reaktion einige Details in der Reaktionsführung genauestens
eingehalten werden, die nicht intuitiv zu erahnen sind. Weiterhin unterscheiden sich
die knappen Beschreibungen zum Durchführen der Oxidation von Publikation zu
Publikation. Aus diesem Grund musste einige Zeit darauf verwendet werden, zu
erkunden, wie der Oxidationsprozess erfolgreich durchgeführt werden kann.
Zunächst muß das Pyrrol 184 in einer Schutzgasatmosphäre unter Eiskühlung
vorsichtig mit Trifluoressigsäure versetzt werden. Dieses Gemenge wird dann ohne
Rühren und ohne Eiskühlung für 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Unter erneuter Eiskühlung wurde sehr langsam mit einer Lösung von DMSO in
Trifluoressigsäure versetzt. Hierbei war es entscheidend, dass die Lösung aus
DMSO in TFA zuvor unter Eiskühlung präpariert wurde. Nachträgliches Kühlen war
nicht ausreichend und führte zu einem Scheitern der Reaktion. Nach erfolgter
Zugabe der DMSO-TFA-Mischung wurde der Ansatz für drei Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Die von Inomata beschriebene Freisetzung des Lactams mit Natriumiodid
(Schema 38) führte lediglich zur Zersetzung aller organischen Verbindungen. Auch
die von ihm beschriebene katalytische Reaktionsführung hatte den gleichen
Ausgang. Allerdings konnte der Lactamring 169 mit einer Ausbeute von 61% erhalten
werden, wenn auf NaI verzichtet wurde. Dafür wurde die Reaktionsmischung mit
etwas Zinkpulver versetzt und für 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde alles
Flüchtige in vacuo entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und wässrig
aufgearbeitet. Der Baustein 169 konnte nach säulenchromatographischer Reinigung
als farbloser Feststoff erhalten werden.
Von den geplanten Kupplungen (Schema 40) sollte zunächst der Aufbau des
Dipyrrinons 171 verwirklicht werden (Schema 42). Das gewünschte Produkt 171 konnte trotz mehrerer Versuche in keinem Fall erhalten werden. Vielmehr wurde
nach säulenchromatographischer Aufreinigung das Formylpyrrol 170 fast quantitativ
zurückgewonnen. Der Lactamring 169 hatte sich jedoch in allen Fällen vollständig
zersetzt. Es wurde versucht, durch Variation der Reaktionbedingungen
(Lösungsmittel, Art des Phosphins, Temperatur etc.) das Gelingen der Umsetzung zu
erreichen. Diese Bemühungen waren allerdings ohne Erfolg. Der Ausgang war in
jedem Fall die Zersetzung des Lactams 169, sobald es mit Base in Kontakt kam.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 157 -
Aufgrund der Komplexität der daraus resultierenden Mischung an Zersetzung-
produkten kann keine genaue Aussage darüber gemacht werden, welche
Verbindungen dabei entstehen.
NH
Ts
R1
O
169
NH
OHC NH
R1
O
HN
170 171
R1 =
R2 = Me
S
CO2R2
PBu3, DBU CO2R2+
Schema 42: Versuch zur Darstellung des Dipyrrinons 171.
Auch Versuche, die Kupplung mittels einer Julia-Olefinierung durchzuführen, hatten
den gleichen Ausgang. Eine mögliche Erklärung dafür ist in Schema 43 gezeigt.
N TsO
169
S
H:B
NO
S
Zersetzung
186
-BH+, -Ts-
NO
185
??
Schema 43: Möglicher Zersetzungsweg des Lactams 169.
Das in Schema 43 gezeigt 2-Aza-2,4-cyclopenetadienon 185 ist in der Literatur
bekannt und wird aufgrund seiner Reaktivität nur in Form von Diels-Alder-Addukten
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 158 -
nachgewiesen.[95] Ob der in Schema 43 gezeigte Verlauf der Zersetzung von 169 die
Realität widergibt, ist zur Zeit rein spekulativ. Allerdings wird diese Annahme durch
die Tatsache gestützt, dass lediglich Base für die beobachtete Zersetzung nötig ist.
Aus einer Mischung des Phosphins und des Formylpyrrols 170 kann der Lactamring
169 unverändert zurückgewonnen werden. Weiterhin unterbindet eine Boc-
Schützung des Stickstoff von 169 diese Empfindlichkeit gegenüber Basen, allerdings
mit dem Nachteil, dass auch die eigentliche Reaktion nicht stattfindet. So können
beide heterozyklischen Edukte unverändert zurückgewonnen werden.
Wahrscheinlich sind in diesem Fall sterische Gründe für die Unreaktivität
verantwortlich und unterbinden den einleitenden nucleophilen Angriff des Phosphins.
Es kann davon ausgegangen werden, dass ein Detail in der Durchführung dieser
Kupplung für den unterschiedlichen Ausgang verantwortlich ist. Dieser Unterschied
ist allerdings auch bei genauerem Studium der von Inomata beschriebenen
Versuchsdurchführung nicht zu erkennen.
NH
TsO
169
S
NH
O
S
NaBH4
H
H
, KOH, MeOH,
NH
O
S
HN
CO2Me
170
171
NH
O H
H
187
188
+ 170
Schema 44: Versuch zur Darstellung eines Dipyrrinons durch Kondensation des Lactams 187 mit
dem Formylpyrrol 170 durch Kochen in Methanol mit Zusatz von KOH.
Synthetische Studien zur Phytochrom Reihe
- 159 -
Da dieser Weg nicht zum erwünschten Erfolg geführt hatte, wurde versucht, die
Kupplung durch eine weitere Modifikation zu verändern. So wurde mit
Natriumborhydrid die Tosylgruppe aus 169 entfernt (Schema 44).
Lactam-Ringe vom Typ 187 wurden schon erfolgreich durch
Kondensationsreaktionen zu Dipyrrinonen umgesetzt.[96] Allerdings waren diese
Lactame nur durch einfache Alkylgruppen substituiert. Im Falle von 187 führt der
Versuch einer Kondensationsreaktion zu einer Eliminierungsreaktion, die eine
Vinylgruppe hervorbringt. Der Versuch, das vinylsubstituierte Lactam 188 mit dem
Formylpyrrol 170 zu kondensieren, führte lediglich zur Polymerisation.
Gleiches Verhalten wird in der Literatur von ähnlichen Verbindungen berichtet
(Schema 45).[97]
Dabei wird das gleiche vinylsubstituierte Lactam 188 durch eine thermisch
herbeigeführte Eliminierung aus dem quartären Ammoniumsalz 189 erhalten. Die
Autoren beschreiben weiterhin den Versuch, 188 mit NaOH als Base in einer
Kondensationsreaktion zu Dipyrrinonen umzusetzen. Auch sie scheitern an diesem
Vorhaben, und machen die gleichen Beobachtungen, wie sie in dieser Arbeit
beschrieben werden.
NH
O
NMe3
H
H
NH
O H
H
189 188
I-
PolymerisationBase
Schema 45: Literaturbekannte Polymerisation eines vinylsubstituierten Lactamrings.
Zusammenfassung
- 160 -
4 Zusammenfassung
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Synthese und Charakterisierung
verschiedener offenkettiger Oligopyrrole als optische Funktionsmaterialien. Unter
diesem Gesichtspunkt wurden zwei thematisch abgegrenzte Gebiete bearbeitet.
Der erste Teil der Arbeit befasst sich mit mono-, di- und tetrapyrrolischen
Fluoreszenzfarbstoffen.
N N N
N
N
N
N
OB
F FB
F F B
B
F
F
F
F
BODIPY BisBODIPYN,O-Difluoroboryl-Pyrrol Abbildung 84: Grundkörper der in dieser Arbeit untersuchten Fluoreszenzfarbstoffe.
Hauptanliegen der Studie war die Synthese und ausführliche Untersuchung der
photophysikalischen Eigenschaften der neuartigen BisBODIPYs. Für diesen Zweck
wurden vier unterschiedlich substituierte Modellverbindungen dargestellt, um den
Einfluss des Substitutionsmusters auf die Absorptions- und
Fluoreszenzeigenschaften zu ergründen. Da es sich dabei um eine neue Klasse von
Fluoreszenzfarbstoffen handelt, wurden zu Vergleichszwecken die etablierten,
dipyrrolischen BODIPYs[I] mit den entsprechenden Substitutionsmustern
synthetisiert. Bei der Synthese der an den meso-Positionen arylsubstituierten
BODIPYs 15 und 16 wurden die in Abbildung 84 gezeigten N,O-Difluoroboryl-
Komplexe des eingesetzten Pyrrols als Nebenprodukte erhalten.
I Der Name BODIPY bezeichnet die Difluoroborylkomplexe des Dipyrrins (4,4-Difluoro-4-bor-3a,4a-diaza-s-indacen). Diese Verbindungsklasse wird unter dem Handelsnamen BODIPY® (aus dem engl. für BOron DIPYrrin) von der Firma Molecular Probes (Eugene, Oregon heute Invitrogen; Carlsbad, Kalifornien) für verschiedenste Anwendungen in der Life-Science vertrieben.
Zusammenfassung
- 161 -
Alle drei Klassen von Farbstoffen konnten detailliert charakterisiert werden. In diesem
Zusammenhang wurden die erhaltenen BODIPYs und BisBODIPYs in einer
Kooperation umfangreichen spektroskopischen Untersuchungen unterzogen. Die als
Nebenprodukte der BODIPY-Synthesen isolierten N,O-Difluoroboryl-Chelate 27 und
28 zeigten aufgrund vorherrschender Deaktivierungsprozesse so geringe
Fluoreszenzintensitäten, das diese mit Routinemethoden nicht exakt quantitativ
erfasst werden konnten. Allerdings haben diese Farbstoffe einen außergewöhnlich
großen Stokes-Shift von etwa 110 nm, was sie für technische Anwendungen
besonders interessant macht.
Bei den vier Referenzfarbstoffen, den BODIPYs 13-16, wurden die für diese
Chromophore typischen Absorptions- und Fluoreszenzcharakteristika festgestellt. So
zeigen alle vier Chromophore eine Hauptabsorption bei etwa 530 nm und eine dazu
etwa 10 nm rotverschobene Emissionsbande. Die Quantenausbeuten liegen
zwischen 0.8 und 1.0. Auch dies sind typische Werte für BODIPY-Chromophore.
N NB
F F
16
Abbildung 85: Absorptions- und Emissionsspektrum des BODIPYs 16 in Toluol.
Bei den Untersuchungen der BisBODIPYs 9-12 wurde kein wesentlicher Einfluss
des Substitutionsmusters auf die Absorptions- oder Emissionseigenschaften
festgestellt. Im Vergleich zu den einfachen BODIPYs ist die Hauptabsorptionsbande
etwa 30 nm in den energieärmeren Bereich verschoben, gefolgt von einer
höherenergetischeren Absorption bei 490 nm. Die Quantenausbeuten reichen von
0.67-0.76. Ein wesentlicher Unterschied der BisBODIPYs 9-12 zu den
konventionellen BODIPY-Farbstoffen ist der außergewöhnlich große Stokes-Shift,
Zusammenfassung
- 162 -
der mit 79-83 nm um das sieben- bis sechzehnfache erhöht ist. Damit vereint der
BisBODIPY-Chromophor eine für praktische Anwendungen gute Quantenausbeute
mit einer sehr vorteilhaften großen Rotverschiebung der Emissionsbande.
N N
N NBF2 F2B
12
Abbildung 86: Absorptions- und Emissionsspektrum des BisBODIPYs 12 in Toluol.
Die Ursache des unterschiedlichen Absorptionsverhaltens der BisBODIPYs im
Vergleich zur monomeren Stammverbindung konnte auf eine exzitonische
Aufspaltung zurückgeführt werden. Dieses Phänomen wird gewöhnlicherweise bei
Farbstoffen in hohen Konzentrationen durch Aggregationsvorgänge hervorgerufen.
Im Falle der BisBODIPYs geschieht dies durch die kovalente Verknüpfung zweier
Chromophore. Repulsive Wechselwirkungen orientieren die Untereinheiten nahezu
orthogonal zueinander und verhindern damit eine koplanare Anordnung, also ein
gemeinsames π-System. Dies kommt einer künstlichen Aggregation gleich. Diese
räumliche Anordnung der Subchromophore der BisBODIPYs konnte durch
Röntgenstrukturanalyse im Festkörper belegt werden.
Bei den detaillierten NMR-spektroskopischen Untersuchungen der BisBODIPYs 9-12
und der BODIPYs 13-16 wurde eine unerwartete Beobachtung gemacht. Alle
Farbstoffe zeigten in den protonenbreitbandentkoppelten 13C-NMR-Spektren
Aufspaltungen bestimmter Signale. Dieser Befund konnte auf eine Überlappung der
freien Elektronenpaare der Fluoratome mit den σ*-Orbitalen der C-H-Bindungen der
beteiligten Alkylgruppen zurückgeführt werden. Der für eine solche Wechselwirkung
notwendige Kontakt konnte durch umfassende Röntgenstrukturanalysen abgesichert
werden.
Zusammenfassung
- 163 -
Abbildung 87: Molekülstruktur des BisBODIPY 11. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der
Übersicht weggelassen.
Im weiteren Verlauf der Arbeit konnten sowohl von dem BODIPY-Chromophor, als
auch von dem BisBODIPY-Chromophor funktionalisierte Derivate synthetisiert
werden. Diese Derivatisierung wurde in beiden Fällen durch eine
palladiumkatalysierte Sonogashira-Kupplung an den entsprechenden
iodsubstituierten Fluoreszenzfarbstoffen durchgeführt. Als funktionelle Einheit wurde
eine als Succinimidester aktivierte Carbonsäure eingeführt. Diese ermöglicht die
unselektive Markierung von Proteinen durch die Ausbildung einer Amidbindung.
N NB
F F
O
ON
O
O
59
N N
N
N
B
B
F
F
F
F
O
ON
O
O
49 Abbildung 88: Strukturformeln der als Succinimidester aktivierten Fluoreszenzfarbstoffe 49 und 59.
Zusammenfassung
- 164 -
Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von offenkettigen
Tetrapyrrolen und deren Substrukturen. Diese Art der Tetrapyrrole findet eine
wichtige Anwendung als chromophorer Kofaktor der lichtgesteuerten
Photorezeptoren, den Phytochromen. Diese Photorezeptoren werden in Pflanzen,
Pilzen und auch Bakterien gefunden und steuern zum Beispiel das Ergrünen oder
das Blühen der Pflanzen, die Synthese von Pigmenten, die sexuelle Entwicklung von
Pilzen und weitere biologische Vorgänge.
Um diese Abläufe zu steuern, besitzt das Holoprotein eine aktive und eine inaktive
Form, welche durch eine lichtinduzierte Isomerisierung der Doppelbindung C(15)-
C(16) des Chromophors reversibel geschaltet werden kann. Der Chromophor ist
dabei über eine Thioetherbrücke kovalent an das Protein gebunden.
HN
HNNH
NH
COOHHOOC
5Zsyn
10Zsyn
15Zanti
SProtein
O
O
Abbildung 89: Schematische Darstellung des Biliverdin IXα (64) im Holoprotein.
Zu Beginn der Arbeit gab es Hinweise darauf, dass eine kovalente Anbindung des
Chromophors nicht zwingend notwendig ist und eventuell auch strukturell verwandte
Verbindungen bzw. Substrukturen der natürlichen Chromophore eine biologische
Aktivität hervorrufen können. Um dies näher zu untersuchen wurden im Rahmen der
vorliegenden Arbeit verschiedene Derivate und Substrukturen der Chromophore
synthetisiert, um diese in Kooperation auf ihre biologische Aktivität zu testen.
Letztere Untersuchungen sind noch nicht abgeschlossen und können zur Zeit nur
vage interpretiert werden.
Weiterhin wurde versucht, Schlüsselschritte der etablierten Synthesen dieser
Oligopyrrole durch andere Verfahren zu ersetzen und damit eine bessere Anbindung
der Syntheserouten mit parallel existierenden Darstellungsverfahren anderer
Oligopyrrole voranzutreiben.
Zusammenfassung
- 165 -
In diesem Zusammenhang konnte, auf erste Berichte in der Literatur aufbauend, ein
Oxidationsprotokoll erstellt werden, welches die Synthese der hier untersuchten
offenkettigen Oligopyrrole mit der Synthese der makrocyclischen Oligopyrrole wie
dem Corrol, dem Porphyrin, dem Azaporphyrin und anderen verknüpft.
Im weiteren Verlauf dieser Studie wurde eine Oxidationsreaktion gefunden, die zu
einer bisher nicht beobachteten Ringöffnung am Corrol führt und eine Brücke zu
biologisch relevanten Ringöffnungsreaktionen an pyrrolischen Makrocyclen in der
Natur schlägt. Das aus dieser Ringöffnung hervorgehende lineare Tetrapyrrol konnte
zusätzlich zu ausführlichen NMR-spektroskopischen Charakterisierungen auch
röntgenkristallographisch untersucht werden.
Abbildung 90: Molekülstruktur von 123 c, dem linearen Tetrapyrrol das aus der
Ringöffnungsreaktion des Corrols hervorgeht. Die Wasserstoffatome wurden aus Gründen der
Übersicht weggelassen.
Die zur kovalenten Anbindung essentielle Vinylgruppe wird in konventionellen
Synthesen stets durch eine harsche Eliminierungsreaktion eingebracht. Im Rahmen
dieser Arbeit konnte die Funktionalisierung auf monopyrrolischer Ebene durch eine
Stille-Kupplung erreicht werden. Zusätzlich konnten wichtige Vorarbeiten geleistet
werden, um diese Art der Funktionalisierung in nachfolgenden Projekten an höheren
Homologen durchzuführen.
Experimenteller Teil
- 166 -
5 Experimenteller Teil
5.1 Materialien und Methoden
Die NMR-Spektren wurden im jeweils angegebenen Lösungsmittel, wenn nicht
anders vermerkt, bei RT aufgenommen. Dabei kamen folgende Geräte der Firma
Bruker zum Einsatz:
ARX 200 (1H-Resonanz: 200 MHz, 13C-Resonanz: 50 MHz), Avance 300 (1H-
Resonanz: 300 MHz, 13C-Resonanz: 75 MHz), DRX 400 (1H-Resonanz: 400 MHz, 13C-Resonanz: 100 MHz, 11B-Resonanz: 128 MHz, 19F-Resonanz: 376 MHz),
DRX 500 (1H-Resonanz: 500 MHz, 13C-Resonanz: 125 MHz) Die Messungen am
DRX 400 wurden von Herrn Mbonimana oder Frau Dr. Xie, die Messungen am DRX
500 wurden von Herrn Häde durchgeführt, alle anderen Messungen erfolgten in
Automation. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm auf der δ-Skala
angegeben. Die Angabe der chemischen Verschiebung für 1H- und 13C-NMR
Spektren erfolgt relativ zu Tetramethylsilan, dabei wurden die (Restprotonen-)Signale
der entsprechenden deuterierten Lösungsmittel (1H-NMR: CD2Cl2: 5.32 ppm,
CDCl3: 7.26 ppm, C6D6: 7.16 ppm; 13C-NMR: CD2Cl2: 53.5 ppm, CDCl3: 77.2 ppm,
C6D6: 128.0 ppm) als Referenz verwendet. Die 11B-Spektren sind auf den externen
Standart BF3*OEt2 und die 19F-Spektren auf den externen Standart CFCl3 bezogen.
Die Multiplizitäten werden mit s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), dd
(Doppeldublett) und m (Multiplett) bezeichnet. Breite Signale werden mit br
gekennzeichnet. Mehrliniensignale, deren Aufspaltungsmuster nicht den
Erwartungen entsprechen, werden mit einem ps und dem Kürzel der entsprechenden
Multiplizität gekennzeichnet. Die Signale für 13C-Kerne und 19F-Kerne wurden,
soweit nicht anders angegeben, mittels Protonen-Breitbandentkopplung gewonnen.
Alle massenspektrometrischen Messungen wurden in der zentralen
Serviceabteilung für Massenspektrometrie des Fachbereichs Chemie der Philipps-
Universität Marburg durchgeführt. Elektronenstoß-Ionisationsspektren (EI) wurden
mit einem VG Tribid oder einem Varian CH7 aufgenommen (70 eV).
Elektronenspray-Ionisationsspektren (ESI) wurden auf einem IonSpec Ultima oder
Finnigan LTQ FT aufgenommen. Durchgeführt wurden die Messungen von Herrn Dr.
Experimenteller Teil
- 167 -
Steinbach, Herrn Wittkamp oder Herrn Kirchner. Die detektierten Ionenmassen sind
in m/z (Masse zu Ladung) angegeben. Das Isotopenmuster der angegebenen
Signale steht jeweils im Einklang mit der erwarteten Isotopenverteilung.
