1BAB I

PENDAHULUAN

Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) merupakan kumpulan gejala

yang disebabkan oleh menurunnya kekebalan tubuh akibat infeksi Human

immunodeficiency virus (HIV). AIDS merupakan tahap akhir dari infeksi virus

HIV.1,2,3

Secara global, pada akhir tahun 2011 sekitar 34 juta orang hidup dengan HIV.

Diperkirakan 0,8% orang dewasa usia 15-49 tahun di seluruh dunia hidup dengan

HIV meskipun angka ini bervariasi di setiap negara. Sub-Sahara Afrika adalah

wilayah dengan prevalensi tertinggi dengan hampir 1 dari setiap 20 orang dewasa

(4,9%) yang hidup dengan HIV dan merupakan 69% dari kasus HIV di seluruh

dunia.4 Di Indonesia kasus HIV & AIDS sejak pertama kali ditemukan di Bali pada

tahun 1987 hingga akhir Desember 2012 mencapai 98.390 kasus HIV dan 45.499

kasus AIDS. Di Sumatera Selatan, jumlah kasus HIV/AIDS sejak pertama kali

ditemukan tahun 1995 hingga 2012 sebanyak 1199/322 kasus, dengan prevalensi 18

per 100.000 penduduk.5

Infeksi HIV merupakan infeksi sistemik berat yang akan mendorong pada

keadaan hipermetabolik. Kondisi ini akan menyebabkan gangguan stres oksidatif

pada mitokondria dengan target kerusakan DNA mitokondria (mtDNA). Seperti

diketahui, mitokondria memiliki dua peran dalam kehidupan sel yaitu fungsi

fosforilasi oksidatif untuk menghasilkan energi dalam bentuk adenosine triphosphate

(ATP) dengan produk samping yang potensial berbahaya yaitu reactive oxygen

species (ROS) dan peran pada apoptosis.6-9 Berbagai protein genom HIV juga dapat

meningkatkan permeabilitas membran luar mitokondria sehingga menyebabkan

terlepasnya berbagai molekul pro apoptosis yang berakhir pada kematian sel.10,11

Sejak diperkenalkannya antiretroviral terapi (ART), harapan hidup pasien

terinfeksi HIV meningkat dengan pesat. Namun, penggunaan kronis obat

antiretroviral juga menyebabkan komplikasi jangka panjang dari terapi ini. Toksisitas

2mitokondria diakui sebagai efek samping utama dari pengobatan dengan nucleoside

reverse transcriptase inhibitor (NRTI). NRTI merupakan terapi lini pertama dan

sentral dalam terapi antiretroviral. Obat ini sangat efektif dalam menghambat

replikasi HIV karena memiliki afinitas tinggi untuk enzim reverse transcriptase virus

(polimerase DNA virus). Namun, NRTI juga dapat mengikat DNA polimerase

manusia lainnya yaitu DNA polimerase , yang secara eksklusif bertanggung jawab

untuk replikasi mtDNA. Toksisitas mitokondria ini menyebabkan miopati, neuropati

perifer dan steatosis hati dengan asidosis laktat yang dapat mengancam jiwa.7,8

Tinjauan pustaka ini akan membahas tentang toksisitas mitokondria akibat

infeksi virus HIV maupun akibat penggunaan antiretroviral golongan NRTI. Semoga

dapat menambah pengetahuan kita bersama.

3BAB II

HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS/

ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME ( HIV/AIDS )

2.1 Definisi

AIDS adalah kumpulan gejala atau penyakit yang disebabkan oleh

menurunnya kekebalan tubuh akibat infeksi oleh HIV yang menimbulkan infeksi

oportunistik, neoplasma sekunder dan manifestasi neurologis.1,8

2.2 Struktur

HIV merupakan suatu virus RNA bentuk sferis dengan diameter 1000

angstrom yang termasuk dalam famili Retroviridae, subfamili Lentivirinae, genus

Lentivirus dengan berat molekul 9,7 kb (gambar 1).1-3,8

Gambar 1. Struktur HIV12

Molekul RNA dikelilingi oleh suatu kapsid berlapis dua dan suatu membran

selubung yang mengandung protein. Komponen membran luar tersusun dari dua lapis

4lipid dan terdapat glikoprotein spesifik yang terdiri atas gp120 yang mampu

berinteraksi dengan reseptor CD4 serta koreseptor CXCR4 dan CCR5 yang terdapat

pada sel target dan gp41 yang mendorong terjadinya fusi membran HIV dengan

membran sel target. Glikoprotein tersebut mempunyai peranan penting dalam proses

infeksi karena mempunyai afinitas yang besar dengan reseptor CD4 dan koreseptor

CXCR4 dan CCR5 sel target. Bagian inti HIV tersusun dari rangkaian protein matriks