UV-Vis-Spektren wurden mit einem UV-1601 PC (Shimadzu) in Quarzglasküvetten
mit einer Schichtdicke von 1 cm, oder in Kooperation mit der Gruppe von Frau Dr.
Flamigni (Istituto per la Sintesi Organica e Fotoreattività (ISOF), CNR, Via P. Gobetti
101, 40129 Bologna, Italy) an einem Perkin-Elmer λ9 UV-Vis-Spektrophotometer im
jeweils angegebenen Lösungsmittel aufgenommen.
Fluoreszenzspektren wurden mit einem Varian Cary Eclipse oder in Kooperation mit
der Gruppe von Frau Dr. Flamigni (Istituto per la Sintesi Organica e Fotoreattività
(ISOF), CNR, Via P. Gobetti 101, 40129 Bologna, Italy) an einem Spex Fluorolog II
Spektrofluorometer im jeweils angegebenen Lösungsmittel aufgenommen.
Einkristall-Röntgenstrukturanalysen wurden von Frau Dr. Köhler bzw. Herrn Dr.
Kleeberg mittels eines Gerätes vom Typ IPDS-I oder IPDS II (Stoe) durchgeführt. Die
Geräte wurden von der zentralen Serviceabteilung für Röntgenstrukturanalyse des
Fachbereichs Chemie der Philipps-Universität Marburg bereitgestellt. Gelöst bzw.
verfeinert wurden die Röntgenstrukturanalysen mit Hilfe der Programmpakete
SHELXS-97, SHELXL-97, WinGX, SIR-92, SIR-2002 und Platon.[98] Die Abbildungen
wurden mit dem Program Mercury Version 1.4.2 erstellt. Die gezeichneten Ellipsoide
repräsentieren, wenn nicht anders angegeben, eine Aufenthaltswahrscheinlichkeit
von 50%. Wasserstoffatome sind nur in Ausnahmefällen dargestellt.
Dünnschichtchromatographie (DC) wurde an Kieselgel-Fertigfolien SIL G/UV254
oder an Aluminiumoxid-Fertigfolien ALOX N/UV254
der Firma Macherey-Nagel
durchgeführt. Die Lage der chromatographierten Substanzen wird durch die
Nennung des Rf-Wertes angegeben. Die Banden waren in den meisten Fällen durch
ihre Eigenfärbung gut erkennbar, andernfalls wurden sie durch Betrachtung unter
UV-Licht (Fluoreszenzlöschung 254 nm, Eigenfluoreszenz 366 nm) bzw. durch
Behandlung mit dem jeweils angegebenen Tauchreagenz sichtbar gemacht. Dabei
kamen folgende Tauchreagenzien zum Einsatz:
Experimenteller Teil
- 168 -
• Cer(IV)-sulfat / Molybdatophosphorsäure-Tauchlösung:
6.25 g Molybdatophosphorsäure, 2.5 g Cer(IV)-sulfat, 12 mL konzentrierte
Schwefelsäure, 235 mL Wasser.
• Kaliumpermanganat-Tauchlösung:
1 wt% Kaliumpermanganat in Wasser.
• Vanillin-Tauchreagenz:
8.0 g Vanillin wurden in 200 mL Ethanol gelöst und unter Eiskühlung mit
2.5 mL konz. Schwefelsäure versetzt. Das Reagenz wurde unter
Lichtausschluß gelagert.
Für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (Korngröße 0.040-0.063 mm)
der Firmen Merck und Macherey-Nagel oder basisches Aluminiumoxid 5016 A basic
(Wassergehalt 5 %) der Firma Fluka verwendet.
Lösungsmittel für Extraktionen und Säulenchromatographie waren von technischer
Qualität und wurden vor der Verwendung destilliert. Für Reaktionen unter
Inertgasatmosphäre (Argon) wurden nach etablierten Methoden getrocknete
Lösungsmittel verwendet.
In Aufarbeitungen eingesetzte Lösungen der anorganischen Salze, NaCl, NaHCO3,
Na2CO3, Na2S2O3, NH4Cl, NH4CO3, waren, wenn nicht anders vermerkt, gesättigte,
wässrige Lösungen. Es wurde stets ionenausgetauschtes Wasser eingesetzt.
Reaktionen unter sauerstoff- und wasserfreien Bedingungen wurden in
ausgeheizten Kolben mit Mehrweghahntechnik unter Argonatmosphäre durchgeführt.
Lösungsmittel und Reagenzien wurden im Argongegenstrom transferiert.
Die eingesetzten Edukte und Reagenzien wurden, sofern kommerziell erhältlich, von
den Firmen Aldrich, Acros, ABCR, Lancaster oder Merck erworben. Käufliche
Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt, Ausnahmen sind vermerkt.
Experimenteller Teil
- 169 -
5.2 Synthese von Ausgangsverbindungen
N-Benzoylmorpholin (50)[99]
4-Iodbenzoylmorpholin[25]
3,4-Diethyl-5-methylpyrrol (21)[100]
3,4,5-Trimethylpyrrol (20)[101]
3,3',4,4'-Tetraethyl-2,2'-bipyrrol (40)[100]
3,3',4,4'-Tetraethyl-5,5'-diformyl-2,2'-bipyrrol (42)[102]
5,5'-dicarbonsäureethylester-3,3'-Diethyl-4,4'-dimethyl-2,2'-bipyrrol (37)[103]
3,3',4,4',8,8',9,9'-Octaethyl-10,10'-dimethyl-2,2'-bidipyrrin (45)[104]
2,3,7,8-Tetraethyl-1,9-dimethyl-dipyrrin-hydrobromid (26)[105]
2-Ethyl-1,3,7,8,9-pentamethyl-dipyrrin-hydrobromid (25)[106]
4-(2-Methoxycarbonylethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäure-tert.-butylester
(137)[107]
4-(2-Methoxycarbonylethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-carbonsäure-benzylester (111)[108]
5,5'-Dibenzyloxycarbonyl-3,3'-di(2-methoxycarbonylethyl)-4,4'-dimethyl-2,2'-
dipyrrylmethan (112)[107]
3,3'-di(2-Methoxycarbonylethyl)-4,4'-dimethyl-2,2'-dipyrrylmethan-5,5'-dicarbonsäure
(113)[109]
1,19-Didesoxy-2,3,17,18-tetraethyl-8,12-di(2-methoxycarbonylethyl)-7,13-
dimethylbiladien-a,c-dihydrobromid (121)[110]
1,19-Didesoxy-2,3,7,13,17,18-hexamethyl-8,12-di(2-methoxycarbonylethyl)-biladien-
a,c-dihydrobromid (120)[111]
Experimenteller Teil
- 170 -
5.3 Beschreibung der Versuche
5.3.1 Neuartige Fluorophore auf Basis der 2,2'-Bidipyrrine
5.3.1.1 Synthese der unfunktionalisierten BisBODIPYs
3,3'-Diethyl-4,4'-dimethyl-2,2'-bipyrrol (39)[112]
NH
NH CO2EtEtO2C N
HNH
NaOH, Ethylenglykol
79%
In einem UV-Schutz-Stickstoffkolben werden Natriumhydroxid (16.00 g, 400 mmol)
und 3,3'-Diethyl-4,4'-dimethyl-2,2'-bipyrrolyl-5,5'-dicarbonsäureethylester (18.70 g,
52 mmol) mit Ethylenglykol (300 mL) versetzt und unter Schutzgasatmosphäre für
3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur wird die Temperatur im Eisbad weiter auf 0 °C gesenkt. Der dabei
ausfallende Feststoff wird abfiltriert, mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen und im
HV getrocknet. Das Produkt wird als grün-gelber Feststoff erhalten.
Ausbeute: 8.78 g, 41 mmol, 79%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.66 (s br, 2 H; NH), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 2 H; Hpyr),
2.44 (q, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.12 (s, 6 H; CH3), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 6 H;
CH2CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 123.7, 121.3, 118.3, 115.4, 18.1, 16.0, 10.6.
Experimenteller Teil
- 171 -
3,3'-Diethyl-5,5'-diformyl-4,4'-dimethyl-2,2'-bipyrrol (41)[112]
NH
NH
NH
NH
DMF, POCl3
94%
CHOOHC
Eine auf 0 °C gekühlte Lösung von 3,3'-Diethyl-4,4'-dimethyl-2,2'-bipyrrol (1.25 g,
5.7 mmol) in abs. DMF (50 mL) wird langsam mit POCl3 (1 mL, 11.4 mmol) versetzt
und eine Stunde bei 60 °C gerührt. Die Mischung wird anschließend in eine Lösung
aus Natriumacetat-trihydrat (40 g) in H2O (170 mL) gegeben und aufgekocht. Das
dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit H2O gewaschen und im HV
getrocknet.
Ausbeute: 1.46 g, 5.3 mmol, 94%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 11.75 (s br, 2 H; NH), 9.62 (s, 2 H; CHO),
2.36 (q, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.30 (s, 6 H; CH3), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6 H;
CH2CH3).
13C-NMR (75 MHz, DMSO): δ = 177.9 (CHO), 129.5, 128.5, 127.5, 126.7, 16.9, 14.8,
8.9.
MS (ESI+):
m/z = 273 [M+H]+.
HRMS (ESI+):
m/z ber. für C16H21N2O2 [M+H]+: 273.1598; gef.: 273.1599; ∆ = 0.1 mmu.
Experimenteller Teil
- 172 -
3,3'-Diethyl-4,4'-dimethyl-5,5'-di-p-toloyl-2,2'-bipyrrol (43)
NH
NH
NH
NH
POCl3 /
50%
p-Toloylmorpholin
O O
In einem UV-Schutz-Stickstoffkolben werden p-Toloylmorpholin (16.42 g, 80.0 mmol)
und Phosphorylchlorid (16 mL) vorgelegt und unter einer Argonatmosphäre für 3.5 h
auf 65 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird eine Lösung von
3,3'-Diethyl-4,4'-dimethyl-2,2'-bipyrrol (4.32 g, 20.0 mmol) in 1,2-Dichlorethan
(80 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 4 h zum Rückfluss erhitzt und
anschließend ohne Abkühlen vorsichtig mit gesättigter Na2CO3-Lsg. (600 mL)
versetzt. Nach erneutem Erhitzen auf 80 °C und kräftigem Rühren für etwa 1 h wird
die organische Phase nach Abkühlen abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit DCM
(3 x 30 mL) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden noch einmal mit Wasser
(50 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und mittels
FC (Silica, DCM / MTBE = 20:1) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels am
Rotationsverdampfer wird ein gelb-brauner Feststoff erhalten, der durch mehrmaliges
Umkristallisieren aus DCM / Hexan weiter gereinigt wird. Nach Trocknen im HV wird
ein gelber Feststoff erhalten.
Ausbeute: 4.26 g, 9.5 mmol, 48%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.80 (s, 2 H; NH), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 4 H; Har), 7.27
(d, J = 8.0 Hz, 4 H; Har), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.43 (s, 6 H; CH3), 2.11
(s, 6 H; CH3), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 186.2 (CO), 142.1, 137.0, 129.2, 129.1, 128.7,
127.8, 127.5, 125.6, 21.7, 18.0, 15.6, 11.7.
MS (ESI+):
m/z = 475 [M+Na]+.
Experimenteller Teil
- 173 -
HRMS (ESI+):
m/z ber. für C30H32N2O2Na [M+Na]+: 475.2356; gef. 475.2358; ∆ = 0.2 mmu.
3,3'-Diethyl-4,4',8,8',9,9',10,10'-octamethyl-2,2'-bidipyrrin (44)[113]
NH
NH CHOOHC
1) HBr
NH
2) NEt3
NH
NH
N N
88%
Zu einer Lösung aus 3,3'-Diethyl-5,5'-diformyl-4,4'-dimethyl-2,2'-bipyrrol (41) (1.36 g,
5.0 mmol) und 2,3,4-Trimethylpyrrol (1.15 g, 10.5 mmol) in MeOH (100 mL) werden
in der Siedehitze 48%ige wässrige HBr (15 mL) gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird
die Lösung weitere 2 min zum Sieden erhitzt und danach auf RT abgekühlt. Unter
Kühlung im Eisbad wird die Lösung mit MeOH (300 mL) verdünnt und das
Rohprodukt mit Triethylamin (ca. 12 mL) ausgefällt. Die Titelverbindung wird
abfiltriert, mit kaltem MeOH gewaschen und im HV getrocknet.
Ausbeute: 2.0 g, 4.4 mmol, 88%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.69 (s, 2 H; CHmeso), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 4 H;
CH2CH3), 2.28 (s, 6 H; CH3), 2.22 (s, 6 H; CH3), 2.13 (s, 6 H; CH3), 1.94 (s, 6 H;
CH3), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 6 H; CH2CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 158.7, 142.1, 139.1, 135.9, 135.9, 131.8, 130.4,
126.6, 114.7, 18.9, 15.4, 15.27, 9.9, 9.7, 9.4.
Experimenteller Teil
- 174 -
MS (ESI+): m/z = 455 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C30H39N4 [M+H]+: 455.3180; gef. 455.3165; ∆ = 1.5 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[M-1cm-1]) = 261 (19.270), 330 (11.270), 435 sh (6.500), 583 (54.560) nm.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der meso-arylsubstituierten BDPs
NH
NH
O O
1) POCl3
NH
AlkAlk
2) NEt3
NH
NH
N N
Alk
AlkAlk
Alk67 - 70%
Eine Mischung des Bipyrrols (1 Äq.) und des entsprechenden Pyrrols (3 Äq.) werden
in Phosphorylchlorid (90 bis 100 Äq.) für 5 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend
wird auf 60 °C abgekühlt und im Vakuum (10-3-10-2mbar) alle flüchtigen Bestandteile
abkondensiert. Der verbleibende grünliche Lack wird großzügig in MeOH (> 250 mL
pro 1 mmol Bipyrrol) aufgenommen und bei RT langsam mit Et3N versetzt, bis die
Lösung keine blaue Färbung mehr zeigt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur
nachgerührt, abfiltriert und gründlich mit eisgekühltem MeOH gewaschen. Der so
erhaltene Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet.
Experimenteller Teil
- 175 -
3,3'-Diethyl-4,4',8,8',9,9',10,10'-octamethyl-6,6'-(4-methylphenyl)-2,2'-bidipyrrin (46)
Ausbeute: 562 mg, 0.9 mmol, 70%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 13.38 (s, 2 H; NH), 7.23 (m, 8 H; Har), 2.82 (q,
J = 7.5 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.45 (s, 6 H; CH3), 2.28 (s, 6 H; CH3), 1.84 (s, 6 H; CH3),
1.31 (s, 6 H; CH3), 1.23 (s, 6H; CH3), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 6 H; CH2CH3).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.2, 141.9, 138.0, 137.9, 137.2, 136.7, 135.9,
134.6, 132.7, 130.7, 129.8, 129.3, 128.7, 21.6, 18.3, 15.6, 15.4, 12.8, 11.4, 9.8.
MS (ESI+): m/z = 635 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C44H51N4 [M+H]+: 635.4108; gef. 635.4099; ∆ = 0.9 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[M-1cm-1]) = 260 (20.950), 301 sh (16.500), 335 (16.070), 444 sh (7.720), 591
(48.040) nm.
3,3',8,8',9,9'-Hexaethyl-4,4',10,10'-tetramethyl-6,6'-(4-methylphenyl)-2,2'-bidipyrrin
(47)
Ausbeute: 1.40 g, 2.0 mmol, 67%.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 13.53 (br s, 2 H; NH), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 4 H; Har),
7.22 (d, J = 7.9 Hz, 4 H; Har), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.45 (s, 6 H; CH3),
2.30 (s, 6 H; CH3), 2.29 (q, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2CH3), 1.60 (q, J = 7.3 Hz, 4 H;
CH2CH3), 1.26 (s, 6 H; CH3), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 6 H; CH2CH3), 1.04 (t, J = 7.5 Hz,
6 H; CH2CH3), 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 6 H; CH2CH3).
Experimenteller Teil
- 176 -
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 156.9, 143.6, 139.8, 138.9, 138.0, 137.4, 135.9,
135.6, 133.9, 133.6, 131.6, 130.0, 128.8, 21.6, 19.0, 18.4, 17.8, 16.8, 15.6, 15.2,
15.1, 11.5.
MS (ESI+): m/z = 692 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C48H59N4 [M+H]+: 691.4734; gef. 691.4727; ∆ = 0.7 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[M-1cm-1]) = 265 (22.060), 299 sh (15.910), 339 (16.920), 437 sh (7.660), 598
(52.490) nm.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der BisBODIPYs
N N
Alk Alk
N N
Alk
AlkAlk
Alk
BF3*OEt22,6-Lutidin
NH
NH
Alk Alk
N N
Alk
AlkAlk
Alk
B B
F F
F F
XXX X
Alk = Methyl, EthylX = H, p-Toloyl
44 - 66%
Das entsprechende 2,2'-Bidipyrrin (0.12 mmol) wird in Et2O (100 mL) gelöst und bei
0 °C langsam mit 2,6-Lutidin (5 mL) versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird unter
anhaltender Eiskühlung innerhalb von 10 min BF3*OEt2 (12 mL, 48% in Et2O)
zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird das Kühlbad entfernt und für weitere
10 min gerührt. Daraufhin wird unter erneuter Eiskühlung langsam mit gesättigter
NaHCO3-Lösung (50 mL) versetzt und 5 min stark gerührt. Nach Phasenseparation
wird die organische Phase einmal mit gesättigter Na2CO3-Lösung (50 mL) und
anschließend mit Wasser (3 x 50 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im
Experimenteller Teil
- 177 -
Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Aufreinigung mittels FC
(Silica, DCM), Sammeln der ersten Fraktionen mit einer intensiven roten Fluoreszenz
und Entfernen des Lösungsmittel im Rotationsverdampfer liefert die entsprechende
Titelverbindung als rot-violetten Feststoff.
[Bis-(N,N'-difluoroboryl)]-3,3'-Diethyl-4,4',8,8',9,9',10,10'-octamethyl-2,2'-bidipyrrin (9)
Ausbeute: 29 mg, 52 µmol, 44%.
1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 7.17 (s, 2 H; CHmeso), 2.36 (s, 6 H; CH3), 2.33 (q,
J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.31 (s, 6 H; CH3), 2.19 (s, 6 H; CH3), 1.92 (s, 6 H; CH3),
1.03 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3).
1H-NMR ( 300 MHz, C6D6 ): δ = 6.71 (s, 2 H; CHmeso), 2.91 (dq, 2J = 15.0 Hz, 3J = 7.6
Hz, 2 H; C(H)HCH3), / 2.74 (dq, 2J = 15.0 Hz, 3J = 7.6 Hz, 2 H; C(H)HCH3), 2.20 (s, 6
H; CH3), 1.98 (s, 6 H; CH3), 1.62 (s, 6 H; CH3), 1.35 (s, 6 H; CH3), 1.27 (t, J = 7.6 Hz,
6 H; CH2CH3).
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ = 160.7, 142.8, 140.0, 134.9, 134.7, 133.6, 132.7,
127.7, 120.2, 18.1 (d, J = 5 Hz; C3-A, C3'-A), 13.8 (d, J = 2 Hz; C3-B, C3'-B), 13.0 (br
s; C10-A, C10'-A), 9.9, 9.5, 8.8.
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -140.2 (dq, J(F1F2) = 103 Hz, J(BF) = 34 Hz, 2 F;
F1BF2), -147.3 (m, 2 F; F1BF2).
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 0.5 (dd, J(BF1) = J(BF2) = 34 Hz, 2 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 573 [M+Na]+.
Experimenteller Teil
- 178 -
HRMS (ESI+): m/z ber. für C30H36B2F4N4Na [M+Na]+: 573.2954; gef. 573.2957; ∆ = 0.3 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 390 (0.27), 489 (0.83), 560 (1) nm.
UV-VIS (Toluol):
λ (ε[M-1cm-1]) = 393 (1.700), 492 (64.400), 565 (73.600) nm.
[(µ-Oxido)-bis-(fluoroboryl)]-(3,3'-Diethyl-4,4',8,8',9,9',10,10'-octamethyl-2,2'-
bidipyrrinato) (60)
N N
N N
Mischung aus feuchtem DCM und Acetonitril
B B
F F
N N
N NB B
F F
F F
O
In einem Fall konnte durch einen Kristallisationsversuch von 9 aus einer Lösung von
DCM und Acetonitril ein für die Einkristallstrukturanalyse fähiger Kristall gewonnen
werden, bei dem die inneren Fluoratome beider Boratome durch ein verbrückendes
Sauerstoffatom ersetzt sind. Diese Reaktion zur µ-Oxo-Spezies während der
Kristallisation konnte bisher nur in Acetonitril beobachtet werden. Aufgrund der
hohen Instabilität der Verbindung in Lösung werden analytischen Daten der
Verbindung neben der Kristallstrukturanalyse bisher nur durch
massenspektrometrische Untersuchungen ergänzt.
MS (ESI+): m/z = 551 [M+Na]+.
Experimenteller Teil
- 179 -
HRMS (ESI+): m/z ber. für C30H37B2F2N4ONa [M+Na]+: 551.2936; gef. 551.2946; ∆ = 0.1 mmu.
Kristalldaten: C32H39B2F2N5O, 572.50, monoklin, Raumgruppe C2/c,
a = 19.7517(19), b = 11.9931(10), c = 14.6024(11) Å, α = 90, β = 118.001(9), γ = 90°,
V = 3054.2(5) Å3, Z = 4, ρ = 1.25 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.083 mm-1, R = 0.0379,
wR = 0.0985.
[Bis-(N,N'-difluoroboryl)]-3,3',4,4',8,8',9,9'-Octaethyl-10,10'-dimethyl-2,2'-bidipyrrin
(10)
Ausbeute: 34 mg, 54 µmol, 45%.
1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 7.15 (s, 2 H; CHmeso), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 4 H;
CH2CH3), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.39 (s, 6 H; CH3), 2.37 (m, 8 H; 2 x
CH2CH3), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3), 1.06
(t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3).
1H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = 6.85 (s, 2 H; CHmeso), 2.94 (dq, 2J = 15.0 Hz, 3J = 7.6 Hz, 2 H; C(H)HCH3), 2.74 (dq, 2J = 15.0 Hz, 3J = 7.6 Hz, 2 H; C(H)HCH3),
2.47 (m, 4 H; CH2CH3), 2.26 (s, 6 H; CH3), 2.14 (q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH3), 1.90 (q,
J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH3), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 6 H;
CH2CH3), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3), 0.72 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3).
13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ = 160.4, 145.8, 143.3, 141.5, 133.7, 133.3, 133.1,
132.1, 120.2, 18.3, 18.1 (d, J = 4 Hz; C3-A, C3'-A), 17.9, 17.2, 16.8, 16.7, 14.7, 14.3
(d, J = 2 Hz; C3-B, C3'-B), 12.9 (br s; C10-A, C10'-A).
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -140.4 (dq, J(F1F2) = 103 Hz, J(BF) = 34 Hz, 2 F;
F1BF2), -146.9 (m, 2 F; F1BF2)
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 1.1 (dd, J(BF1) = J(BF2) = 34 Hz, 2 B; BF2).
Experimenteller Teil
- 180 -
MS (ESI+): m/z = 657 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C36H48B2F4N4Na [M+Na]+: 657.3893; gef. 657.3893; ∆ = 0.0 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 391 (0.24), 491 (0.83), 562 (1) nm.
UV-VIS (Toluol):
λ (ε[M-1cm-1]) = 393 (1.600), 494 (64.600), 567 (71.500) nm.
[Bis-(N,N'-difluoroboryl)]-3,3'-Diethyl-4,4',8,8',9,9',10,10'-octamethyl-6,6'-(4-
methylphenyl)-2,2'-bidipyrrin (11)
Ausbeute: 57 mg, 78 µmol, 65%.
1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 7.31 (m, 8 H; Har), 2.47 (s, 6 H; CH3), 2.42 (s, 6 H;
CH3), 2.25 (m, 4 H; CH2CH3), 1.85 (s, 6 H; CH3), 1.44 (s, 6 H; CH3), 1.35 (s, 6 H;
CH3), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3).
1H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = 6.94 (d, Jortho = 8 Hz, 2 H; Har), 6.87 (d, Jortho = 8 Hz,
2 H; Har), 6.76 (dd, Jortho = 8 Hz, Jmeta = 2 Hz, 2 H; Har), 6.61 (dd, Jortho = 8 Hz,
Jmeta = 2 Hz, 2 H; Har), 2.90 (dq, 2J = 15.0 Hz, 3J = 7.6 Hz, 2 H; C(H)HCH3), 2.74 (dq, 2J = 15.0 Hz, 3J = 7.6 Hz, 2 H; C(H)HCH3), 2.34 (s, 6 H; CH3), 2.06 (s, 6 H; CH3),
1.54 (s, 6 H; CH3), 1.34 (s, 6 H; CH3), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3), 1.21 (s, 6 H;
CH3).
Aufgrund der Signalbreite können die Kopplungskonstanten der Arylprotonen nur in
der angegebenen Auflösung ermittelt werden.
Experimenteller Teil
- 181 -
13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ = 158.7, 142.6, 142.2, 141.4, 139.1, 136.8, 134.8,
132.8, 132.6, 131.7, 129.9, 129.8, 128.4 (2 x C), 128.2, 21.2, 18.1 (d, J = 4 Hz; C3-A,
C3'-A), 13.9 (d, J = 2 Hz; C3-B, C3'-B), 13.0 (br s; C10-A, C10'-A), 12.3, 12.2, 8.8.
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -137.2 (dq, J(F1F2) = 103 Hz, J(BF) = 34 Hz, 2 F;
F1BF2), -147.4 (m, 2 F; F1BF2).
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 1.0 (dd, J(BF1) = J(BF2) = 34 Hz, 2 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 753 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C44H48B2F4N4Na [M+Na]+: 753.3893; gef. 753.3893; ∆ = 0.0 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 393 (0.24), 487 (0.83), 565 (1) nm.
UV-VIS (Toluol):
λ (ε[M-1cm-1]) = 394 (1.600), 489 (67.100), 558 (77.100) nm.
Kristalldaten: C44H48B2F4N4 x 0.352 CH2Cl2, 760.42, monoklin, Raumgruppe Pc,
a = 16.462(8), b = 19.974(7), c = 12.188(6) Å, α = 90, β = 90.00(2), γ = 90°,
V = 4008(3) Å3, Z = 4, ρ = 1.26 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.130 mm-1, R = 0.0481,
wR = 0.0938.
[Bis-(N,N'-difluoroboryl)]-3,3',8,8',9,9'-Hexaethyl-4,4',10,10'-tetramethyl-6,6'-(4-
methylphenyl)-2,2'-bidipyrrin (12)
Ausbeute: 61 mg, 78 µmol, 65%.
1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 7.36 (m, 8 H; Har), 2.47 (s, 6 H; CH3), 2.43 (s, 6 H;
CH3), 2.32 (q, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.24 (m, 4 H; CH2CH3), 1.72 (m, 4 H;
Experimenteller Teil
- 182 -
CH2CH3), 1.39 (s, 6 H; CH3), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 6 H; CH2CH3), 0.94 (t, J = 7.6 Hz,
6 H; CH2CH3), 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 6 H; CH2CH3).
1H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = 7.00 (d, Jortho = 8 Hz, 2 H; Har), 6.94 (d, Jortho = 8 Hz,
2 H; Har), 6.88 (dd, Jortho = 8 Hz, Jmeta = 2 Hz, 2 H; Har), 6.71 (dd, Jortho = 8 Hz,
Jmeta = 2 Hz, 2 H; Har), 3.00 (dq, 2J = 15.0 Hz, 3J = 7.5 Hz, 2 H; C(H)HCH3), 2.83 (dq, 2J = 15.0 Hz, 3J = 7.5 Hz, 2 H; C(H)HCH3), 2.49 (s, 6 H; CH3), 2.16 (s, 6 H; CH3),
2.02 (q, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2CH3), 1.77 (m, 4 H; CH2CH3), 1.56 (s, 6 H; CH3), 1.34 (t,
J = 7.5 Hz, 6 H; CH2CH3), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6 H; CH2CH3), 0.78 (t, J = 7.5 Hz 6 H;
CH2CH3).
Aufgrund der Signalbreite können die Kopplungskonstanten der Arylprotonen nur in
der angegebenen Auflösung ermittelt werden.
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ = 158.8, 147.5, 142.8, 142.2, 139.1, 137.1, 134.9,
134.4, 132.2, 131.9, 131.8, 129.4, 129.3, 128.7, 128.5, 21.2, 18.7, 18.1 (d, J = 4 Hz;
C3-A, C3'-A), 17.0, 16.1, 14.6, 13.9 (d, J = 2 Hz; C3-B, C3'-B), 12.8 (br s; C10-A,
C10'-A), 12.2.
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -139.2 (dq, J(F1F2) = 106 Hz, J(BF) = 34 Hz, 2 F;
F1BF2), -146.6 (m, 2 F; F1BF2).
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 0.1 (dd, J(BF1) = J(BF2) = 34 Hz, 2 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 809 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C48H56B2F4N4Na [M+Na]+: 809.4518; gef. 809.4526; ∆ = 0.8 mmu.
Experimenteller Teil
- 183 -
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 393 (0.24), 488 (0.82), 557 (1) nm.
UV-VIS (Toluol):
λ (ε[M-1cm-1]) = 395 (1.700), 490 (72.000), 559 (82.600) nm.
Kristalldaten: C48H56B2F4N4, 786.59, triklin, Raumgruppe P 1 , a = 13.6933(16),
b = 17.1625(18), c = 19.050(2) Å, α = 94.680(14), β = 98.435(14), γ = 103.149(13)°,
V = 4281.6(9) Å3, Z = 4, ρ = 1.220 g cm-3, µ (Mo Kα) = 0.083 mm-1 , R = 0.0559,
wR = 0.1604.
5.3.1.2 Synthese der meso-freien BODIPYs
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der meso-freien BODIPYs aus den
Dipyrrin-Hydrobromiden
NH NAlk
AlkAlk
Alk
N NAlk
AlkAlk
Alk
1) NEt32) BF3*OEt2
* HBrB
F F
58 - 69%
Das entsprechende Dipyrrin als Hydrobromid (2.00 mmol) wird in Dichlormethan
(200 mL) vorgelegt. Unter Rühren bei RT wird zunächst NEt3 (9.6 mL) zugetropft und
5 min nachgerührt. Anschließend wird mit BF3*OEt2 (12 mL, 48%ig in Et2O) versetzt
und eine weitere Stunde bei RT gerührt.
Zum Beenden der Reaktion wird auf gesättigte Na2CO3-Lsg. geschüttet. Nach
Phasentrennung wird die org. Phase mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (3 x
50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer vom
Lösungsmittel befreit und säulenchromatochraphisch gereinigt (Silica, DCM / Pentan
= 1:2). Sammeln der grün-gelb fluoreszierenden Fraktionen und Entfernen des
Experimenteller Teil
- 184 -
Lösungsmittels in vacuo liefert das Produkt als orange-roten Feststoff, der durch
Umkristallisation aus Dichlormethan / MeOH analysenrein erhalten werden kann.
2-Ethyl-1,3,5,6,7-pentamethyl-4,4-difluoro-4-bor-3a,4a-diaza-s-indacen (13)
Ausbeute: 403 mg, 1.40 mmol, 69%.
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 7.06 (s, 1 H; CHmeso), 2.49 (s, 3 H; CH3), 2.48 (s,
3 H; CH3), 2.44 (q, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2CH3), 2.22 (s, 3 H; CH3), 2.20 (s, 3 H; CH3),
1.97 (s, 3 H; CH3), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3 H; CH2CH3).
1H-NMR ( 300 MHz, CDCl3 ): δ = 6.93 (s, 1 H; CHmeso), 2.49 (s, 3 H; CH3), 2.47 (s,
3 H; CH3), 2.37 (q, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2CH3), 2.15 (s, 3 H; CH3), 2.13 (s, 3 H; CH3),
1.92 (s, 3 H; CH3), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3 H; CH2CH3).
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ = 155.1, 154.4, 137.6, 137.0, 132.3, 131.8, 125.5
(2 x C), 118.8, 17.3, 14.4, 12.5 / 12.3 (t, J = 2 Hz; C3-A, C5-A), 9.4, 9.2, 8.7.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ = 155.1, 154.5, 137.3, 136.7, 132.5, 131.7, 125.3
(2 x C), 118.6, 17.4, 14.7, 12.8 / 12.6 (t, J = 2 Hz; C3-A, C5-A), 9.7, 9.5, 9.0.
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -146.4 (q, J(BF) = 34 Hz, 2 F; BF2).
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 0.73 (t, J(BF) = 34 Hz, 1 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 269 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C16H22BF2N2 [M+H]+: 291.1839; gef. 291.1839; ∆ = 0.0 mmu.
Experimenteller Teil
- 185 -
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 379 (0.12), 532 (1) nm.
UV-VIS (Toluol):
λ (ε[M-1cm-1]) = 381 (7.400), 584 (82.000) nm.
Kristalldaten: C16H21BF2N2, 290.16, monoklin, Raumgruppe P21/n, a = 8.8728(8),
b = 11.9386(14), c = 14.0937(13) Å, α = 90, β = 90.313(11), γ = 90°, V =
1492.9(3) Å3, Z = 4, ρ = 1.291 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.093 mm-1, R = 0.0444,
wR = 0.1306.
1,2,7,8-Tetraethyl-3,5-dimethyl-4,4-difluoro-4-bor-3a,4a-diaza-s-indacen (14)[114]
Ausbeute: 378 mg, 1.2 mmol, 58%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ = 6.92 (s, 1 H; Hmeso), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 4 H;
CH2CH3), 2.50 (s, 6 H; CH3), 2.39 (q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH3), 1.18 (t, J = 7.6 Hz,
6 H; CH2CH3), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3).
1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2 ): δ = 7.05 (s, 1 H; Hmeso), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 4 H;
CH2CH3), 2.53 (s, 6 H; CH3), 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH3), 1.25 (t, J = 7.6 Hz
6 H; CH2CH3), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3).
13C-NMR ( 75 MHz, CDCl3 ): δ = 155.0, 143.3, 131.7, 131.0, 118.6 (Cmeso), 17.9,
17.3, 17.1, 15.2, 12.7 (t, J = 2 Hz; C3-A, C5-A).
13C-NMR ( 125 MHz, CD2Cl2 ): δ = 154.9, 143.6, 131.6, 131.2, 118.8 (Cmeso), 17.8,
17.2, 16.9, 15., 12.5 (t, J = 2 Hz; C3-A, C5-A).
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -146.1 (q, J(BF) = 34 Hz, 2 F; BF2).
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 0.85 (t, J(BF) = 34 Hz, 1 B; BF2).
Experimenteller Teil
- 186 -
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 379 (0.08), 533 (1) nm.
UV-VIS (Toluol):
λ (ε[M-1cm-1]) = 380 (7.800), 535 (88.900) nm.
Kristalldaten: C19H27BF2N2, 332.24, monoklin, Raumgruppe C2/c, a = 17.047(3),
b = 9.1469(9), c = 13.1674(19) Å3, α = 90, β = 117.282(17), γ = 90°, V = 1824.8(5)
Å3, Z = 4, ρ = 1.209 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.0836 mm-1, R = 0.0351, wR = 0.0918.
5.3.1.3 Synthese der meso-arylsubstituierten BODIPYs
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der meso-arylsubstituierten
BODIPYs
N NAlk
AlkAlk
Alk2) NEt33) BF3*OEt2 B
F F
X
NH
Alk Alk
X
OCl
1)
+
N
Alk
Alk
OB
X
F F
42 - 45% 4 - 7%X = Me, I
Das entsprechende Pyrrol (2 Äq.) wird unter Schutzgas in DCM (20 mL pro 1 mmol
Pyrrol) vorgelegt. Zu dieser Lösung wird das entsprechende Benzoylchlorid (1 Äq.)
zügig zugegeben, wobei sich die zunächst farblose Reaktionsmischung rasch braun
färbt. Es wird für vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die nun rote Lösung wird
mit NEt3 (6 Äq.) und BF3*OEt2 (8 Äq., 48% in Et2O) versetzt und einen weiteren Tag
nachgerührt. Die Reaktion wird mit gesättigter NaHCO3-Lsg. beendet. Nach
Phasenseparation wird die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lsg. (3 x
50 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo vom Lösungsmittel befreit.
Der braune, ölige Rückstand wird säulenchromatografisch an Silica mit DCM /
Experimenteller Teil
- 187 -
Pentan (1:1) gereinigt. Zunächst eluieren eine nicht näher charakterisierte blaue und
eine violette Fraktion (beide Fraktionen sind von sehr geringer Menge), gefolgt vom
Produkt als orange-grüne stark fluoreszierende Fraktion. Zum Schluß kann eine
gelbe Fraktion als Nebenprodukt, mit einer sehr schwachen Fluoreszenz isoliert
werden.
Das Produkt kann durch Umkristallisation aus DCM / MeOH als oranger
feinkristalliner Feststoff analysenrein erhalten werden.
Das zuletzt eluierte Nebenprodukt kann durch Umkristallisation aus DCM / Hexan als
gelber Feststoff analysenrein erhalten werden.
1,2,3,5,6,7-Hexamethyl-8-(4-methylphenyl)-4,4-difluoro-4-bor-3a,4a-diaza-s-indacen
(15)
Ausbeute: 661 mg, 1.80 mmol, 42%.
1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 7.31 (m, 4 H; Har), 2.48 (s, 6 H; CH3), 2.44 (s, 3 H;
CH3), 1.86 (s, 6 H; CH3), 1.31 (s, 6 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ = 153.7, 140.8, 139.2, 138.9, 132.7, 130.9, 129.8,
128.2, 126.5, 21.2, 12.5 (t, J = 2 Hz; C3-A, C5-A), 11.9, 8.7.
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -146.2 (q, J(BF) = 34 Hz, 2 F; BF2).
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 0.03 (t, J(BF) = 34 Hz, 1 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 389 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C22H25BF2N2Na [M+Na]+: 389.1971; gef. 389.1973; ∆ = 0.2 mmu.
Experimenteller Teil
- 188 -
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 381 (0.1), 525 (1) nm.
UV-VIS (Toluol):
λ (ε[M-1cm-1]) = 378 (7.000), 526 (72.600) nm.
Kristalldaten: C22H25BF2N2, 366.25, monoklin, Raumgruppe P21/c, a = 8.5775(9),
b = 7.3874(5), c = 30.692(3) Å, α = 90, β = 97.816(12), γ = 90°, V = 1926.8(3) Å3,
Z = 4, ρ = 1.263 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.0900 mm-1, R = 0.0456, wR = 0.1371.
N,O-Difluoroboryl-2-(4-methylbenzoyl)-3,4,5-trimethyl-pyrrol (27)
Ausbeute: 84 mg, 0.3 mmol, 7%.
1H-NMR ( 300 MHz, CD2Cl2): δ = 7.86 (m, 2 H; Har), 7.38 (m, 2 H; Har), 2.47 (s, 3 H;
CH3), 2.38 (s, 3 H; CH3), 2.27 (s, 3 H; CH3), 1.99 (s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ = 173.6 (CO), 153.8, 145.5, 134.2, 132.1, 130.6,
130.3, 129.6, 127.1, 21.8, 12.7, 12.4, 9.2.
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -158.7 (m, 2 F; BF2).
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 3.22 (t, J = 17 Hz,, 1 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 298 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C15H16BF2NONa [M+Na]+: 298.1186; gef. 298.1185; ∆ = 0.1 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[M-1cm-1]) = 242 (1.980), 280 (3.740), 392 (11.020) nm.
Experimenteller Teil
- 189 -
Kristalldaten: C15H16BF2NO, 275.10, triklin, Raumgruppe P 1 , a = 8.6224(17),
b = 8.8011(17), c = 9.1154(17) Å, α = 80.43(2), β = 79.32(2), γ = 85.87(2),
V = 669.7(2) Å3, Z = 2, ρ = 1.364 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.103 mm-1, R = 0.0368,
wR = 0.1010.
1,2,6,7-Tetraethyl-3,5-dimethyl-8-(4-methylphenyl)-4,4-difluoro-4-bor-3a,4a-diaza-s-
indacen (16)
Ausbeute: 613 mg, 1.5 mmol, 45%.
1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 7.27 (m, 4 H; Har), 2.48 (s, 6 H; CH3), 2.44 (s, 3 H;
CH3), 2.32 (q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH3), 1.61 (q, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2CH3), 1.04 (t,
J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 6 H; CH2CH3).
13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ = 154.2, 145.6, 140.9, 139.1, 132.6, 132.0, 130.2,
128.9, 128.7, 21.3, 18.6, 17.0, 16.3, 14.9, 12.4. (t, J = 2 Hz; C3-A, C5-A).
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -145.7 (q, J(BF) = 34 Hz, 2 F; BF2).
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 0.23 (t, J(BF) = 34 Hz, 1 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 445 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C26H33BF2N2Na [M+Na]+: 445.2597; gef. 445.2604; ∆ = 0.7 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 380 (0.14), 527 (1) nm.
UV-VIS (Toluol):
λ (ε[M-1cm-1]) = 380 (7.800), 535 (88.900) nm.
Experimenteller Teil
- 190 -
Kristalldaten: C26H33BF2N2, 422.35, monoklin, Raumgruppe P21/n, a = 11.1044(9),
b = 18.348(2), c = 11.9364(11) Å, α = 90, β = 109.857(6), γ = 90°, V = 2287.4(4) Å3,
Z = 4, ρ = 1.226 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.082 mm-1, R = 0.0324, wR = 0.0644.