p17, rangkaian nukleokapsid dari protein p24, protein inti terdiri atas genom RNA

dan enzim reverse transcriptase yang dapat mengubah RNA menjadi DNA pada

proses replikasi.2,3,8

Dikenal dua tipe HIV, yaitu HIV-1 yang ditemukan pada tahun 1983 dan

HIV-2 yang ditemukan pada tahun 1986 pada pasien AIDS di Afrika Barat. Epidemi

HIV secara global terutama disebabkan oleh HIV-1 sedangkan HIV-2 tidak terlalu

luas penyebarannya, hanya terdapat di Afrika Barat dan beberapa negara Eropa yang

mempunyai hubungan erat dengan Afrika Barat.2,3,8,13

Gambar 2. Struktur genom HIV2,3

5Genom HIV terdiri dari 2 RNA yang identik. Gen dari genom HIV ini

berfungsi mengkode 9 protein yang esensial untuk replikasi HIV (gambar 2), yaitu :8

1. Gag, mengkode struktur protein inti nukleokapsid

2. Pol, mengkode enzim reverse transcriptase, protease, integrase dan

ribonuklease

3. Env, mengkode protein selubung virus

4. Tat, mengkode aktivator transkripsi kuat

5. Rev, mengkode regulator ekspresi gen struktural

6. Nef, berfungsi sebagai promoter intrinsik pengendali apoptosis, juga

diperlukan untuk patogenesis in vivo

7. Vif, mengkode peningkatan infektivitas virus bebas

8. Vpu, mengkode agar pembentukan tunas virus dan pengolahan selubung virus

lebih efisien

9. Vpr, mengkode aktivator transkripsi dan replikasi

2.3 Epidemiologi

Retrovirus sebagai penyebab AIDS dikemukakan oleh Barre-Sinoussi dkk di

institut Pasteur pada tahun 1983, sedangkan HIV-2 pertama dilaporkan di Senegal

Afrika Barat pada tahun 1985.8 Pada tahun 2012, 186 negara melaporkan adanya

infeksi HIV/AIDS dari berbagai penjuru dunia.4

Menurut UNAIDS, secara global, 34 juta orang hidup dengan HIV di akhir

tahun 2011. Lebih dari 35 juta telah meninggal sejak awal epidemi. Diperkirakan

0,8% orang dewasa usia 15-49 tahun di seluruh dunia hidup dengan HIV, meskipun

angka ini bervariasi antar daerah dan negara. Sub-Sahara Afrika tetap terkena dampak

paling parah, hampir 1 dari setiap 20 orang dewasa (4,9%) hidup dengan HIV dan

angka ini merupakan 69% dari orang yang hidup dengan HIV di seluruh dunia.

Setelah sub-Sahara Afrika, daerah yang paling terpengaruh adalah Karibia, Eropa

Timur dan Asia Tengah, dimana 1,0% dari orang dewasa hidup dengan HIV pada

tahun 2011.4 Di Indonesia kasus HIV & AIDS pertama kali ditemukan di Bali pada

6tahun 1987. Hingga akhir Desember 2012 tercatat 98.390 kasus HIV dan 45.499

kasus AIDS. Di Sumatera Selatan, jumlah kasus HIV/AIDS sejak tahun 1995 sampai

2012 adalah 1199/322 kasus, dengan prevalensi 18 per 100.000 penduduk.5

2.4 Patogenesis

HIV masuk ke dalam tubuh manusia melalui berbagai cara yaitu secara

vertikal, horizontal dan transeksual. Begitu HIV masuk ke dalam tubuh manusia, 4-11

hari setelah paparan virus ini dapat dideteksi dalam darah.8 Perjalanan infeksi HIV

dapat dilihat pada gambar 3.