N,O-Difluoroboryl-2-(4-methylbenzoyl)-3,4-diethyl-5-methyl-pyrrol (28)
Ausbeute: 41 mg, 0.13 mmol, 4%.
1H-NMR ( 300 MHz, CD2Cl2): δ = 7.85 (m, 2 H; Har), 7.38 (m, 2 H; Har), 2.70 (q,
J = 7.6 Hz, 2 H; CH2CH3), 2.46 (s, 3 H; CH3), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2CH3), 2.43
(s, 3 H; CH3), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3 H; CH2CH3), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3 H; CH2CH3).
13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ = 174.1 (CO), 153.8, 145.4, 140.5, 136.4, 131.4,
129.8, 129.7, 127.5, 21.7, 19.2, 17.6, 15.1, 14.8, 12.3.
19F-NMR ( MHz, ): δ = -159.2 (m, 2 F; BF2).
11B-NMR (MHz, ): δ = 3.18 (t, J = 17 Hz, 1 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 326 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C17H20BF2NONa [M+Na]+: 326.1500; gef. 326.1498; ∆ = 0.2 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[M-1cm-1]) = 243 (2.270), 281 (5.390), 392 (11.160) nm.
Kristalldaten: C17H20BF2NO, 303.16, monoklin, Raumgruppe C2/c, a = 13.7479(15),
b = 14.6582(12), c = 16.296(2) Å, α = 90, β = 104.788(14), γ = 90°, V = 3175.2(6) Å3,
Z = 8, ρ = 1.266 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.093 mm-1, R = 0.0303, wR = 0.0785.
Experimenteller Teil
- 191 -
1,2,3,5,6,7-Hexamethyl-8-(4-iodphenyl)-4,4-difluoro-4-bor-3a,4a-diaza-s-indacen (57)
Ausbeute: 720 mg, 1.5 mmol, 38%.
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 7.90 (m 2 H; Har), 7.10 (m, 2 H; Har), 2.50 (s, 6 H;
CH3); 1.89 (s, 6 H; CH3), 1.36 (s, 6 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ = 154.3, 138.9, 138.7, 138.4, 135.3, 130.4, 126.8
(2 x C), 94.5 (C-I), 12.5 (t, J = 2 Hz; C3-A, C5-A), 12.1, 8.7.
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -146.5 (q, J(BF) = 33 Hz, 2 F; BF2).
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 0.41 (t, J(BF) = 33 Hz, 1 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 501 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C21H22BF2IN2Na [M+Na]+: 501.0792; gef. 501.0789; ∆ = 0.3 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 383 (0.10), 529 (1) nm.
Kristalldaten: C21H22BF2IN2, 478.12, monoklin, Raumgruppe P21/c, a = 8.4442(8),
b = 7.5710(9), c = 31.096(4) Å, α = 90, β = 94.674(12), γ = 90°, V = 1981.4(4) Å3,
Z = 4, ρ = 1.603 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 1.642 mm-1, R = 0.0260, wR = 0.0568.
Experimenteller Teil
- 192 -
N,O-Difluoroboryl-2-(4-iodbenzoyl)-3,4,5-trimethyl-pyrrol (58)
Ausbeute: 91.7 mg, 0.24 mmol, 6%.
1H-NMR ( 500 MHz, CD2Cl2): δ = 7.98 (m, 2 H; Har), 7.69 (m, 2 H; Har), 2.42 (s, 3 H;
CH3), 2.28 (s, 3 H; CH3), 2.03 (s, 3 H; CH3).
13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ = 171.9, 155.6, 138.3, 134.6, 132,5 131.5, 131.2,
129.3, 101.5, 12.6 (2 x C), 9.2.
19F-NMR ( MHz, ): δ = -159.0 (m, 2 F; BF2).
11B-NMR (MHz, ): δ = 2.92 (m, 1 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 410 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C14H13BF2INONa [M+Na]+: 409.9995; gef. 409.9998; ∆ = 0.3 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 404 (1), 309 (0.36), 253 (0.19) nm.
Kristalldaten: C14H13BF2INO, 386.96, monoklin, Raumgruppe P21/n, a = 7.7594(7),
b = 15.760(2), c = 11.6942(10) Å, α = 90, β = 101.529(10), γ = 90°, V = 1401.2(3) Å3,
Z = 4, ρ = 1.834 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 2.301 mm-1, R = 0.0287, wR = 0.0708.
Experimenteller Teil
- 193 -
Umkehr der Produktverhältnisse durch Variation der Reaktionsführung
Es wird eine Lösung aus 4-Methylbenzoylchlorid (1.32 mL, 10 mmol), BF3*OEt2
(8 mL, 48% in Et2O) und DBU (1.50 mL, 10 mmol) in Pentan (150 mL) vorgelegt. Auf
diese Mischung wird ein Tropftrichter mit Druckausgleich aufgesetzt. Der Tropftrichter
ist mit einer Lösung aus 2,3,4-Trimethylpyrrol (545 mg, 5.0 mmol) und DBU (1.50 mL,
10 mmol) in Pentan (200 mL) bestückt. Auf den Tropftrichter wird ein Rückflusskühler
gesetzt. Der Reaktionskolben wird nun für drei Tage zum Rückfluss erhitzt. Dabei ist
darauf zu achten, dass das Pentan nur schwach Siedet und damit die im Tropftrichter
enthaltene Mischung aus Pyrrol und DBU nur ganz langsam auswäscht. Die
Reaktionsmischung wird anschließend auf eine gesättigte NaHCO3-Lsg. geschüttet.
Nach Phasenseparation wird die wässrige Phase mit DCM (3 x 50 mL) extrahiert. Die
beiden organischen Fraktionen (Pentan und DCM) werden separat mit NaHCO3 (2 x
20 mL) und mit NaCl (1 x 20 mL) gewaschen. Anschließend werden sie vereinigt, mit
Na2SO4 getrocknet und in vacuo vom Lösungsmittel befreit. Die Aufreinigung erfolgt
analog der Allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Synthese der meso-arylsubstituierten
BODIPYs.
N,O-Difluoroboryl-2-(4-methylphenyl)-3,4,5-trimethyl-pyrrol (15)
Ausbeute: 852 mg, 3.1 mmol, 62%.
Die analytischen Daten stimmen mit den oben angegeben überein.
1,2,3,5,6,7-Hexamethyl-8-(4-methylphenyl)-4,4-difluoro-4-bor-3a,4a-diaza-s-indacen
(27)
Ausbeute: 269 mg, 0.73 mmol, 29%.
Die analytischen Daten stimmen mit den oben angegeben überein.
Experimenteller Teil
- 194 -
5.3.1.4 Synthese der als Succinimidester aktivierten Fluorophore
2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-hex-5-ynoate (56)
O
OH
O
ON
O
O
NHO
O
O> 99%
DCC+
5-Hexinsäure (0.49 mL, 4.50 mmol) wird in absolutem Dichlormethan (100 mL) gelöst
mit N-Hydroxysuccinimid (1.29 g, 11.20 mmol) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
(1.39 g, 6.74 mmol) versetzt und für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zum Beenden
der Reaktion wird auf gesättigte NaHCO3-Lsg. (500 mL) geschüttet und vom
unlöslichen abfiltriert. Nach erfolgter Phasentrennung wird die wässrige Phase mit
Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-
Lsg. gewaschen (3 x 30 mL), über MgSO4 getrocknet, am Rotationsverdampfer bis
zum Einsetzen der Kristallisation eingeengt, durch Filtration vom dabei entstehenden
weißen Feststoff befreit und nachfolgend vollständig vom Lösungsmittel befreit.
Dabei wird das Produkt als farbloses zähes Öl erhalten.
Ausbeute: 940 mg, 4.50 mmol, > 99%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.84 (s, 4 H; 2 x CH2), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 3 H; CH2),
2.35 (dt, 3J = 6.8 Hz, 4J = 2.6 Hz, 2 H; CH2), 2.02 (t, 4J = 2.6 Hz, 1 H; CHAlkin), 1.95
(m, 2 H; CH2).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 169.2, 168.2, 82.5, 69.8, 29.6, 25.5, 23.3, 17.5.
Experimenteller Teil
- 195 -
1,2,3,5,6,7-Hexamethyl-8-(4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-hex-5-ynoate)-phenyl)-4,4-
difluoro-4-bor-3a,4a-diaza-s-indacen (59)
N NB
F F
N NB
F F
I
O
ON
O
O
O
ON
O
O
+ kat. Pd(PPh3)4, CuI
Hünig-Base, THF
87%
Das p-Iodoaryl-funktionalisierte BODIPY Derivat 57 (71 mg, 0.15 mmol) wird mit dem
Succinimidester 56 (50 mg, 0.24 mmol) und Diisopropylethylamin (2.2 mL, 12.90
mmol) in absolutem THF (15 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wird CuI (6 mg, 31 µmol)
und Pd(PPh3)4 (12 mg, 10 µmol) gegeben und bis zum vollständigen Verbrauch des
p-Iodoaryl-funktionalisierten BODIPY's (DC-Kontrolle, ca. 24 h) bei Raumtemperatur
gerührt. Sodann wird bei 30 °C alles flüchtige abkondensiert. Der verbleibende rot-
braune Lack wird säulenchromatographisch mit DCM an Silica gereinigt. Sammeln
der ersten fluoreszierenden Fraktion mit einer intensiven orange-gelben Farbe liefert
das Produkt nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer als roten
Feststoff.
Ausbeute: 73 mg, 0.13 mmol, 87%.
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2 H; CHar), 7.24 (d, J = 8.3 Hz,
2 H; CHar), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2 H; CH2), 2.82 (s, 4 H; CH2), 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2 H;
CH2), 2.47 (s, 6 H; CH3), 2.07 (m, 2 H; CH2), 1.86 (s, 6 H; CH3), 1.32 (s, 6 H; CH3).
Experimenteller Teil
- 196 -
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2 H; CHar), 7.21 (d, J = 8.3 Hz,
2 H; CHar), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2 H; CH2), 2.85 (s, 4 H; CH2), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2 H;
CH2), 2.51 (s, 6 H; CH3), 2.08 (m, 2 H; CH2), 1.84 (s, 6 H; CH3), 1.30 (s, 6 H; CH3).
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ = 169.3, 168.5, 154.1, 139.6, 139.0, 135.2, 132.3,
130.5, 128.6, 126.7, 124.3, 89.6, 81.2, 30.0, 25.7, 23.8, 18.6, 12.5 (t, J = 2 Hz; C3-A,
C5-A), 12.0, 8.7.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 169.2, 168.3, 154.3, 139.5, 138.9, 135.5, 132.4,
130.6, 128.5, 126.6, 124.2, 89.5, 81.6, 30.1, 25.7, 23.8, 18.8, 12.8 (t, J = 2 Hz; C3-A,
C5-A), 12.3, 9.1.
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -146.0 (q, J(BF) = 33 Hz, 2 F; BF2).
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 0.44 (t, J(BF) = 33 Hz, 1 B; BF2).
MS (ESI+): m/z = 582 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C31H32BF2N3O4Na [M+Na]+: 582.2346; gef. 582.2349; ∆ = 0.3 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 246 (0.56), 258 (0.53), 369 br (0.11), 495 sh (0.33), 527 (1) nm.
Kristalldaten: C31H32BF2N3O4, 559.41, orthorhombisch, Raumgruppe Pca21,
a = 23.8698(7), b = 11.0225(5), c = 21.5217(6) Å, α = 90, β = 90, γ = 90°,
V = 5662.5(3) Å3, Z = 8, ρ = 1.312 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.095 mm-1, R = 0.0514,
wR = 0.1375.
Experimenteller Teil
- 197 -
5-Benzoyl-3,3'-diethyl-4,4'-dimethyl-2,2'-bipyrrol (51)
NH
NH
NH
NH
O
N
O
O
+POCl3,
61%
Benzoylmorpholin (2.40 g, 12.5 mmol) wird zusammen mit POCl3 (3.70 mL) für 3 h
bei 65 °C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird eine Lösung des 3,3'-Diethyl-4,4'-
dimethyl-2,2'-bipyrrols (39) (2.59 g, 12.0 mmol) in DCE (30 mL) zugegeben. Die
Lösung wird 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von gesättigter Na2CO3-Lsg.
(90 mL) und einstündigem Rühren bei 80 °C werden die Phasen getrennt. Die
organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im
Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der zurückbleibende Feststoff wird
säulenchromatographisch an Silica mit Dichlormethan gereinigt. Die gelb-braunen
Fraktionen werden gesammelt und in vacuo zur Trockene eingeengt.
Umkristallisation des braunen Feststoffs aus Dichlormethan / Hexan liefert die
Titelverbindung als hell gelben, analysenreinen Feststoff.
Ausbeute: 2.36 g, 7.4 mmol, 61%.
1H-NMR ( 300 MHz, CD2Cl2): δ = 8.80 (br s, 1 H; NH), 8.06 (br s, 1 H; NH), 7.69 (m,
2 H; Har), 7.54 (m, 3 H; Har), 6.64 (d, J = 1.6 Hz, 1 H; Hpyr), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2 H;
CH2CH3), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2 H; CH2CH3), 2.12 (s, 6 H; 2 x CH3), 1.12 (t,
J = 7.5 Hz, 3 H; CH2CH3), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3 H; CH2CH3).
13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ = 185.5, 140.4, 131.0, 128.4, 128.3 (2 x C), 128.2,
127.9, 126.4, 124.7, 119.3, 118.9, 116.8, 18.1, 17.8, 15.6, 15.3, 11.4, 10.1.
MS (ESI+): m/z = 343 [M+Na]+.
Experimenteller Teil
- 198 -
HRMS (ESI+): m/z ber. für C21H24N2ONa [M+Na]+: 343.1781; gef. 343.1781; ∆ = 0.0 mmu.
5-Benzoyl-5'-p-iodbenzoyl-3,3'-diethyl-4,4'-dimethyl-2,2'-bipyrrol (52)
NH
NH
O
AlCl3,
NH
NH
O O
I
Cl O
I
+
47%
Ein Gemisch aus p-Iodbenzoylchlorid (8.90 g, 33.4 mmol) und AlCl3 (4.45 g,
33.4 mmol) in DCM (250 mL) wird 30 min bei RT gerührt. Anschließend gibt man das
monosubstituierte Bipyrrol 51 (1.07 g, 3.3 mmol) als Feststoff hinzu, wobei sich die
gelbliche Lösung rot färbt. Das Gemisch wird für 60 h bei RT gerührt. Dann wird mit
NaOH (200 mL, 2 M in Wasser) versetzt und weitere 2 h bei RT gerührt. Die Phasen
werden getrennt, die organische Phase zweimal mit Wasser (150 mL) gewaschen,
über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit.
Nach säulenchromatographischer Aufreinigung an Silica mit DCM und sammeln der
ersten gelben Fraktion, welche nach Entfernen des Lösungsmittels als grün-gelber
Feststoff erhalten wird, wird die Titelverbindung analysenrein durch Umkristallisation
aus Dichlormethan / Hexan erhalten.
Ausbeute: 897 mg, 1.6 mmol, 47%.
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 10.15 (br s, 1 H; NH), 10.09 (br s, 1 H; NH), 7.80 (d,
J = 8.3 Hz, 2 H; Har), 7.55 (m, 3 H; Har), 7.47 (m, 2 H; Har), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2 H;
Har), 2.43 (q, J = 7.5 Hz, 4 H; 2 x CH2CH3), 2.05 (s, 3 H; CH3), 2.02 (s, 3 H; CH3),
0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H; CH2CH3), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H; CH2CH3).
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ = 186.1 (CO), 184.9 (CO), 139.8, 139.2, 137.5,
131.2, 130.1, 128.9, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 127.9, 127.7, 126.9, 126.4,
98.1 (C-I), 17.7, 17.7, 14.9 (2 x C), 11.7, 11.6.
Experimenteller Teil
- 199 -
MS (ESI+): m/z = 551 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C28H28IN2O2 [M+H]+: 551.1190; gef. 551.1197; ∆ = 0.7 mmu.
3,3'-Diethyl-4,4',8,8',9,9',10,10'-octamethyl-6-phenyl-6'-(4-iodphenyl)-2,2'-bidipyrrin
(53)
NH
NH
O O
I
1) POCl3
NH
2) NEt3
NH
NH
I
N N
37%
Eine Mischung des Bipyrrols (1.0 g, 1.9 mmol) mit 2,3,4-Trimethyl-pyrrol (0.60 g,
5.57 mmol) werden in Phosphorylchlorid (15 mL) für 5 h zum Rückfluss erhitzt.
Anschließend wird auf 60 °C abgekühlt und im Vakuum alle flüchtigen Bestandteile
abkondensiert. Der verbleibende grünliche Lack wird großzügig in MeOH
aufgenommen und bei RT langsam mit Et3N versetzt, bis die Lösung keine blaue
Färbung mehr zeigt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt, abfiltriert und
gründlich mit eisgekühltem MeOH gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wird im
Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 500 mg, 0.7 mmol, 37%.
1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 13.52 (br s, 2 H; NH), 7.87 (m, 2 H; Har), 7.50 (m,
3 H; Har), 7.38 (m, 2 H; Har), 7.17 (m, 2 H; Har), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2 H; CH2CH3),
2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2 H; CH2CH3), 2.32 (s, 3 H; CH3), 2.31 (s, 3 H; CH3), 1.89 (s, 6 H;
CH3), 1.38 (s, 3 H; CH3), 1.32 (s, 3 H; CH3), 1.29 (s, 3 H; CH3), 1.24 (s, 3 H; CH3),
1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H; CH2CH3), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3 H; CH2CH3).
Experimenteller Teil
- 200 -
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ = 159.2, 159.0, 141.5, 141.1, 138.7, 138.4, 137.9,
137.8, 137.5, 137.3, 136.8, 136.7, 135.1, 134.8, 134.6, 132.7, 132.7, 131.9, 131.1,
130.9, 129.8, 128.9, 128.8, 128.7, 128.2, 93.8 (C-I), 18.2 (2 x C), 15.2 (2 x C), 15.0,
15.0, 12.6, 12.3, 11.4, 11.0, 9.4 (2 x C).
MS (ESI+): m/z = 733 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C42H46IN4 [M+H]+: 733.2762; gef. 733.2750; ∆ = 1.2 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[M-1cm-1]) = 263 (24.000), 335 (16.200), 464 sh (10.900), 594 (44.000) nm.
[Bis-(N,N'-difluoroboryl)]-3,3'-Diethyl-4,4',8,8',9,9',10,10'-octamethyl-6-phenyl-6'-(4-
iodphenyl)-2,2'-bidipyrrin (48)
N N
N NBF3*OEt22,6-Lutidin
NH
NH
N NB B
F F
F F
II
47%
Das 2,2'-Bidipyrrin 53 (87.8 mg, 0.12 mmol) wird in Et2O (100 mL) gelöst und bei
0 °C langsam mit 2,6-Lutidin (5 mL) versetzt. Nach erfolgter Zugabe wird unter
anhaltender Eiskühlung innerhalb von 10 min BF3*OEt2 (12 mL, 48% in Et2O)
zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird das Kühlbad entfernt und für weitere
10 min gerührt. Daraufhin wird unter erneuter Eiskühlung langsam mit gesättigter
NaHCO3-Lösung (50 mL) versetzt und 5 min stark gerührt. Nach Phasenseparation
wird die organische Phase einmal mit gesättigter Na2CO3-Lösung (50 mL) und
anschließend mit Wasser (3 x 50 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im
Experimenteller Teil
- 201 -
Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Aufreinigung mittels FC
(Silica, DCM), Sammeln der ersten Fraktionen mit einer intensiven roten Fluoreszenz
und Entfernen des Lösungsmittel im Rotationsverdampfer liefert die entsprechende
Titelverbindung als rot-violetten Feststoff.
Ausbeute: 47 mg, 0.06 mmol, 50%.
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 7.97 (m, 2 H; Har), 7.60 (m, 3 H; Har), 7.50 (m, 1 H;
Har), 7.45 (m, 1 H; Har), 7.29 (dd, Jortho = 8.2 Hz, Jmeta = 2.1 Hz, 1 H; Har), 7.23 (dd,
Jortho = 8.2 Hz, Jmeta = 2.1 Hz, 1 H; Har), 2.48 (s, 6 H; 2 x CH3), 2.32 (m, 4 H;
2 x CH2CH3), 1.90 (s, 3 H; CH3), 1.90 (s, 3 H; CH3), 1.53 (s, 3 H; CH3), 1.47 (s, 3 H;
CH3), 1.42 (s, 3 H; CH3), 1.38 (s, 3 H; CH3), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3 H; CH2CH3), 1.00 (t,
J = 7.5 Hz, 3 H; CH2CH3).
1H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = 7.48 (dd, Jortho = 8.1 Hz, Jmeta = 1.7 Hz, 1 H; Har), 7.38
(dd, Jortho = 8.0 Hz, Jmeta = 1.7 Hz, 1 H; Har), 7.03 (m, 3 H; Har), 6. 82 (m, 1 H; Har),
6.65 (m, 1 H; Har), 6.32 (dd, Jortho = 8.0 Hz, Jmeta = 2.1 Hz, 1 H; Har), 6.15 (dd,
Jortho = 8.1 Hz, Jmeta = 2.1 Hz, 1 H; Har), 2.86 / 2.70 (m, AB- / A'B'-System, 4 H;
2 x CH2CH3), 2.30 (s, 6 H; 2 x CH3), 1.45 (s, 3 H; CH3), 1.38 (s, 3 H; CH3), 1.30 (s,
3 H; CH3), 1.29 (s, 3 H; CH3), 1.23 (ps t, 6 H; 2 x CH2CH3), 1.12 (s, 3 H; CH3), 1.05
(s, 3 H; CH3).
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ = 159.5, 159.1, 143.1, 142.4, 141.7, 141.4, 141.1,
140.0, 138.5, 138.4, 136.7, 136.6, 135.6, 135.2, 135.1, 134.8, 132.7, 132.4, 131.5,
131.1, 130.7, 130.4, 129.2, 129.2, 129.0, 128.8, 128.6 (2 x C), 128.3, 94.8 (C-I), 18.0
(m, 2 x C; C3-A, C3'-A), 13.9 (m, 2 x C; C3-B, C3'-B), 13.0 (br s, 2 x C; C10-A, C10'-
A), 12.5, 12.4, 12.2, 12.1, 8.8, 8.8.
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -138.8 (m, 2 x F; F1BF2, F1'B'F2'), -146.1 (m, 2 x F;
F1BF2, F1'B'F2').
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 0.7 (ps t, 2 x B; F1BF2, F1'B'F2').
Experimenteller Teil
- 202 -
MS (ESI+): m/z = 851 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C42H43B2F4IN4Na [M+Na]+: 851.2547; gef. 851.2554; ∆ = 0.3 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 241 (0.74), 330 sh (0.12), 393 (0.25), 459 sh (0.24), 488 (0.83), 520 sh
(0.29), 557 (1) nm.
[Bis-(N,N'-difluoroboryl)]-3,3'-Diethyl-4,4',8,8',9,9',10,10'-octamethyl-6-phenyl-6'-(4-
(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-hex-5-ynoate)-phenyl)-2,2'-bidipyrrin (49)
N N
N NB B
F F
F F
I
N
N
N
N
B
B
F
F
F
F
O
O
NO
O
O
ON
O
O+
kat. Pd(PPh3)4, CuI
Hünig-Base, THF
92%
Experimenteller Teil
- 203 -
Das p-Iodoaryl-funktionalisierte BisBODIPY 48 (116 mg, 0.14 mmol) wird mit dem
Succinimidester 56 (47 mg, 0.22 mmol) und Diisopropylethylamin (2.0 mL,
11.70 mmol) in absolutem THF (15 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wird CuI (6 mg, 31
µmol) und Pd(PPh3)4 (12 mg, 10 µmol) gegeben und bis zum vollständigen
Verbrauch des p-Iodoaryl-funktionalisierten BisBODIPY (DC-Kontrolle, ca. 24 h) bei
Raum-temperatur gerührt. Sodann wird bei 30 °C alles flüchtige abkondensiert. Der
verbleibende weinrote Lack wird säulenchromatographisch mit DCM an Silica
gereinigt. Sammeln der ersten fluoreszierenden Fraktion mit einer intensiven roten
Fluoreszenz liefert das Produkt nach Entfernen des Lösungsmittels am
Rotationsverdampfer als roten Feststoff.
Ausbeute: 118 mg, 0.13 mmol, 92%.
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 7.58 / 7.42 (m, 9 H; Har), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2 H;
CH2), 2.83 (s, 4 H; CH2), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2 H; CH2), 2.42 (s, 6 H; 2 x CH3), 2.26
(m, AB- / A'B'-System, 4 H; 2 x CH2CH3), 2.08 (m, 2 H; CH2), 1.85 (s, 6 H; 2 x CH3),
1.47 (s, 3 H; CH3), 1.42 (s, 3 H; CH3), 1.37 (s, 3 H; CH3), 1.33 (s, 3 H; CH3), 0.96 (t,
J = 7.5 Hz; CH2CH3), 0.95 (t, J = 7.5 Hz; CH2CH3).
13C-NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ = 169.3, 168.5, 159.3, 159.0, 142.9, 142.5, 141.7,
141.4, 141.3, 140.9, 136.8, 136.7, 135.6, 135.1, 135.0, 134.8, 132.7, 132.5, 132.4,
132.4, 131.5, 131.3, 129.2, 129.2, 129.0, 128.8, 128.7, 128.6 (2 x C), 128.5, 128.3,
124.5, 89.6, 81.3, 30.0, 25.7, 23.8, 18.6, 18.0 (m, 2 x C) 13.9 (m, 2 x C; C3-B, C3'-B),
13.0 (br s, 2 x C; C10-A, C10'-A), 12.4, 12.3, 12.2, 12.0, 8.8 (2 x C).
19F-NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ = -139.3 (m, 2 x F; F1BF2, F1'B'F2'), -146.5 (m, 2 x F;
F1BF2, F1'B'F2').
11B-NMR (128 MHz, CD2Cl2): δ = 0.2 (ps t, 2 x B; F1BF2, F1'B'F2').
MS (ESI+): m/z = 932 [M+Na]+.
Experimenteller Teil
- 204 -
HRMS (ESI+): m/z ber. für C52H53B2F4N5O4Na [M+Na]+: 932.4112; gef. 932.4121; ∆ = 0.9 mmu.
UV-VIS (DCM):
λ (ε[rel]) = 389 (0.27), 457 sh (0.24), 488 (0.83), 521 sh (0.31), 557 (1) nm.
Experimenteller Teil
- 205 -
5.3.2 Synthetische Studien zur Phytochrom-Reihe
5.3.2.1 Synthese von Biliverdinderivaten ohne Vinylgruppe
5.3.2.1.1 Synthese der Biliverdinderivate mit geschützten Estergruppen
NH
OO
NHR
RO
p-Chloranil N
O O
HNR
RO
NH
OO
N
R
R
HN
OO
N
R
R
R = Ethyl, Methyl
CHCl3
x 2 HBr
29 - 59%
p-Chloranil (3.00 mmol) und das entsprechende a,c-Biladien (1.00 mmol) werden in
ethanolfrei gewaschenem und mit Wasser gesättigtem Chloroform (100 mL) gelöst
und für 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit
Wasser (3 x 20 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und am
Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene schwarze Feststoff
wird an Alox (Akt. III, N) mit DCM säulenchromatographisch gereinigt. Sammeln der
blauen Fraktion und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert die
Titelverbindung als dunkelblauen Feststoff.
Im Vergleich zu den anderen Reaktionsführungen (Kapitel 3.3.3) konnte in keinem
Fall ein Anzeichen für das Entstehen des entprechenden Corrols beobachtet werden.
Obwohl auch in diesem Fall eine schlechte Reproduzierbarkeit der Ausbeute
beobachtet wird, sind die Schwankungen wesentlich schwächer ausgeprägt.
Experimenteller Teil
- 206 -
2,3,17,18-Tetraethyl-7,13-dimethyl-8,12-di(2-methoxycarbonylethyl)-1,19-dioxo-a,b,c-
bilatrien (104)
Ausbeute: 244-379 mg, 0.38-0.59 mmol, 38-59%.
Schwerpunkt: ~ 290 mg, ~0.45 mmol, ~45%.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.22 (br s, 3 H; NH), 6.73 (s, 1 H; CHmeso), 5.90 (s, 2
H; CHmeso), 3.67 (s, 6 H; C(O)OCH3), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH2C(O)OCH3),
2.55 (t, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH2C(O)OCH3), 2.51 (q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.28
(q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.08 (s, 6 H; CH3), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 6 H; CH2CH3),
1.07 (t, J = 7.6 Hz, 6H; CH2CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 173.2, 172.4, 150.1, 146.4, 141.0, 140.1, 137.6,
134.0, 127.9, 114.5, 96.2, 51.8, 35.3, 20.0, 17.8, 17.0, 15.4, 13.5, 9.6.
MS (ESI+): m/z = 665 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C37H46N4O6Na [M+Na]+: 665.3310; gef. 665.3318; ∆ = 0.8 mmu.
UV-VIS (Methanol):
λ (ε[M-1cm-1]) = 364 (50.100), 640 (14.600) nm.
Kristalldaten: C37H46N4O6, 642.78, triklin, Raumgruppe P 1 , a = 9.519(4),
b = 13.526(5), c = 13.929(6) Å, α = 98.637(4), β = 101.055(5), γ = 98.316(4)°,
V = 1712.2(13) Å3, Z = 2, ρ = 1.247 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.085 mm-1, R = 0.0678,
wR = 0.1984.
Experimenteller Teil
- 207 -
Wurde die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt, so konnte das entsprechende
Corrol als Nebenprodukt in mehreren Fällen in variierender Ausbeute (0-10%)
beobachtet werden.
NH
OO
N
HN
OO
N
p-Chloranil, CHCl3
NH
OO
NH
HN
OO
NRaumtemperatur
x 2 HBr
2,3,17,18-Tetraethyl-7,13-dimethyl-8,12-di(2-methoxycarbonylethyl)-corrol (122)[115]
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.37 (s, 2 H; CHmeso), 9.15 (s, 1 H; CHmeso), 4.21 (t,
J = 7.5 Hz, 4 H; CH2CH2C(O)OCH3), 3.98 (q, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2CH3), 3.86 (q,
J = 7.5 Hz, 4 H; CH2CH3), 3.70 (s, 6 H; CH3), 3.44 (s, 6 H; CH3), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 4
H; CH2CH2C(O)OCH3), 1.77 (t, J = 7.5 Hz, 6 H; CH2CH3), 1.72 (t, J = 7.5 Hz, 6 H;
CH2CH3).
MS (ESI+): m/z = 611 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C37H47N4O4 [M+H]+: 611.3592; gef. 611.3583; ∆ = 0.9 mmu.
Experimenteller Teil
- 208 -
2,3,7,13,17,18-Hexamethyl-8,12-di(2-methoxycarbonylethyl)-1,19-dioxo-a,b,c-
bilatrien (103) [116]
Ausbeute: 170-323 mg, 0.29-0.55 mmol, 29-55%.
Schwerpunkt: ~ 235 mg, ~0.40 mmol, ~40%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.69 (br s, 3 H; NH), 6.68 (s, 1 H; CHmeso), 5.79 (s,
2 H; CHmeso), 3.65 (s, 6 H; C(O)OCH3), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH2C(O)OCH3),
2.51 (t, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2CH2C(O)OCH3), 2.03 (s, 6 H; CH3), 2.01 (br s, 6 H; CH3),
1.69 (s, 6 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 173.3, 172.9, 150.1, 141.2, 141.1, 140.9, 137.6,
129.3, 128.1, 114.5, 96.3, 51.9, 35.4, 20.0, 9.9, 9.6, 8.6.
MS (ESI+): m/z = 609 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C33H38N4O6Na [M+Na]+: 609.2684; gef. 609.2685; ∆ = 0.1 mmu.
UV-VIS (Methanol):
λ (ε[M-1cm-1]) = 364 (53.500), 642 (15.300) nm.
Es konnte in keinem Fall das entsprechende Corrol als Nebenprodukt identifiziert
werden. Allerdings wurde die Reaktion im Vergleich zum oben genannten Biliverdin-
Derivat (104) auch sehr viel seltener durchgeführt. Daher kann angenommen
werden, dass auch diesem Fall das entsprechende Corrol als Nebenprodukt
entstehen kann, da es auch im ersten Fall nur sporadisch zu beobachten war.
Experimenteller Teil
- 209 -
5.3.2.1.2 Hydrolyse der Estergruppen
NH
OHO
NHR
RO
HCl / HOAc N
O OH
HNR
RO
NH
OO
NHR
RO
N
O O
HNR
RO
R = Ethyl, Methyl 53 - 57%
Das entsprechende Biliverdin (20 µmol) wird mit einer Mischung aus konz. HCl und
Eisessig (5 mL, 1:1) versetzt und 24 Stunden im Dunkeln gerührt. Anschließend wird
die Reaktionsmischung auf Chloroform (20 mL) gegossen, mit ges. NaOAc-Lsg. und
Wasser (2 x je 5 mL) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, am Rotations-
verdampfer auf etwa 5 mL eingeengt, mit dem gleichem Volumen Hexan
überschichtet und für 48 Stunden bei –20 °C gelagert. Das dabei ausfallende
dunkelblaue Pulver wird mit etwas Hexan gewaschen und am Hochvakuum
getrocknet.
Anstatt die Reaktionsmischung für 24 h bei Raumtemperatur zu Rühren, kann die
Hydrolyse auch in einer handelsüblichen Mikrowelle durchgeführt werden
(Auftaufunktion, 5 Minuten). Die Ausbeuten liegen in einem vergleichbarem Bereich,
schwanken allerdings stärker.
Experimenteller Teil
- 210 -
2,3,17,18-Tetraethyl-7,13-dimethyl-8,12-di(propionsäure)-1,19-dioxo-a,b,c-bilatrien
Ausbeute: 7 mg, 11 µmol, 55%.
1H-NMR (300 MHz, D20): δ = 6.76 (s, 1 H; CHmeso), 5.93 (s, 2 H; CHmeso), 2.71 (t,
J = 7 Hz, 4 H; CH2), 2.43 (q, J = 7 Hz, 4 H; CH2CH3), 2.27 (t, J = 7 Hz, 4 H; CH2),
2.11 (q, J = 7 Hz, 4 H; CH2CH3), 1.93 (s, 6 H; CH3), 1.12 (t, J = 7 Hz, 6 H; CH2CH3),
0.94 (t, J = 7 Hz, 6 H; CH2CH3).
Die NH und die COOH Protonen sind nicht detektiert worden. Aufgrund der Breite der
Signale können die Kopplungskonstanten nur in der angeführten Genauigkeit
angegeben werden.
MS (ESI+): m/z = 637 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C35H42N4O6Na [M+Na]+: 637.2997; gef. 637.2984; ∆ = 1.3 mmu.
UV-VIS (DMSO):
λ (ε[M-1cm-1]) = 374 (43.300), 635 (14.400) nm.
2,3,7,13,17,18-Hexamethyl-8,12-di(propionsäure)-1,19-dioxo-a,b,c-bilatrien (105)[117]
Ausbeute: 6 mg, 10 µmol, 50%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.63 (s, 1 H; CHmeso), 5.70 (s, 2 H; CHmeso), 2.60 (t,
J = 7 Hz, 4 H; CH2), 2.19 (t, J = 7 Hz, 4 H; CH2), 1.86 (s, 6 H; CH3), 1.82 (s, 6 H;
CH3), 1.51 (s, 6 H; CH3).
Die NH und die COOH Protonen sind nicht detektiert worden. Aufgrund der Breite der
Signale können die Kopplungskonstanten nur in der angeführten Genauigkeit
angegeben werden.
Experimenteller Teil
- 211 -
MS (ESI+): m/z = 559 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C31H35N4O6 [M+H]+: 559.2551; gef. 559.2546; ∆ = 0.5 mmu.
UV-VIS (DMSO):
λ (ε[M-1cm-1]) = 370 (45.700), 632 (14.900) nm.
Experimenteller Teil
- 212 -
5.3.2.2 Untersuchung zu den Oxidationsprodukten von Ocataalkylcorrolen
NH
R
NH
HN
R
N
N
R
N
HN
R
HN
NH
R
N
HN
R
NO
O
+
HNR
N
HN
R
NH
O
O
+
RuCl3, NaIO4 DCE / H20 R = Ethyl, CH2CH2C(O)OCH3
Eine Lösung des entsprechenden Corrols (200 µmol) in 1,2-Dichlorethan (2 mL) und
Wasser (1.8 mL) wird im offenen Kolben mit RuCl3 (0.2 mL, 35 mmol*L-1 in Wasser)
versetzt. Zu dieser Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum von 10 min
portionsweise Natriumperiodat (85.6 mg, 400 µmol) eingetragen und für 2 h bei
Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe einer gesättigten Na2S2O3-Lsg. (0.2 mL)
wird die Reaktion beendet und auf Ethylacetat (5 mL) geschüttet. Nach erfolgter
Phasenseparation wird die wässrige Phase mit Ethylacetat (3 x 5 mL) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter NaCl-Lsg. (1 x je 10 mL)
gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel
befreit.
Experimenteller Teil
- 213 -
Die Oxidationsprodukte werden säulenchromatographisch an Silica vorgetrennt.
Dazu werden die Oxo-Corrole mit einem Gemisch aus Pentan / MTBE (50 : 1) als
orange-braune Bande eluiert, wobei das symmetrische Oxo-Corrol zu Beginn und
das unsymmetrische Oxo-Corrol am Ende der Fraktion angereichert ist. Nachdem die
Oxo-Corrole von der Säule eluiert sind, wird das offenkettige Produkt als blaue
Fraktion mit Ethylacetat von der Säule eluiert.
Die unterschiedlichen Oxo-Corrole können anschließend durch mehrmaliges chro-
matographieren an Silica mit Pentan / MTBE (50 : 1) weiter angereichert werden.
Das offenkettige Oxidationsprodukt wird durch Kristallisation aus DCM / Hexan rein
erhalten.
2,3,5,6-Tetraethyl-6'-(3,4-diethyl-5-formyl-1H-pyrrol)-1,4-dimethyltripyrrin-a,b-1'(2'H)-
1'-on (123 c)
Ausbeute: 5 mg, 9.5 µmol, 5% (schlecht reproduzierbar, siehe Kapitel 3.3.6).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.70 (s, 1 H; CHO), 9.19 (br s, 1 H; NH), 6.80 (s, 1 H;
CHmeso), 5.93 (s, 1 H; CHmeso), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.69 (q, J = 7.6 Hz,
2 H; CH2), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.52 (q,
J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.18 (s, 3 H; CH3), 1.93 (s, 3 H;
CH3), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H; CH3), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H; CH3), 1.20 (t, J = 7.6 Hz,
3 H; CH3), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3 H; CH3), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3 H; CH3), 1.00 (t,
J = 7.6 Hz, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 178.0, 178.0, 172.1, 164.4, 149.8, 146.4, 142.5,
139.5, 138.2, 137.0, 130.2, 130.1, 129.7, 129.3, 127.8, 127.3, 127.2, 115.9, 97.5,
18.1, 18.0, 17.9, 17.9, 17.8, 17.5, 17.3, 17.1, 16.0, 15.7, 15.2, 14.6, 9.8, 8.7.
MS (ESI+): m/z = 527 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C33H43N4O2 [M+H]+: 527.3381; gef. 527.3382; ∆ = 0.1 mmu.
Experimenteller Teil
- 214 -
Kristalldaten (vorläufig): C33H42N4O2 × CH2Cl2, 598.10, triklin, Raumgruppe P 1 ,
a = 11.424(2), b = 12.802(3), c = 13.182(3) Å, α = 94.06(3), β = 108.61(3),
γ = 115.78(3)°, V = 1594.8(6) Å3, Z = 2, ρ = 1.245 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.159 mm-1,
R = 0.0859, wR = 0.2719.
2,3,8,12,17,18-Hexaethyl-7,13-dimethyl-10-oxo-Corrol (123 a)
Ausbeute: 11 mg, 22 µmol, 11%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.45 (s, 2 H; CHmeso), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2),
2.12 (q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2), 2.09 (q, J = 7.6 Hz, 4 H; CH2), 1.67 (s, 6 H; CH3), 0.99
(t, J = 7.6 Hz, 4 H; CH3), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 4 H; CH3), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 4 H; CH3).
2,3,8,12,17,18-Hexaethyl-7,13-dimethyl-5-oxo-Corrol (123 b)
Ausbeute: 24 mg, 47 µmol, 24%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.39 (s, 1 H; CHmeso), 5.03 (s, 1 H; CHmeso), 2.40 (q,
J = 7.5 Hz, 2 H; CH2), 2.08 (m, 10 H; 5 x CH2), 1.96 (s, 3 H; CH3), 1.57 (s, 3 H; CH3),
0.94 (m, 18 H; 6 x CH3).
Die Verbindung war geringfügig mit dem symmetrischen Oxo-Corrol (123 a)
verunreinigt.
Massenspektrometrische Untersuchung am Gemisch der beiden Oxo-Corrole:
MS (ESI+): m/z = 509 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C33H41N4O1 [M+H]+: 509.3275; gef. 509.3279; ∆ = 0.4 mmu.