Gambar 3. Perjalanan infeksi HIV8

HIV mempunyai tropisme pada berbagai sel target. Terdapat berbagai sel

target infeksi HIV terutama sel-sel yang mampu mengekspresi reseptor CD4.8,13-17

Pada awal kejadian infeksi, interaksi antara gp120 virus dengan reseptor CD4

akan mendorong terjadinya ikatan lebih lanjut dengan reseptor kemokin yang

bertindak sebagai koreseptor spesifik CXCR4 atau X4 dan CCR5 atau R5 yang juga

terdapat pada membran sel target. Spesifik karena masing-masing sel target

mempunyai koreseptor khusus, misalnya HIV yang T-cell-tropic strains mengikat

pada koreseptor CXCR4 (lymphocytotropic) sedangkan macrophag-tropic strains

mengikat pada koreseptor CCR5 (monocytotropic). Oleh karena itu, CCR5 dan

CXCR4 ikut menentukan nasib sel target. Kinerja CCR5 maupun CXCR4 dipandu

gen pemegang kendali yang menentukan kerentanan terhadap infeksi HIV. Mutasi

gen pengkode CCR5 dapat merupakan protektor atau resisten terhadap infeksi HIV,

Infeksi primer Infeksi pada jaringan limfoid Viremia HIV respon imun spesifik

Sitokin(IL1, IL6, TNF1)Aktivasi imunReplikasi HIVDestruksisistem imun

7maka pada individu yang homozigot cenderung resisten terhadap infeksi, sedangkan

yang heterozigot lebih rentan terhadap infeksi HIV.8,13-17

Interaksi beruntun antara gp120 virus dengan reseptor CD4 dan koreseptor

CXCR4 serta CCR5 sel target tersebut tidak begitu saja memuluskan proses

internalisasi HIV ke dalam sel target, karena masih diperlukan peran gp41 yang

terdapat pada selubung virus. Glikoprotein 41 pada selubung virus berperan penting

dalam proses peleburan atau fusi membran virus dengan membran sel target, karena

gp41 berpengaruh terhadap penyatuan kedua membran. Berikutnya seluruh

komponen inti HIV masuk dan mengalami proses internalisasi yang ditandai dengan

masuknya inti nukleokapsid ke dalam sitoplasma.8,13-17

Begitu internalisasi berlangsung akan disusul oleh proses transkripsi genom

ssRNA ke double stranded DNA melalui virion RNA-dependent DNA polymerase,

dengan bantuan enzim reverse transcriptase. DNA yang terbentuk dipolimerisasi

menjadi dua untai DNA dengan bantuan enzim polimerase.8,13-17

Dari sitoplasma kemudian berintegrasi ke dalam inti sel target dengan

menyelip ke dalam DNA sel target dengan bantuan enzim integrase terbentuk

provirus. Transkriptase mRNA virus dari DNA proviral oleh polimerase RNA akan

diterjemahkan kedalam urutan asam amino yang sesuai melalui proses translasi ke

berbagai protein.8,13-17

Prekursor protein virus diintegrasikan ke dalam membran plasma dan

kemudian dimodifikasi secara proteolitik. Tat, menstimulasi replikasi virus. Rev-

dependent messenger RNA menghasilkan sambungan untaian tunggal RNA (mRNA)

melalui efek molekuler signal chaperone dari Rev yang menyampaikan pesan dari

inti ke sitoplasma. Di dalam sitoplasma pesan tersebut diterjemahkan melalui proses

translasi ke struktur protein, seperti Gag, Pol dan Env pada akhir replikasi. Aktivitas

poliprotein Gag dan Pol ditentukan oleh protease yang dikode virus, sedangkan

terjadinya lekukan poliprotein Env dikendalikan oleh protease seluler. Poliprotein

Gag mengendalikan formasi protein utama inti (p24), protein matriks (p17) dan

beberapa protein dengan ukuran yang lebih kecil. Protein Pol mengendalikan enzim

8reverse transcriptase, integrase dan protease. Untuk maturasi virion yang imatur

didukung poliprotein dari sitoplasma sehingga menjadi virion matur yang infeksius,

melakukan budding pada sel membran. Siklus ini diakhiri dengan pengikatan dan

pelepasan virus baru yang matang dan siap menginfeksi sel target lain. Dalam satu

hari replikasi HIV dapat menghasilkan virus baru yang jumlahnya mencapai sekitar

1-100 miliar virus.8,13-17 Secara ringkas, siklus hidup HIV di dalam sel host dapat

dilihat pada gambar 4.