Experimenteller Teil
- 215 -
Die Ausbeuten der Oxo-Corrole wurden mittels 1H-NMR Spektroskopie ermittelt.
Dabei wurden die Intensitäten der Signale der entsprechenden meso-Protonen, aus
dem ansonsten reinen Gemisch, der beiden Oxo-Corrole miteinander verglichen.
Aufgrund des sehr ähnlichen Substitutionsmusters der beiden Oxo-Corrole konnten
bisher keine ausreichend reinen / konzentrierten Fraktionen erhalten werden, die für
eine 13C-NMR spektroskopische Untersuchung in Frage kamen. Auf eine
Untersuchung / Charakterisierung mittels 2-dimensionaler NMR Spektroskopie
(HMBC, HMQC etc.) mit dem Gemisch der beiden Oxo-Corrole wurde verzichtet, da
angenommen wurde, dass eine eindeutige Zuordnung der Signale aufgrund des
Substititionsmusters und der damit verbundenen ähnlichen chemischen
Verschiebung nicht ohne weiteres möglich ist.
5,6-Diethyl-6'-(3,4-diethyl-5-formyl-1H-pyrrol)-2,3-di(2-methoxycarbonylethyl)-1,4-
dimethyltripyrrin-a,b-1'(2'H)-1'-on (122 c)
Das offenkettige Oxidationsprodukt konnte bisher nur als blauer Spot bei der
Reaktionskontrolle beobachtet werden. Nach der Aufarbeitung konnten es weder
mittels Dünnschichtchromatographie, NMR spektroskopischer- oder massenspektro-
metrischer Untersuchungen identifiziert werden. Dies unterstützt die Annahme, das
es sich bei dem offenkettigen Oxidationsprodukt lediglich um ein Zwischenprodukt
der Oxidation handelt und die daraus resultierende Carbonsäureverbindung instabil
ist.
2,3,8,12,17,18-Hexaethyl-7,13-di(2-methoxycarbonylethyl)-10-oxo-Corrol (122 a)
Ausbeute: 12 mg, 19 µmol, 10%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.45 (s, 2 H; CHmeso), 3.64 (s, 6 H; C(O)OCH3), 2.69
(t, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2), 2.11 (q, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2),
2.08 (q, J = 7.5 Hz, 4 H; CH2), 1.68 (s, 6 H; CH3), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 6 H; CH3), 0.96
(t, J = 7.5 Hz, 6 H; CH3).
Experimenteller Teil
- 216 -
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 178.5, 174.1, 148.5, 143.9, 143.2, 142.0, 137.4,
134.5, 133.8, 132.1, 122.4, 51.5, 34.4, 21.1, 18.0, 17.4, 16.4, 15.9, 8.7.
MS (ESI+): m/z = 625 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C37H45N4O5 [M+H]+: 625.3384; gef. 625.3395; ∆ = 1.1 mmu.
2,3,8,12,17,18-Hexaethyl-7,13-di(2-methoxycarbonylethyl)-5-oxo-Corrol (122 b)
Ausbeute: 32 mg, 51 µmol, 26%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.59 (s, 1 H; CHmeso), 5.05 (s, 1 H; CHmeso), 3.69 (s,
3 H; C(O)OCH3), 3.67 (s, 3 H; C(O)OCH3), 2.42 (m, 4 H; 2 x CH2), 2.30 (m, 6 H; 3 x
CH2), 2.12 (m, 6 H; 3 x CH2), 1.99 (s, 3 H; CH3), 1.59 (s, 3 H; CH3), 1.00 (t,
J = 7.5 Hz, 3 H; CH3), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3 H; CH3), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3 H; CH3),
0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 177.1, 173.2, 172.9, 166.5, 164.6, 154.1, 149.2,
148.0, 143.3, 142.9, 136.9, 135.9, 135.8, 135.6, 133.7, 130.5, 130.4, 128.2, 127.5,
125.3, 114.2, 51.9, 51.8, 34.9, 34.6, 19.2, 19.0, 18.2, 17.9, 17.5, 17.4, 17.0, 16.1,
15.6, 14.9, 12.1, 8.3.
MS (ESI+): m/z = 647 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C37H44N4O5Na [M+Na]+: 647.3204; gef. 647.3212; ∆ = 0.8 mmu.
Experimenteller Teil
- 217 -
5.3.2.3 Synthese eines Tripyrrols als Vorläufermolekül eines
vinylsubstituierten Biliverdins
tert-Butyl 4-(2-(Methoxycarbonyl)ethyl)-5-(acetoxymethyl)-3-methyl-1H-pyrrol-2-
carboxylat (145)[118]
NH
NH
O
O
O
O
O
O
O
O
O
58%
Pb(OAc)4 O
In eine Mischung aus dem Pyrrol (14.9 g, 53 mmol) in Eisessig (900 mL) und
Essigsäureanhydrid (21 mL) wird unter Schutzgasatmosphäre in einem Zeitraum von
4 h portionsweise festes Blei(IV)-acetat (23.75 g, 53 mmol) eingetragen. Die gelbe
Lösung wird für 20 h bei RT nachgerührt, dann wird Eiswasser (1.3 L) zugeben, der
Feststoff wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 10.45 g, 31 mmol, 58 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.96 (br s, 1 H; NH), 5.04 (s, 2 H; CH2), 3.66 (s, 3 H;
C(O)OCH3), 2.76 (m, 2 H; CH2), 2.46 (m, 2 H; CH2), 2.24 (s, 3 H; CH3), 2.06 (s, 3 H;
CH3), 1.55 (s, 9 H; C(CH3)3).
Die Signale der Methylenprotonen der Propionsäuremethylestergruppe zeigen zwar
das erwartete Aufspaltungsmuster (Dreiliniensignal). Diese sind allerdings so stark
verbreitert das keine Kopplungskonstanten angegeben werden können.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 173.4, 171.7, 161.0, 126.8, 125.3, 122.9, 120.9, 80.9,
57.1, 51.7, 35.4, 28.6, 21.1, 19.5, 10.4.
Experimenteller Teil
- 218 -
MS (ESI+): m/z = 362 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C17H25NO6Na [M+Na]+: 362.1574; gef. 362.1577; ∆ = 0.3 mmu.
5-((Benzyloxy)carbonyl)-3-(2-(methoxycarbonyl)ethyl)-4-methyl-1H-pyrrol-2-
carbonsäure (142) [119]
NH
NH
O
O O
O
O
O
O
O
OH
O
1) SO2Cl22) NaOAC / H2O; 70 °C
16%
Das Benzylester geschützte Pyrrol (102.38 g, 325 mmol) wird in absolutem Et2O
(3 L) vorgelegt. Bei einer Temperatur von 15 °C bis 20 °C wird SO2Cl2 (79 mL,
975 mmol) zugetropft. Die Reaktionmischung wird nach vollständiger Zugabe für
3 Tage bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird der Ether ab-
kondensiert, das verbleibende Öl in Dioxan gelöst, mit NaOAc (400 g in 600 mL
Wasser) versetzt und 2 h auf 70 °C erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur abgekühlt ist wird mit Ether extrahiert, die organische Phase mit
Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Nach
Umkristallisation aus heißem Chloroform erhält man das Produkt als weißen
Feststoff.
Ausbeute: 18.30 g, 53 mmol, 16%.
Experimenteller Teil
- 219 -
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 12.40, 11.68 (br s, 2 H; COOH, NH), 7.47 (m, 2 H;
Har), 7.36 (m, 3 H; Har), 5.28 (s, 2 H; CH2-Bzl), 3.56 (s, 3 H; C(O)OCH3), 2.91 (m, 2 H;
CH2), 2.45 (m, 2 H; CH2), 2.20 (s, 3 H; CH3).
Die Signale der Methylenprotonen der Propionsäuremethylestergruppe zeigen zwar
das erwartete Aufspaltungsmuster (Dreiliniensignal). Diese sind allerdings so stark
verbreitert das keine Kopplungskonstanten angegeben werden können.
MS (ESI+): m/z = 368 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C18H19NO6Na [M+Na]+: 368.1105; gef. 368.1104; ∆ = 0.1 mmu.
Benzyl 4-(2-(Methoxycarbonyl)ethyl)-5-iodo-3-methyl-1H-pyrrol-2-carboxylat (143)[120]
NH
NH
O
OO
O
COOHO
O
O
O
KI / I2; NaHCO3
I
46% Das Pyrrol (18.3 g, 53 mmol) wird in MeOH (150 mL) mit einer Lösung aus NaHCO3
(14.20 g in 150 mL Wasser) vorgelegt und auf 65 °C erhitzt. Bei 65 °C Lösung wird
eine Lösung aus Jod (13.50 g) und KI (27.3 g) in Wasser (240 mL) über einen
Zeitraum von etwa 1.5 h langsam zugetropft. Anschließend wird für 45 min bei 65 °C
nachgerührt. Man lässt zunächst auf Raumtemperatur abkühlen und kühlt dann für
12 h auf 4 °C. Der dabei ausfallende Feststoff wird abfiltriert und liefert nach
Umkristallisation aus DCM / Hexan das Produkt als gelben, flockigen Feststoff.
Experimenteller Teil
- 220 -
Ausbeute: 10.50 g, 25 mmol, 46%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.08 (br s, 1 H; NH), 7.38 (m, 5 H; Har), 5.31 (s, 2 H;
CH2-Bzl), 3.68 (s, 3 H, CO(O)CH3), 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 2 H; CH2), 2.44 (t, J = 7.3 Hz,
2 H; CH2), 2.33 (s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 173.2, 160.4, 136.2, 128.9, 128.8, 128.4, 128.4,
127.3, 123.9, 73.5, 66.2, 51.8, 34.5, 22.2, 11.0.
MS (ESI+): m/z = 450 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C17H18INO4Na [M+Na]+: 450.0173; gef. 450.0176; ∆ = 0.3 mmu.
Benzyl 4-(2-(Methoxycarbonyl)ethyl)-3-methyl-1H-pyrrol-2-carboxylat (144)[118]
NH
NH
O
OO
O
IO
O
O
O
Zn / HOAc
74%
Man versetzt eine Lösung des Pyrrols (3 g, 7.02 mmol) in Eisessig (180 mL) mit
Zinkpulver (3.68 g) und erhitzt für eine Stunde unter Rückfluss. Nachdem man die
Reaktionsmischung etwas abgekühlt hat wird nochmals Zinkpulver (3.68 g) zugeben
und weitere 2 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird auf Raumtemperatur
abgekühlt und unter Eiskühlung mit konz. HCl (0.25 mL) versetzt. Es wird vom
Experimenteller Teil
- 221 -
restlichen Zink abfiltriert, auf Eiswasser (1 L) gegossen und mit DCM extrahiert. Die
organische Phase wird mit Wasser (2 x 100 mL) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet
und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Säulenchromatographische
Aufreinigung an Silica mit DCM / MeOH (100:1) liefert das Produkt als farbloses Öl.
Ausbeute: 1.57 g, 5 mmol, 74%.
Rf (Silia; DCM : MeOH = 100 : 1) 0.85.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.49 (br s, 1 H; NH), 7.37 (m, 5 H; Har), 6.66 (d,
J = 3 Hz, 1 H; Hpyr), 5.31 (s, 2 H; CH2-Bzl), 3.67 (s, 3 H; CO(O)CH3), 2.76 (t,
J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.34 (s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 173.5, 161.5, 136.4, 128.4, 128.0, 127.9, 126.3,
123.5, 120.4, 119.0, 65.5, 51.4, 34.6, 20.3, 10.2.
MS (ESI+): m/z = 324 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C17H19NO4Na [M+Na]+: 324.1206; gef. 324.1204; ∆ = 0.2 mmu.
Experimenteller Teil
- 222 -
Alternative Darstellung von Benzyl 4-(2-(Methoxycarbonyl)ethyl)-3-methyl-1H-pyrrol-
2-carboxylat (144)
NH
NH
O
OO
O
IO
O
O
O
Bu3Sn-H
> 99%
THF
Eine Lösung des Pyrrols (112 mg, 0.26 mmol) in THF (7.5 mL) wird mit
Tributylzinnhydrid (77 µL, 0.28 mmol) für 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nachdem die
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt ist wird die Lösung abwechselnd
mit ges. NaCl- und 8%iger NaOH Lösung (je 3 x 4 mL) gewaschen, über Na2SO4
getrocknet und im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende
hellbraune Öl wird säulenchromatographisch an Silica mit DCM / MeOH (100:1)
gereinigt.
Ausbeute: 78 mg, 0.26 mmol, > 99%.
Die analytischen Daten stimmen mit denen der oben angegebenen Synthese
überein.
Experimenteller Teil
- 223 -
5-Benzyloxycarbonyl-5'-tert-butyloxycarbonyl-3,3'-di(2-methoxycarbonylethyl)-4,4'-
dimethyl-2,2'-dipyrrylmethan (146)[121]
NH
NH
O
OOO
O
OO
O
p-TsOH
MeOHNH
O
O
O
OO
O
+HN
OO
OO
75%
Eine Lösung aus dem Benzylester geschützten Pyrrol (563 mg, 1.87 mmol) und dem
Acetyl-aktiviertem Pyrrol (635 mg, 1.87 mmol) in absolutem Methanol (15 mL) wird
für 5 min auf 45 °C erhitzt. Anschließend wird die Temperatur auf 35 °C bis 38 °C
gesenkt, p-Toluolsulfonsäure (18.8 mg) zugeben und für 6 Stunden bei dieser
Temperatur nachgerührt. Sodann wird Wasser (2 mL) mit einem Körnchen NaOAc
und DCM (50 mL) zugeben. Die organische Phase wird mit NaHCO3 (2 x 10 mL)
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo zu einem braunen Öl eingeengt.
Säulenchromatographische Aufreinigung an Silica mit DCM / MeOH (100:1) liefert
das Produkt als beigen Feststoff.
Ausbeute: 817 mg, 1.41 mmol, 75%.
Rf (Silia; DCM : MeOH = 100 : 1) 0.20.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.99 (br s, 1 H; NH), 8.69 (br s, 1 H; NH), 7.34 (m, 5
H; Har), 5.26 (s, 2 H; CH2-Bzl), 3.95 (s, 2 H; CH2), 3.67 (s, 3 H; CO(O)CH3), 3.57 (s, 3
H; CO(O)CH3), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2 H; CH2), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2 H; CH2), 2.50 (t,
J = 7.2 Hz, 2 H; CH2), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2 H; CH2), 2.29 (s, 3 H; CH3), 2.23 (s, 3 H;
CH3), 1.52 (s, 9 H; C(CH3)3).
Experimenteller Teil
- 224 -
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 174.0, 173.8, 161.4, 161.3, 136.7, 130.8, 129.5,
128.6, 128.1, 127.4, 125.6, 120.5, 120.2, 120.1, 119.9, 118.2, 80.5, 65.6, 51.9, 51.8,
34.8, 34.6, 28.7, 22.7, 19.5, 19.4, 10.9, 10.8.
MS (ESI+): m/z = 603 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C32H40N2O8Na [M+Na]+: 603.2677; gef. 603.2684; ∆ = 0.7 mmu.
Benzyl 1,2,3,6-Tetramethyl-4,5-di(2-methoxycarbonylethyl)-tripyrrin-a-6'-carboxylat
Hydrobromid (148)
NH
OO
O
O
NH
CHO HN
OO
NH
OO
O
O
HN
OO
OO N
x HBr
1) TFA
2)
3) HBr (33% in HOAc)
30%
Das Dipyrromethan (147) (817 mg, 1.4 mmol) wird unter einer Argonatmosphäre bei
RT für 5 min mit TFA (4.9 mL) behandelt. Zu dieser orange-braunen Lösung wird
das Formylpyrrol (174.4 mg, 1.41 mmol) in Methanol (30 mL) gelöst auf einmal
zugegeben. Die schnell blutrot werdende Reaktionsmischung wird für 90 min bei RT
gerührt. Anschließend wird mit HBr (5 Tr., 33% in HOAc) und Et2O (40 mL) versetzt
und für weitere 15 min gerührt. Die tiefrote Reaktionsmischung wird für 48 h bei -
28 °C zum Auskristallisieren gelagert, dabei kann das Produkt nach Filtration und
Waschen mit kaltem Et2O als rotes Pulver isoliert werden.
Experimenteller Teil
- 225 -
Ausbeute: 280 mg, 0.42 mmol, 30%.
1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): δ = 13.30 (br s, 1 H; NH), 13.16 (br s, 1 H; NH), 10.50
(br s, 1 H; NH), 7.63 (d, J = 3.5 Hz, 1 H; Hpyr), 7.46 (m, 2 H; Har), 7.30 (m, 4 H; 3 x Har
und 1 x CHmeso), 5.26 (s, 2 H; CH2), 4.44 (s, 2 H; CH2), 3.65 (s, 3 H; CO(O)CH3), 3.63
(s, 3 H; CO(O)CH3), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2 H; CH2), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2 H; CH2), 2.40
(t, J = 7.5 Hz, 2 H; CH2), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2 H CH2), 2.29 (s, 6 H; 2 x CH3), 2.24 (s,
3 H; CH3), 2.08 (s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CD2Cl2): δ = 173.2, 172.6, 160.9, 154.3, 144.9, 143.3, 141.2,
137.0, 128.4, 128.1, 127.8, 127.8, 127.6, 127.5, 127.2, 126.8, 125.7, 122.3, 121.0,
119.0, 65.3, 51.7, 51.5, 35.0, 33.7, 23.1, 19.6, 19.3, 10.4, 10.2, 10.0, 9.7.
MS (ESI+): m/z = 586 [M-Br]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C34H40N3O6 [M-Br]+: 586.2912; gef. 586.2897; ∆ = 1.5 mmu.
5.3.2.4 Versuche zur Synthese eines geeigneten A-Ring Bausteins
2-Formyl-1H-pyrrol (132)[122]
NH
CHONH
POCl3 / DMF
83%
Absolutes DMF (21.38 mL, 0.275 mol) wird auf 0 °C gekühlt und mit POCl3
(25.25 mL, 0.275 mol) versetzt. Das Eisbad wird entfernt und 5 min nachgerührt.
Unter erneuter Eiskühlung wird mit DCE (60 mL) verdünnt und eine Lösung des
Pyrrols (18.92 mL, 0.275 mol) in DCE (60 mL) langsam zugetropft. Nach
vollständiger Zugabe wird für 15 min zum Rückfluss erhitzt. Nachdem die
Experimenteller Teil
- 226 -
Reaktionsmischung wieder auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird vorsichtig mit
einer Lösung aus NaOAc*3H2O (187.5 g) in Wasser (250 mL) versetzt. Die
Reaktionsmischung wird erneut für 15 min zum Rückfluss erhitzt. Nach erfolgter
Phasenseparation wird die wässrige mit DCM (4 x 30 mL) extrahiert, die organischen
Phasen vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo vom Lösungsmittel befreit.
Das Produkt wird durch Destillation (1.5 mbar, 75 °C - 80 °C) als farbloses Wachs
erhalten.
Ausbeute: 21.64 g, 0.23 mol, 83%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.97 (br s, 1 H; NH), 9.52 (d, 4J = 1 Hz, 1 H; CHO),
7.16 (m, 1 H; Hpyr), 7.00 (m, 1 H; Hpyr), 6.36 (m, 1 H; Hpyr).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 179.6 (CHO), 133.0, 127.0, 121.9, 111.5.
4-Bromo-2-formyl-1H-pyrrol (133)[123]
NH
CHONH
Br
CHO
NBS
- 78 °C
37%
2-Formyl-1H-pyrrol (132) (4.18 g, 44 mmol) wird in absolutem THF (170 mL) gelöst
und auf -78 °C gekühlt. Zu dieser Lösung wird NBS (7.83 g, 44 mmol) in einer
Portion zugeben und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Sodann wird bei -78 °C mit
einer Mischung aus Wasser und Hexan (je 50 mL) versetzt. Man lässt auf 0 °C
auftauen, extrahiert mit kaltem Hexan, trocknet die vereinigten Hexan-Phasen mit
Na2SO4 und kondensiert das Lösungsmittel in vacuo unter Eiskühlung ab. Der
verbleibende beige Rückstand wird in möglichst wenig THF gelöst, mit Hexan
überschichtet und zum Auskristallisieren auf -20 °C gekühlt, dabei wird das Produkt
als weißer Festoff erhalten.
Ausbeute: 2.82 g, 16 mmol, 37%.
Experimenteller Teil
- 227 -
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.58 (br s, 1 H; NH), 9.48 (d, J = 1 Hz, 1 H; CHO),
7.10 (m, 1 H; Hpyr), 6.96 (m, 1 H; Hpyr).
1H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = 9.78 (br s, 1 H; NH), 8.89 (d, J = 1 Hz, 1 H; CHO),
6.35 (m, 2 H; Hpyr).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 178.7, 132.7, 125.8, 121.9, 98.9.
13C-NMR (75 MHz, C6D6): δ = 178.7, 133.0, 126.3, 122.1, 98.6.
MS (ESI+): m/z = 175 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C5H5BrNO [M+H]+: 175.9529; gef. 175.9533; ∆ = 0.4 mmu.
3-Bromo-6-dimethylamino-1-azafulven (151)[124]
NH
CHO
Br
N
Br
N
Br
HNMe2N
N
43% Das Pyrrol (1.30 g, 7.43 mmol) wird mit Dimethylamin (6.20 mL, 40 %ig in Wasser)
versetzt und für 3.5 h bei RT gerührt. Sodann wird mit Wasser (6.2 mL) versetzt, der
orange Feststoff abfiltriert, mit etwas 1N NaOH und dann mit etwas kaltem
Ethylacetat gewaschen. Der so erhaltene weiße Feststoff wird bei 40 °C in möglichst
wenig Ethylacetat gelöst, mit der neunfachen Menge an Diethylether überschichtet
und bei tiefer Temperatur (mind. -18 °C) zum Auskristallisieren gelagert.
Ausbeute: 637 mg, 1.6 mmol, 43%.
Experimenteller Teil
- 228 -
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.94 (m, 2 H; Hpyr), 6.20 (m, 2 H; Hpyr), 5.75 (s, 2 H;
CH-NMe2), 2.23 (s, 12 H; CH3).
1H-NMR (300 MHz, C6D6): δ = 6.76 (m, 2 H; Hpyr), 6.15 (m, 2 H; Hpyr), 5.17 (s, 2 H;
CH-NMe2), 1.79 (s, 12 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 125.9, 119.6, 108.8, 96.9, 71.9, 39.2.
MS (ESI+): m/z = 425 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C14H18Br2N4Na [M+Na]+: 424.9770; gef. 424.9766; ∆ = 0.4 mmu.
Kristalldaten: C14H18Br2N4, 402.14, monoklin, Raumgruppe P 21/c, a = 8.018(7),
b = 9.853(5), c = 9.833(6) Å, α = 90, β = 99.82(6), γ = 90°, V = 765.4(9) Å3, Z = 2,
ρ =1.745 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 5.2900 mm-1, R = 0.0382, wR = 0.0925.
2-Formyl-4-methyl-1H-pyrrol (149)[124]
N
Br
N
Br
N
N NH
CHO
1) tert.-BuLi2) MeI3) NaHCO3,
In eine auf -78 °C gekühlte Lösung des Azafulvens (151) (342 mg, 0.85 mmol) in
THF (40 mL) wird langsam tert-BuLi (1.5 M in Pentan, 2.26 mL, 3.4 mmol) zugetropft.
Nach erfolgter Zugabe wird 0.5 h bei dieser Temperatur nachgerührt und dann mit
MeI (212 µL, 3.4 mmol) versetzt, wobei sich die gelbe Reaktionsmischung entfärbt.
Man rührt noch 10 min bei -78 °C, sodann wird das Kühlbad entfernt und für weitere
50 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (15 mL) und gesättigter
Experimenteller Teil
- 229 -
NaHCO3-Lsg. (15 mL) versetzt und für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird auf Wasser (200 mL) gegossen und die braune Lösung erschöpfend
mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen organischen Phasen werden mit
Na2SO4 getrocknet, in vacuo vom Lösungsmittel befreit und säulen-
chromatographisch an Silica mit Pentan / EA (4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 164 mg einer Mischung aus (132), (133) und (149) in einem Verhältnis
von 1 : 1: 3 (mittels 1H-NMR bestimmt). Dies entspricht einer Ausbeute von 0.83
mmol an (149) bzw. 48%.
Rf (Silia; Pentan : EA = 4 : 1) 0.31. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.76 ( br s, 1 H; NH), 9.43 (d, J = 1 Hz, 1 H; CHO),
6.91 (m, 1 H; Hpyr), 6.78 (m, 1 H; Hpyr), 2.14 (s, 3 H; CH3).
Versuche das Pyrrolgemisch säulenchromatographisch, destillativ oder durch
Kristallisation zu trennen waren erfolglos. Auch eine merkliche Anreicherung eines
Pyrrols konnte auf diesem Weg nicht erreicht werden. Wurde die Reaktion mit einem
deutlichen Überschuß an tert-BuLi durchgeführt (> 8 mmol) konnte lediglich der
Anteil an (133) gesenkt werden. Eine Erhöhung der Menge an Methyliodid führte in
keinem Versuch zu einer Veränderung.
Experimenteller Teil
- 230 -
Dibenzyl 5-Formyl-3-methyl-1H-pyrrol-2,4-dicarboxylat
NH
CHO
CAN
O
O
O
O
NH
O
O
O
O
57%
In jeweils fünf Kolben mit einer Lösung aus dem Pyrrol (111) (733 mg) in THF
(20 mL), Wasser (20 mL) und Essigsäure (25 mL) wird CAN (6.62 g) in einer Portion
gegeben. Die klaren, gelben Reaktionsmischungen werden für 1.5 h stark gerührt,
wobei sich eine hellgelbe Suspension ergibt. Anschließend werden diese gemeinsam
auf Wasser (800 mL) geschüttet und mit DCM (3 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten
DCM Phasen werden vorsichtig mit einer NaHCO3-Lsg. gewaschen, mit Na2SO4
getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Säulenchromatographische Aufreinigung
an Silica mit DCM / Ethylacetat (9 : 1), Entfernen des Lösungsmittels und
Umkristallisation aus DCM / Hexan liefert das Produkt als weißen Feststoff.
Ausbeute: 2.15 g, 5.7 mmol, 57%.
Rf (Silia; DCM : EA = 9 : 1) 0.64.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.21 (s, 1 H; CHO), 9.89 (br s, 1 H; NH), 7.40 (m,
10 H; 2 x C6H5), 5.37 (s, 2 H; CO(O)CH2C6H5), 5.35 (s, 2 H; CO(O)CH2C6H5), 2.62
(s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 182.6, 163.4, 160.3, 135.6, 135.2, 133.8, 131.5,
128.9, 128.7, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 123.7, 120.4, 67.0, 66.7, 11.5.
Experimenteller Teil
- 231 -
MS (ESI+): m/z = 378 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C22H20N1O5 [M+H]+: 378.1336; gef. 378.1345; ∆ = 0.9 mmu.
tert-Butyl 4-Bromo-2-formyl-1H-pyrrol-1-carboxylat (134)
NH
Br
CHO N
Br
CHO
O O
Boc2O
kat. DMAPCH2Cl2
94%
Das Pyrrol (1.35 g, 7.8 mmol) und Boc2O (2.04 g, 10.7 mmol) werden in DCM
(200 mL) vorgelegt und mit einer Spatelspitze DMAP versetzt. Die
Reaktionsmischung wird solange gerührt, bis kein Edukt mehr vorhanden ist (DC-
Kontrolle, ca. 1 h). Dann wird auf etwas Silica aufgezogen. Das Produkt kann
anschließend mit DCM vom Silica ausgewaschen werden. Entfernen des
Lösungsmittels in vacuo und Umkristallisation aus DCM / Hexan liefert das Produkt
als weißen Feststoff.
Ausbeute: 2 g, 7.3 mmol, 94%.
Rf (Silia; Pentan : MTBE = 3 : 1) 0.42.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.25 (s, 1 H; CHO), 7.38 (d, 4J = 1.9 Hz, 1 H; Hpyr),
7.08 (d, 4J = 1.9 Hz, 1 H; Hpyr), 1.62 (s, 9 H; C(CH3)3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 181.4, 147.4, 134.8, 126.1, 122.3, 101.3, 86.8, 28.0.
Experimenteller Teil
- 232 -
MS (ESI+): m/z = 296 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C10H12BrNO3Na [M+Na]+: 295.9893; gef. 295.9896; ∆ = 0.3 mmu.
tert-Butyl 2-Formyl-4-vinyl-1H-pyrrol-1-carboxylat (135)
N
Br
CHO
O O
N CHO
O O
kat. Pd(PPh3)4Toluol
Bu3Sn
79%
Eine Lösung aus dem Pyrrol (274 mg, 1.0 mmol) und Pd(PPh3)4 (35 mg) in Toluol
(10 mL) wird mit Tributylvinylstannan (0.53 mL, 1.8 mmol) versetzt und für 2 h zum
Rückfluss erhitzt. Die dann olivefarbende Reaktionsmischung lässt man auf
Raumtemperatur abkühlen, schüttet auf DCM (50 mL), wäscht die organische Phase
mit Wasser und NaCl (1 x je 15 mL), trocknet über Na2SO4 und entfernt das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Säulenchromatographische Aufreinigung
an Silica mit DCM liefert das Produkt als orangen Feststoff.
Ausbeute: 175 mg, 0.8 mmol, 80%.
Rf (Silia; DCM) 0.60.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.31 (s, 1 H; CHO), 7.36 (m, 1 H; H), 7.29 (m, 1 H;
Hpyr), 6.50 (dd, J(Z) = 10.9 Hz, J(E) = 17.6 Hz, 1 H; HVinyl), 5.56 (d, J(E) = 17.6 Hz, 1
H; HVinyl), 5.19 (d, J(Z) = 10.9 Hz, 1 H; HVinyl), 1.63 (s, 9 H; CO2-C(CH3)3).
Die geminale Kopplung der Vinylprotonen wurden nicht detektiert.
Experimenteller Teil
- 233 -
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 182.6 (CHO), 148.4 (CCarbamat), 135.3, 127.7, 125.6,
124.6, 117.8, 114.8, 86.0 (C(CH3)3), 28.1(C(CH3)3).
MS (ESI+): m/z = 244 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C12H15NO3Na [M+Na]+: 244.0944; gef. 244.0949; ∆ = 0.5 mmu.
Kristalldaten: C12H15NO3, 221.25, monoklin, Raumgruppe P21/n, a = 6.6790(10),
b = 17.8077(18), c = 10.1912(14) Å, α = 90, β = 94.618(17), γ = 90°,
V = 1208.2(3) Å3, Z = 4, ρ = 1.216 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.088 mm-1, R = 0.0468,
wR = 0.1247.
2-Formyl-4-vinyl-1H-pyrrol (136)
NH
CHOAnisolN CHO
O O56%
Das Boc-geschützte Pyrrol (110 mg, 0.5 mmol) wird für 4 h in Anisol (40 mL) zum
Rückfluss erhitzt. Anschließend wird bei 60 °C im Vakuum alles flüchtige ab-
kondensiert. Der verbleibende graue Feststoff wird säulenchromatographisch an
Silica mit DCM gereinigt. Entfernen des Lösungsmittels in vacuo ergibt das Proddukt
als farblosen Feststoff.
Im Gegensatz zu den meisten 2-Formyl substituierten Pyrrolen ist das Produkt in
Substanz an Luft nur kurzzeitig handhabbar und Lösungen des Pyrrols zeigen auch
unter Schutzgasatmosphäre Instabilität.
Experimenteller Teil
- 234 -
Ausbeute: 34 mg, 0.3 mmol, 56%.
Rf (Silia; DCM) 0.23.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.10 (br s, 1 H; NH), 9.49 (d, 4J = 1.1 Hz, 1 H;
CHO), 7.17 (m, 1 H; Hpyr), 7.07 (m, 1 H; Hpyr), 6.58 (dd, 3J(Z) = 10.9 Hz, 3J(E) =
17.6 Hz, 1 H; HVinyl), 5.51 (dd, 2J = 1.3 Hz, 3J(E) = 17.6 Hz, 1 H; HVinyl), 5.10 (dd, 2J = 1.3 Hz, 3J(Z) = 10.9 Hz, 1 H; HVinyl).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 179.7, 133.3, 128.8, 126.0, 124.8, 118.0, 112.2.
MS (ESI+): m/z = 122 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C7H8NO [M+H]+: 122.0600; gef. 122.0599; ∆ = 0.1 mmu.
5.3.2.5 Synthese von Biliverdinfragmenten mit Vinylgruppe
3-(p-Tolylthio)-propanal (178)[125]
O
HS+ THF
O
S
95% In eine Lösung aus Acrolein (7.5 mL, 90%ig) in THF wird 4-Methylbenzolthiol (12.40
g, 100 mmol) portionsweise eingetragen. Nach 3 h rühren bei Raumtemperatur wird
die farblose Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer zur Hälfte eingeengt, von
unlöslichen Nebenprodukten abfiltriert und anschließend restlos vom Lösungsmittel
befreit. Man erhält das Produkt als hochviskoses, farbloses Öl, welches in Spuren
das entsprechende Disulfid enthält.
Experimenteller Teil
- 235 -
Ausbeute: 17.10 g, 95 mmol, 95%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.65 (t, J = 1.2 Hz, 1 H; CHO), 7.27 (m, 2 H; Har),
7.11 (m, 2 H; Har), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2 H; CH2), 2.68 (dt, J = 1.2 Hz, J = 7.1 Hz; 2 H;
CH2), 2.33 (s, 3 H; CH3).
MS (EI, 70 eV): m/z = 180 [M]+.
HRMS (EI, 70 eV): m/z ber. für C10H12OS [M]+: 180.0611; gef. 180.0610; ∆ = 0.1 mmu.
1-(p-Tolylthio)-4-nitropentan-3-ol (179)[125]
O
S+
O2N
DBUCH3CN
O2N OH
S
65%
Eine Mischung aus dem Thioether (1.80 g, 10 mmol) und Nitroethan (1.5 mL,
21 mmol) in Acetonitril (10 mL) wird mit DBU (0.15 mL, 1 mmol) versetzt und für 20 h
bei RT gerührt. Nachdem man die gelbe Reaktionsmischung auf Wasser (150 mL)
gegossen hat wird die wässrige Phase mit MTBE (4 x 50 mL) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter NaCl-Lsg. (je 1 x
50 mL) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vom
Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Silica
mit Pentan / MTBE (3:1) gereinigt .
Ausbeute: 1.66 g, 6.5 mmol, 65%.
Rf (Silia; Pentan : MTBE = 3 : 1) 0.34.
Experimenteller Teil
- 236 -
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, Diastereomerenmischung): δ = 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2 H;
Har), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2 H; Har), 4.42 / 4.12 (m, 2 H; O2N(H)CC(H)OH), 3.01 (m,
2 H; CH2CH2S), 2.30 (s, 3 H; CH3), 1.67 (m, 2 H; CH2CH2S), 1.46 (m, 3 H; C(H)CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3, Diastereomerenmischung): δ = 136.7, 131.5, 130.5 (CHar),
129.9 (CHar), 87.7 / 86.3 / 71.4 / 70.6 (O2N(H)CC(H)OH), 32.2 (CH2CH2S), 32.0
(CH2CH2S), 30.8 (CH2CH2S), 30.4 (CH2CH2S), 21.0 (Aryl-CH3), 16.1(O2NC(H)CH3),
12.6 (O2NCCH3).
MS (ESI+): m/z = 278 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C12H17NO3SNa [M+Na]+: 278.0821; gef. 278.0819; ∆ = 0.2 mmu.
1-(p-Tolylthio)-4-nitropentan-3-yl-acetat (180)[125] und
1-(p-Tolylthio)-4-nitropent-3-en (181)
DMAP
Et2OO2N OAc
S
O2N OH
S
+
O2N
S
+ Ac2O
29%58%
Eine Lösung aus 179 (1.50 g; 5.9 mmol) in Et2O (5 mL) wird auf 0 °C gekühlt und mit
DMAP (75 mg) versetzt. Sodann werden unter anhaltender Eiskühlung Ac2O
(0.80 mL, 8.5 mmol) zugetropft. Das Eisbad wird entfernt und für 2 h bei
Raumtemperatur weitergerührt. Die nun hell-grüne Lösung wird mit Methanol (2 mL)
versetzt, in vacuo vom Lösungsmittel befreit und mit Ethylacetat aufgenommen. Die
Lösung wird mit gesättigter NaHCO3-Lsg. und NaCl-Lsg. gewaschen (je 2 x 5 mL),
mit Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das
Experimenteller Teil
- 237 -
grünliche, stechend riechende Öl wird säulenchromatographisch an Silica mit Pentan
/ MTBE (4:1) gereinigt.
1-(p-Tolylthio)-4-nitropent-3-en (181)
Ausbeute: 408 mg, 1.7 mmol, 29%.
Rf (Silia; Pentan : MTBE = 4 : 1) 0.61.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, Mischung aus E- und Z-Olefin): δ = 7.32 (m, 2 H; Har),
7.16 (m, 3 H; Har, CHVinyl), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2 H; CH2CH2S), 2.54 (m, 2 H;
CH2CH2S), 2.37 (s, 3 H; CH3), 2.13 (m, 3 H; O2NCCH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3, Mischung aus E- und Z-Olefin): δ = 148.6 (O2NC=), 137.0,
133.6 (CHVinyl), 131.2, 130.9, 129.9, 33.1, 27.9, 21.0, 12.6.
Im 13C-NMR lässt sich aufgrund des Signal-Rausch-Verhältnisses nur der Signalsatz
des Hauptisomers eindeutig detektieren.
MS (ESI+): m/z = 260 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C12H15NO2SNa [M+Na]+: 260.0716; gef. 260.0713; ∆ = 0.3 mmu.
Experimenteller Teil
- 238 -
1-(p-Tolylthio)-4-nitropentan-3-yl-acetat (180)[125]
Ausbeute: 1.01 g, 3.4 mmol, 58%.
Rf (Silia; Pentan : MTBE = 4 : 1) 0.45.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, Diastereomerenmischung, * ≡ Hauptisomer): δ = 7.27 (m,
2 H; Har), 7.13 (m, 2 H; Har), 5.44 (m, 1 H; CH), 4.73 (m, 1 H; O2NCH), 2.90 (m, 2 H;
CH2CH2S), 2.34 (s, 3 H; CH3), 2.10 / 2.08* (s, 3 H; CH3), 1.91 (m, 2 H; CH2CH2S),
1.51, 1.50* (d, J = 6.9 Hz, 3 H; CH3C(H)NO2).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3, Diastereomerenmischung, * ≡ Hauptisomer): δ = 170.0 /
169.8* (CO), 137.0 / 133.7 / 131.4 / 131.3 / 131.0 / 130.8 / 130.8 / 129.9 (CAryl), 84.2* /
83.6 (O2NCH), 72.4* / 72.0 (C(H)CH2), 30.6 / 30.5* / 30.1* / 29.7 (CH2CH2), 21.1 (Aryl-
CH3), 20.8 / 20.7* (C(O)CH3), 15.6* / 13.7 (CH3C(H)NO2).
3-(2-(p-Tolylthio)ethyl)-4-methyl-2-tosyl-1H-pyrrol (183)[125]
O2N
S
DBU, CH3CN
- 40 °C RT+
S
O
O
NC
NH
S
S
O
O
81%
Eine Lösung aus TOSMIC (338 mg, 1.72 mmol) in Acetonitril wird auf –40 °C gekühlt
und mit DBU (0.30 mL) versetzt. Zu dieser nun gelben Reaktionsmischung wird eine
Lösung des Nitroolefins (411 mg, 1.73 mmol) in Acetonitril (5 mL) langsam
zugetropft. Man läßt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die braune
Reaktionsmischung wird in vacuo vom Lösungsmittel befreit, mit einer Mischung aus
Ethylacetat und gesättigter NaHCO3-Lsg. (je 10 mL) aufgenommen und 1 min
intensiv gerührt. Nachdem man auf Wasser (40 mL) gegossen und die wässrige
Phase gut mit Ethylacetat extrahiert hat, werden die organischen Phasen vereinigt
Experimenteller Teil
- 239 -
und mit gesättigter NaHCO3-Lsg. und gesättigter NaCl-Lsg. (je 1 x 10 mL)
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungmittel
befreit. Säulenchromatographische Aufreinigung an Silica mit Pentan / Ethylacetat
(4:1) liefert das Produkt als farbloses Öl.
Ausbeute: 541 mg, 1.40 mmol, 81%.
Rf (Silia; Pentan : MTBE = 4 : 1) 0.27.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.67 (br s, 1 H; NH), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2 H; Har),
7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2 H; Har), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2 H; Har), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2 H;
Har), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1 H; Hpyr), 2.84 (m, 4 H; 2 x CH2), 2.29 (s, 6 H; 2 x CH3),
1.87 (s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 143.7, 139.8, 136.1, 132.5, 130.2, 129.8, 129.6,
126.9, 126.6, 123.6, 121.4, 120.9, 34.2, 24.9, 21.5, 21.0, 9.9.
MS (ESI+): m/z = 408 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C21H23NO2S2Na [M+Na]+: 408.1062; gef. 408.1064; ∆ = 0.2 mmu.