Gambar 4. Siklus hidup HIV dalam sel host18

92.5 Respon imun terhadap HIV

Ketika HIV masuk ke dalam tubuh akan dihadapi oleh sistem imun non

spesifik dan sistem imun spesifik. Sel dendritik (SD) merupakan sel sistem imun non

spesifik pertama yang terinfeksi pada mukosa. ssRNA dari HIV mengaktifkan SD

dan monosit melalui Toll-like receptor (TLR) 7 dan 8 sehingga mensekresi IFN-

alpha, IL-6, TNF-alpha, and IL-1. Sel ini kemudian bermigrasi ke jaringan limfoid

dan memungkinkan HIV menginfeksi sel CD4. Selama infeksi primer, jumlah dan

fungsi SD mulai menurun. Komplemen akan berusaha memusnahkan virus melalui

opsonisasi.8,13-17

Gambar 5. Jumlah CD4, beban virus dan perjalanan infeksi HIV2,3

Sel yang terpapar juga akan dimusnahkan oleh sel natural killer (NK) melalui

sitolisis langsung maupun dengan bantuan antibody dependent cell cytotoxicity

(ADCC). Infeksi yang tidak diobati progresif dikaitkan dengan perubahan ekspresi

gen, hilangnya fungsi dan peningkatan apoptosis sel NK.8,13-17

Selama infeksi akut, replikasi virus terjadi sangat cepat, menghasilkan kadar

virus tertinggi selama infeksi. Dalam minggu-minggu pertama infeksi terjadi deplesi

10

masif sel T dalam mukosa usus. Hal ini diikuti dengan hilangnya sel CD4 dalam

darah perifer secara progresif yang merupakan ciri khas penyakit ini (gambar 5).

Sebelum terjadi penurunan jumlah, terjadi abnormalitas fungsi sel CD4 seperti

berkurangnya respon proliferasi, penurunan produksi IL-2, penurunan ekspresi IL-2

reseptor (CD 25) dan molekul kostimulator CD 28. Mekanisme disfungsi ini belum

diketahui dengan jelas, diduga adanya induksi anergi sel T akibat tingginya kadar

antigen, apoptosis yang diinduksi antigen, gangguan presentasi antigen maupun

variasi sekuensial virus pada epitop CD4. 8,13-17

Gambar 6. Respon imun terhadap HIV8

Berbagai riset terakhir menunjukkan peran sel CD8 dalam infeksi HIV.

Peran sel CD8 adalah melisis sel yang terinfeksi virus dengan mengeluarkan perforin.

Telah diketahui bahwa masa hidup CD8 spesifik HIV lebih pendek dibandingkan

CD8 spesifik virus lainnya. Hal ini mungkin dikaitkan dengan meningkatnya

apoptosis selama infeksi HIV.19

Respon antibodi pada HIV dapat muncul dalam satu bulan setelah infeksi

awal dan pada sebagian besar orang yang terinfeksi dalam 6 bulan setelah pajanan.

Namun, antibodi HIV tidak menetralisasi HIV atau menimbulkan perlindungan

11

terhadap infeksi lebih lanjut. Ditemukan antibodi netralisasi terhadap gp120 dan

gp41. Deteksi antibodi digunakan sebagai dasar uji HIV misalnya ELISA. Di dalam

darah dijumpai imunoglobulin G (IgG) maupun imunoglobulin M (IgM), tetapi

seiring menurunnya titer IgM, titer IgG tetap tinggi sepanjang infeksi.8,13-17

Salah satu paradoks infeksi HIV adalah virus ini memicu respon imun yang

luas namun tidak sepenuhnya melindungi tubuh dari replikasi virus yang sedang

berlangsung. Disfungsi imun ini mungkin karena HIV menginfeksi sel-sel sistem

imun itu sendiri, seperti sel-sel CD4, makrofag dan sel dendritik. Infeksi kronis

menyebabkan aktivasi umum sistem kekebalan tubuh, yang menghasilkan

peningkatan ekspresi sitokin pro inflamasi (TNF , IL-6, IL1), redistribusi

subpopulasi limfosit, peningkatan turn over sel, disfungsi seluler dan apoptosis.8,13-17

2.6 Diagnosis

Menurut WHO, manifestasi klinis penderita HIV/AIDS dewasa dibagi

menjadi empat stadium, seperti terlihat pada tabel 1. Diagnosis ditegakkan

berdasarkan manifestasi klinis dan pemeriksaan laboratorium. Untuk menentukan

adanya infeksi HIV sebelum menjadi AIDS tidak mudah karena individu yang

terpapar masih asimptomatis, yang secara klinis tentunya tidak mudah dikenali.

Meskipun demikian perlu dipahami adanya berbagai faktor resiko. Ada 2 kelompok

risiko terinfeksi HIV yaitu risiko tinggi dan risiko rendah. Termasuk kelompok risiko

tinggi adalah homoseksual, laki-laki dengan biseksual, heteroseksual dengan

berganti-ganti pasangan, pengguna narkoba intravena dengan jarum suntik yang

dipakai bergantian, bayi yang lahir dari ibu yang terinfeksi HIV dan tidak mendapat

terapi antiretroviral, resipien donor darah maupun komponen darah tanpa tes

penapisan terhadap HIV. Termasuk kelompok risiko rendah adalah petugas kesehatan

termasuk dokter, dokter gigi, perawat dan petugas laboratorium.8,13-17

12

Tabel 1. Manifestasi klinis penderita HIV/AIDS dewasa20

Stadium Gambaran KlinisInfeksi primer Asimptomatik

Sindrom retroviral akutStadium klinis I Asimptomatik

Limfadenopati generalisataStadium klinis II Berat badan menurun < 10%

ISPA berulang (sinusitis, tonsillitis, otitis media, and faringitis)Herpes zooster dalam 5 tahun terakhirLuka di sekitar bibir (angular cheilitis)Ulkus mulut berulangDermatitis seboroikRuam kulit yang gatal (papular pruritic eruptions)Infeksi jamur kuku

Stadium klinisIII

Berat badan menurun > 10%Diare kronis yang berlangsung lebih dari 1 bulanDemam yang berkepanjangan lebih dari 1 bulanKandidiasis orofaringealOral hairy leukoplakiaTB paru dalam tahun terakhirInfeksi bakterial yang berat (pneumonia, piomiositis dll)Ulserasi nekrotikan akut stomatitis, gingivitis atau periodontitisAnemia yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya (Hb

13

Diagnosis pasti ditegakkan dengan melakukan pemeriksaan laboratorium

mulai dari uji penapisan dengan penentuan adanya antibodi anti-HIV misalnya

dengan ELISA yang kemudian dilanjutkan dengan uji kepastian dengan pemeriksaan

yang lebih spesifik yaitu uji Western blot. Uji Western blot lebih spesifik karena

mampu mendeteksi komponen-komponen yang terkandung pada HIV antara lain gp

120, gp41, p17, p18, p24, p31, p36. Di Indonesia mengingat uji Western blot belum

merata dilakukan secara rutin, maka dianjurkan pemeriksaan laboratorium dengan

tiga metode yang berbeda. Dikatakan terinfeksi HIV apabila ketiga pemeriksaan

laboratorium dari metode yang berbeda-beda tersebut semuanya menunjukkan hasil

reaktif. Tes diagnostik HIV terlihat pada tabel 2.8,13-17

Tabel 2. Tes diagnostik untuk infeksi HIV8

SkriningEnzyme-linked immunoassay (EIA, ELISA) untuk HIV-1, HIV-2, atau keduanyaAglutinasi latek untuk HIV-1

KonfirmasiWestern blot (WB) untuk HIV-1 dan HIV-2Indirect immunofluorescence antibody assay (IFA) untuk HIV-1Radioimmunoprecipitation antibody assay (RIPA) untuk HIV-1

Lain-lainELISA untuk HIV-1 p24 antigenPolymerase chain reaction (PCR) untuk HIV-1

2.7 Penatalaksanaan

Strategi penatalaksanaan dan pengendalian progresivitas HIV ke AIDS

dilakukan melalui :8

1. Terapi antiretroviral (ART)

2. Terapi infeksi oportunistik serta malignansi

3. Dukungan nutrisi berbasis makronutrien dan mikronutrien

4. Konseling terhadap penderita maupun keluarganya

5. Membudayakan pola hidup sehat

14

2.7.1 Terapi antiretroviral

Untuk memulai terapi antiretroviral perlu dilakukan pemeriksaan jumlah CD4

(bila tersedia) dan penentuan stadium klinis HIV. Rekomendasi memulai ARV pada

penderita dewasa dapat dilihat pada tabel 3.

Tabel 3. Saat memulai terapi pada ODHA dewasa21

Populasi Stadium Klinis Jumlah sel CD4 RekomendasiODHA dewasa Stadium klinis 1 dan 2 > 350 sel/mm3 Belum mulai terapi.