Kristalldaten: C21H23NO2S2, 385.52, triklin, Raumgruppe P 1 , a = 8.6293(13),
b = 10.6597(18), c = 10.8503(18) Å, α = 100.19(2), β = 90.816(19), γ = 95.569(19)°,
V = 977.2(3) Å3, Z = 2, ρ = 1.310 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 0.287 mm-1, R = 0.0344,
wR = 0.0884.
Experimenteller Teil
- 240 -
3-(2-(p-Tolylthio)ethyl)-5-bromo-4-methyl-2-tosyl-1H-pyrrol (184)[125]
NH
S
S
O
ONH
S
S
O
O
Br
94%
Eine Lösung des Pyrrols (315 mg, 0.81 mmol) in Dichlormethan wird auf 0 °C gekühlt
und portionsweise mit Phenyltrimethylammoniumbromiddibromid (338 mg, 0.9 mmol)
versetzt. Nach 15 min rühren bei 0 °C ist alles Edukt verbraucht (DC Kontrolle) und
es wird mit gesättigter Na2S2O3-Lösung versetzt und für 3 min intensiv gerührt, bevor
auf Wasser (25 mL) geschüttet wird. Nach Phasenseparation wird die wässrige
Phase mit Ethylacetat (3 x 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit gesättigter NaHCO3-Lsg. und gesättigter NaCl-Lsg. (je 10 mL)
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vom
Lösungsmittel befreit. Der feste, braune Rückstand wird an Silica mit Pentan /
Ethylacetat (3:1) aufgereinigt und liefert das Produkt als hellbeigen Feststoff.
Ausbeute: 354 mg, 0.76 mmol, 94%.
Rf (Silia; Pentan : EA = 3 : 1) 0.59.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.02 (br s, 1 H; NH), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2 H; Har),
7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2 H; Har), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H; Har), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2 H;
Har), 2.82 (m, 4 H; 2 x CH2), 2.38 (s, 3 H; CH3), 2.34 (s, 3 H; CH3), 1.85 (s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 144.2, 139.4, 136.5, 132.2, 130.6, 130.1, 129.8,
127.8, 127.0, 125.2, 121.2, 105.0, 34.2, 25.6, 21.7, 21.2, 10.0.
Experimenteller Teil
- 241 -
4-(2-(p-Tolylthio)ethyl)-3-methyl-5-tosyl-1H-pyrrol-2(5H)-on (169)[125]
NH
S
Br S
O
ONH
S
S
O
O
O
1) TFA2) DMSO3) Zn
61%
Auf 0 °C gekühltes Pyrrol (100 mg, 0.21 mmol) wird vorsichtig mit TFA (1 mL)
versetzt und für 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Unter erneuter Kühlung wird
vorsichtig eine zuvor unter Eiskühlung präparierte Lösung aus DMSO (100 µL) in
TFA (0.70 mL) zugetropft. Nachdem die Reaktionsmischung für 3 h bei
Raumtemperatur gerührt wurde, wird Zinkpulver (30 mg) eingetragen und für 30 min
nachgerührt. Sodann wird alles flüchtige in vacuo entfernt, der Rückstand mit
Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigten Lösungen von NaHCO3 und NaCl (je
15 mL) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vom
Lösungsmittel befreit. Säulenchromatographische Aufreinigung an Silica mit Pentan /
Ethylacetat (2:1) liefert das Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 52 mg, 0.13 mmol, 61%.
Rf (Silia; Pentan : EA = 2 : 1) 0.14.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2 H; Har), 7.26 (m, 4 H; Har), 7.12
(d, J = 8.0 Hz, 2 H; Har), 6.48 (br s, 1 H; NH), 5.15 (m, 1 H; CH), 3.16 / 2.79 (m, 4 H;
2 x CH2), 2.41 (s, 3 H; CH3), 2.32 (s, 3 H; CH3), 2.04 (s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 173.2, 146.0, 145.0, 144.6, 137.0, 135.9, 131.3,
130.1, 130.0, 129.8, 129.5, 77.3, 33.0, 26.8, 21.8, 21.1, 8.8.
Experimenteller Teil
- 242 -
MS (ESI+): m/z = 402 [M+H]+, 424 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C21H24NO3S2 [M+H]+: 402.1192; gef. 402.1197; ∆ = 0.5 mmu.
m/z ber. für C21H23NO3S2Na [M+Na]+: 424.1012; gef. 424.1017; ∆ = 0.5 mmu.
4-(2-(p-Tolylthio)ethyl)-3-methyl-1H-pyrrol-2(5H)-on (187)
NH
S
O
89%
NH
S
S
O
O
ONaBH4
Das Lactam (81 mg, 0.20 mmol) wird in Ethanol (4 mL) gelöst und innerhalb von
5 min portionsweise mit NaBH4 (7.6 mg, 0.2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung
wird zunächst für 20 min gerührt, dann ein weiteres Äquivalent NaBH4 (7.6 mg,
0.2 mmol) hinzugegeben und für eine Stunde nachgerührt. Sodann wird die
Reaktionsmischung in vacuo zur Trockene eingeengt, in DCM (5 mL) suspendiert
und durch etwas festes NaHCO3 abfiltriert. Entfernen des Lösungsmittels liefert das
Produkt als farblosen Feststoff.
Ausbeute: 44 mg, 0.18 mmol, 89%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2 H; Har), 7.24 (br s, 1 H; NH),
7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H; Har), 3.87 (br s, 2 H; CH2), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2 H; CH2),
2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2 H; CH2), 2.34 (s, 3 H; Aryl-CH3), 1.78 (br s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 176.0, 150.6, 137.0, 131.6, 130.8, 130.1, 123.0, 48.5,
33.2, 27.8, 21.1, 8.6.
Experimenteller Teil
- 243 -
MS (ESI+): m/z = 270 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C14H17NOSNa [M+Na]+: 270.0923; gef. 270.0929; ∆ = 0.6 mmu.
3-Methyl-4-vinyl-1H-pyrrol-2(5H)-on (188)[97a]
NH
O
23%
NH
S
OKOH
Eine Lösung des Lactams (45 mg, 180 µmol) in absolutem MeOH (10 mL) wird mit
KOH (0.65 mL, 3 M in MeOH) versetzt und bis zum vollständigen Verbrauch des
Edukts (DC-Kontrolle, ca. 1 h) zum Rückfluss erhitzt. Die nun intensiv orange
Reaktionsmischung wird auf eine halbgesättigte NaHCO3-Lsg. (50 mL) gegossen
und mit DCM (6 x 5 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das
Produkt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silica; Hexan : EA =
3 : 2) als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 5 mg, 41 µmol, 23%.
Rf (Silia; Hexan : EA = 3 : 2) 0.05.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.73 (dd, J(Z) = 10.9 Hz, J(E) = 17.7 Hz, 1 H; HVinyl),
6.32 (br s, 1 H; NH), 5.44 (d, J(E) = 17.7 Hz, 1 H; HVinyl), 5.37 (d, J(Z) = 10.9 Hz, 1 H;
HVinyl), 4.05 (br s, 2 H; CH2), 1.92 (br s, 3 H; CH3).
Die geminale Kopplung der Vinylprotonen wurden nicht detektiert.
Experimenteller Teil
- 244 -
Einmalig konnte eine vom Substitutionsmuster sehr ähnliche Verbindung mittels 1H NMR spektroskopischer Untersuchungen detektiert werden. Leider konnte eine
detailiertere Identifizierung der Spezies bisher nicht durchgeführt werden. Es handelt
sich dabei aber mit recht hoher Wahrscheinlichkeit um die offenkettige Spezies des
Lactamringes. Eine Zersetzung wird auch auch in absolutierten Lösungsmitteln
beobachtet. Diese führt aber zu einer komplexeren Mischung an Zersetzungs-
produkten, die nicht weiter analysiert wurde.
Zersetzungsprodukt: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.63 (br s, 2 H; NH2), 8.52 (br s, 1 H; C(O)OH), 6.72
(dd, J(Z) = 10.9 Hz, J(E) = 17.7 Hz, 1 H; HVinyl), 5.55 (d, J(E) = 17.7 Hz, 1 H; HVinyl),
5.49 (d, J(Z) = 10.9 Hz, 1 H; HVinyl), 4.20 (br s, 2 H; CH2), 1.94 (br s, 3 H; CH3).
Die geminale Kopplung der Vinylprotonen wurden nicht detektiert.
2-Formyl-4-(2-methoxycarbonylethyl)-1H-3,5-dimethylpyrrol (170)[91]
NH
O
O
NH
O
O
OHC
O
O
1) TFA2) (MeO)3CH
76%
Nachdem das tert.-Butylester geschützte Pyrrol (1.40 g, 5 mmol) für 30 min in einer
Argonatmosphäre mit TFA (20 mL) behandelt wurde, wird Orthoameisensäure-
trimethylester (15 mL) zugetropft und für eine Stunde nachgerührt. Die
Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit NaHCO3-Lsg. (2 x 30 mL) und NaCl (1 x
30 mL) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und in vacuo vom Lösungsmittel befreit.
Experimenteller Teil
- 245 -
Säulenchromatographische Aufreinigung an Silica mit Pentan / Ethylacetat (3:1→2:1)
liefert das Produkt als beigen Feststoff.
Ausbeute: 795 mg, 3.8 mmol, 76%.
Rf (Silica; Pentan : Ethylacetat = 3 : 1) 0.32 (färbt schwach blau mit Seebach-
Reagenz, schlechte UV-Lösung, gut mit KMnO4 zu detektieren).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.98 (br s, 1 H; NH), 9.43 (s, 1 H; CHO), 3.66 (s, 3 H;
C(O)OCH3), 2.71 (t, J = 7.5 HZ, 2 H; CH2), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2 H; CH2), 2.27 (s, 6 H;
2 x CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 175.9, 173.4, 136.4, 132.6, 128.1, 121.2, 51.7, 34.7,
19.4, 11.7, 8.9.
MS (ESI+): m/z = 210 [M+H]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C11H16NO3 [M+H]+: 210.1125; gef. 210.1122; ∆ = 0.3 mmu.
tert-Butyl 3-(2-(p-Tolylthio)ethyl)-4-methyl-5-oxo-2-tosyl-2H-pyrrol-1(5H)-carboxylat
NH
S
Br S
O
ON
S
S
O
O
O
1) TFA2) DMSO3) Zn4) Boc2O / kat. DMAP
O O
49%
Experimenteller Teil
- 246 -
Auf 0 °C gekühltes Pyrrol (135 mg, 0.29 mmol) wird vorsichtig mit TFA (1.40 mL)
versetzt und für 15 min bei Raumtemperatur inkubiert. Unter erneuter Kühlung wird
vorsichtig eine zuvor unter Eiskühlung präparierte Lösung aus DMSO (200 µL) in
TFA (1.0 mL) zugetropft. Nachdem die Reaktionsmischung für 3 h bei
Raumtemperatur gerührt wurde, wird Zinkpulver (45 mg) eingetragen und für 30 min
nachgerührt. Sodann wird alles Flüchtige in vacuo entfernt, der Rückstand mit
Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigten Lösungen von NaHCO3 und NaCl (je
15 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vom
Lösungsmittel befreit. Anschließend wird in Dichlormethan (50 mL) aufgenommen,
mit Boc2O (80 mg, 0.37 mmol), einer Spatelspitze DMAP versetzt und für 20 min
gerührt. Nachdem das gesamte Zwischenprodukt 169 verbraucht ist (DC Kontrolle)
wird auf möglichst wenig Silica aufgezogen und säulenchromatographisch an Silica
mit Pentan / Ethylacetat (2:1) aufgereinigt, um das Produkt als farblosen Feststoff zu
erhalten.
Ausbeute: 71 mg, 0.14 mmol, 49%.
Rf (Silia; Pentan : Ethylacetat = 2 : 1) 0.57.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2 H; Har), 7.26 (m, 4 H; Har), 7.09
(d, J = 8.0 Hz, 2 H; Har), 5.73 (br s, 1 H; CH), 3.31-2.77 (m, 4 H; CH2CH2), 2.39 (s, 3
H; CH3), 2.30 (s, 3 H; CH3), 1.56 (br s, 3 H; CH3), 1.43 (s, 9 H; C(CH3)3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 168.0, 148.0, 146.7, 145.9, 137.1, 135.7, 132.3,
131.2, 130.8, 129.9, 129.8, 129.6, 84.4, 78.7, 32.4, 27.9, 27.5, 21.7, 21.1, 9.2.
MS (ESI+): m/z = 524 [M+Na]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C26H31NO5S2Na [M+Na]+: 524.1536; gef. 524.1536; ∆ = 0.0 mmu.
Experimenteller Teil
- 247 -
5.3.2.6 Synthese der Dipyrrine
NH
OO
NR1
R1
R2
x HBrNH
O
O
O
HO
1) TFA
2)
3) HBr
NH
R1 R1
CHOR2
75 - 93%R1 = Me, EthylR2 = H, Me
Nachdem das 2-Carbonsäurepyrrol (600 mg, 2.66 mmol) für 10 min mit TFA (5 mL)
behandelt wurde, wird eine Lösung des entsprechenden 2-Formylpyrrols (3.10 mmol)
in MeOH (30 mL) zugeben, gefolgt von HBr (5 mL, 48%ig in Wasser). Diese orange
Reaktionsmischung wird für 20 min bei RT gerührt und dann mit Et2O (60 mL)
überschichtet. Nach Kühlung auf -28 °C für 12 h fällt das Produkt als rotes Pulver an,
das nach dem Abfiltrieren noch mit etwas kaltem Et2O gewaschen und im
Hochvakuum getrocknet wird.
2,3-Diethyl-7,9-dimethyl-8(2-methoxycarbonylethyl)-dipyrrin Hydrobromid (126)
Ausbeute: 910 mg, 2.30 mmol, 87%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 13.08 (br s, 1 H; NH), 13.00 (br s, 1 H; NH), 7.56 (d,
J = 3.5 Hz, 1 H; Hpyr), 7.12 (s, 1 H; CHmeso), 3.63 (s, 3 H; C(O)OCH3), 2.72 (t,
J = 7.5 Hz, 2 H; CH2), 2.67 (s, 3 H; CH3), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.44 (t,
J = 7.5 Hz, 2 H; CH2), 2.43 (q, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.29 (s, 3 H; CH3), 1.16 (t,
J = 7.6 Hz, 3 H; CH3), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3 H; CH3).
Experimenteller Teil
- 248 -
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 172.6, 157.3, 147.1, 144.2, 138.8, 130.7, 128.1,
127.6, 126.0, 121.0, 51.9, 33.6, 19.3, 18.2, 18.0, 16.8, 14.3, 13.2, 10.4.
MS (ESI+): m/z = 315 [M-Br]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C19H27N2O2 [M-Br]+: 315.2067; gef. 315.2060; ∆ = 0.7 mmu.
2,3,7,9-Tetramethyl-8(2-methoxycarbonylethyl)-dipyrrin Hydrobromid (127)
Ausbeute: 912 mg, 2.5 mmol, 93%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 13.16 (br s, 1 H; NH), 13.05 (br s, 1 H; NH), 7.54 (d,
J = 3.7 Hz, 1 H; Hpyr), 7.15 (s, 1 H; CHmeso), 3.66 (s, 3 H; C(O)OCH3), 2.75 (t,
J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.71 (s, 3 H; CH3), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.32 (s, 3 H;
CH3), 2.26 (s, 3 H; CH3), 2.05 (s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 172.7, 157.4, 144.3, 141.6, 139.7, 128.2, 127.5,
127.0, 127.8, 121.2, 52.0, 33.7, 19.4, 13.3, 10.4, 10.3, 10.1.
MS (ESI+): m/z = 287 [M-Br]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C17H23N2O2 [M-Br]+: 287.1754; gef. 287.1750; ∆ = 0.4 mmu.
Kristalldaten: [C17 H23 N2 O2 ]+ Br–, 367.28, triklin, Raumgruppe P 1 , a = 7.7114(9), b = 9.3643(11), c = 12.9699(14) Å, α = 97.395(14), β = 96.213(14), γ = 112.890(13)°, V = 842.71(19) Å3, Z = 2, ρ = 1.447 g cm-3, µ (Mo-Kα) = 2.4500 mm-1, R = 0.0277, wR = 0.0663.
Experimenteller Teil
- 249 -
2,3-Diethyl-1,7,9-trimethyl-8(2-methoxycarbonylethyl)-dipyrrin Hydrobromid
(129)
Ausbeute: 819 mg, 2.00 mmol, 75 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 12.89 (br s, 1 H; NH), 12.86 (br s, 1 H; NH), 6.96 (s,
1 H; CHmeso), 3.59 (s, 3 H; C(O)OCH3), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.60 (q,
J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.59 (br s, 6 H; 2 x CH3), 2.38 (q, J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.35 (t,
J = 7.6 Hz, 2 H; CH2), 2.23 (s, 3 H; CH3), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3 H; CH3), 1.02 (t,
J = 7.6 Hz, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 172.7, 155.0, 153.0, 148.2, 141.7, 130.2, 126.4,
125.8, 125.4, 118.7, 51.7, 33.8, 19.3, 18.1, 17.1, 17.1, 14.8, 12.8, 12.7, 10.1.
MS (ESI+): m/z = 329 [M-Br]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C20H29N2O2 [M-Br]+: 329.2224; gef. 329.2215; ∆ = 0.9 mmu.
Experimenteller Teil
- 250 -
2,3,7,8,9-Pentamethyl-dipyrrin Hydrobromid (128)
NH
N
x HBrNH
1)
2) HBr
NH
CHO
82%
Eine Lösung des Trimethylpyrrols (295 mg, 2.7 mmol) in MeOH (5 mL) wird bei
Raumtemperatur mit einer Lösung des Formylpyrrols (382 mg, 3.1 mmol) in MeOH
(30 mL) versetzt. Diese Reaktionsmischung wird mit HBr (5 ml, 48%ig in Wasser)
versetzt und 20 min nachgerührt. Zum Auskristallisieren des Produkts wird die nun
intensiv rote Mischung mit Diethylether (60 mL) überschichtet und für 12 h auf -28 °C
gekühlt. Der dabei ausfallende rote Feststoff wird abfiltriert, mit etwas kaltem Ether
gewaschen und am HV getrocknet.
Ausbeute: 643 mg, 2.2 mmol, 82%.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 13.06 (br s, 1 H; NH), 12.86 (br s, 1 H; NH), 7.44 (d,
J = 3.5 Hz, 1 H; Hpyr), 7.12 (s, 1 H; CHmeso), 2.64 (s, 3 H; CH3), 2.27 (s, 3 H; CH3),
2.25 (s, 3 H; CH3), 2.02 (s, 3 H; CH3), 1.96 (s, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 158.2, 144.1, 140.9, 127.6, 126.5, 125.7, 124.3,
120.7, 120.7, 13.3, 10.5, 10.3, 10.1, 9.0.
MS (ESI+): m/z = 215 [M-Br]+. HRMS (ESI+): m/z ber. für C14H19N2 [M-Br]+: 215.1543; gef. 215.1540; ∆ = 0.3 mmu.
Experimenteller Teil
- 251 -
2,3-Dimethyl-1,7,9-trimethyl-8-propionsäure-dipyrrin (130)
NH
OHO
N
HCl / HOAcNH
OO
N
x HBr
18%
Nachdem das Dipyrrin als Hydrobromid (409 mg, 1.0 mmol) für 18 h mit einer Lösung
aus konz. HCl und Eisessig (je 30 mL) behandelt wurde, wird die Reaktionsmischung
auf Chloroform gegossen. Nach Phasenseparation wird die organische Phase mit
NaOAc-Lsg. (3 x 50 mL) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, dem gleichen Volumen
an Hexan überschichtet und zum Auskristallisieren für eine Woche auf -28 °C
gekühlt. Das Produkt entsteht dabei als oranger Feststoff, der nach dem Abfiltrieren
und dem Trocknen am Hochvakuum analysenrein vorliegt.
Ausbeute: 57 mg, 0.2 mmol, 20%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.46, 12.22 (2 x br s, 2 H; 1 x COOH, 2 x ½ NH),
7.16 (s, 1 H; CHmeso), 2.68 (q, J = 7.4 Hz, 2 H; CH2), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2 H; CH2),
2.47 (s, 6 H; 2 x CH3), 2.35 (m, 4 H; 2 x CH2), 2.25 (s, 3 H; CH3), 1.07 (t, J = 7.4 Hz,
3 H; CH3), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H; CH3).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 173.6, 153.5, 153.2, 148.1, 142.6, 129.5, 127.0,
125.8, 124.8, 119.5, 79.2, 33.5, 18.9, 17.2, 17.1, 16.4, 14.8, 12.3, 9.8.
MS (ESI+): m/z = 315 [M+H]+.
Experimenteller Teil
- 252 -
HRMS (ESI+): m/z ber. für C19H27N2O2 [M+H]+: 315.2067; gef. 315.2062; ∆ = 0.5 mmu.
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