Monitor gejala klinisdan jumlah sel CD4setiap 6-12 bulan

< 350 sel/mm3 Mulai terapiStadium klinis 3 dan 4 Berapapun jumlah sel

CD4Mulai terapi

Pasien dengan ko-infeksi TB

Apapun stadium klinis Berapapun jumlah selCD4

Mulai terapi

Pasien dengan ko-infeksi Hepatitis BKronik aktif

Apapun stadium klinis Berapapun jumlah selCD4

Mulai terapi

Wanita Hamil Apapun stadium klinis Berapapun jumlah selCD4

Mulai terapi

Tujuan terapi antiretroviral :8,21

- Menurunkan angka kesakitan akibat HIV dan menurunkan kematian akibat

AIDS

- Memperbaiki kualitas hidup, skor Karnofsky mendekati 100

- Mempertahankan dan mengembalikan status imun ke fungsi normal, dengan

CD4 diatas 500

- Menekan replikasi virus serendah mungkin sehingga kadar kalam plasma < 50

kopi/ml

Obat-obat antiretroviral yang tersedia saat ini dapat dilihat pada tabel 4. Setiap

golongan antiretroviral tersebut bekerja pada siklus hidup tertentu virus HIV (gambar

7).

15

Tabel 4. Klasifikasi ARV22

Klasifikasi Nama Obat (singkatan)Nucleoside and nucleotidereverse transcriptase inhibitor(NRTI)

Abacavir (ABC)Didanosine (ddI)Emtricitabine (FTC)Lamivudine (3TC)Stavudine (d4T)Tenofovir (TDF)Zalcitabine (ddC)Zidovudine (ZDV, AZT)

Non-nucleoside reversetranscriptase inhibitor (NNRTI)

Delavirdine (DLV)Efavirenz (EFV)Nevirapine (NVP)Rilpivirine (RPV)

Protease inhibitor (PI) Amprenavir (APV)Atazanavir (ATV)Darunavir (DRV)Fosamprenavir (FPV)Indinavir (IDV)Lopinavir/ritonavir (LPV/r)Nelfinavir (NFV)Ritonavir (RTV)Saquinavir (SQV)Tipranavir (TPV)

Fusion inhibitor Enfuvirtide (T-20)Integrase inhibitor Raltegravir (RAL)CCR5 antagonist Maraviroc (MVC)Fixed dose combination Zidovudine + Lamivudine

Zidovudine + Lamivudine + AbacavirLamivudine + AbacavirEmtricitabine + TenofovirEmtricitabine + Tenofovir + Efavirenz

Terapi sebaiknya diberikan dalam bentuk kombinasi tiga obat dan dipantausecara ketat untuk mengevaluasi kemajuan terapi, munculnya efek samping sertakemungkinan timbulnya resistensi. Rejimen pengobatan terdiri dari base danbackbone. Yang digunakan sebagai base adalah baik NNRTI atau PI. Backbone

16

biasanya terdiri dari dua NRTI. Panduan untuk terapi lini pertama di Indonesiaadalah dua golongan NRTI dan satu golongan NNRTI.21

Gambar 7. Siklus hidup HIV dan intervensi antiretroviral23

17

BAB III

TOKSISITAS MITOKONDRIA PADA INFEKSI HIV/AIDS

3.1 Mitokondria

3.1.1 Struktur mitokondria

Mitokondria merupakan organel berupa kantung yang diselaputi oleh dua

membran, yaitu membran luar (outer membrane) dan membran dalam (inner

membrane). Mitokondria memiliki dua kompartemen yaitu matriks dan ruang antar

membran. Membran luar permeabel terhadap ion atau molekul kecil sedangkan

membran dalam bersifat impermeabel. Pada membran dalam terdapat kompleks

protein rantai respirasi, ATP sintase dan transporter membran. Ruang matriks

mengandung enzim, ribosom, DNA mitokondria, dimana sebagian besar reaksi

metabolisme berlangsung (Gambar 8).24-26

Gambar 8. Struktur Mitokondria26

18

Membran dalam dan matriks mitokondria terkait erat dengan aktivitas utama

mitokondria yang terlibat dalam siklus asam trikarboksilat (siklus TCA), oksidasi

asam lemak dan pembentukan energi. Proporsi kandungan protein pada membran

dalam (sekitar 21% dari total protein mitokondria). Berdasarkan fungsinya protein

membran dalam dapat dibagi menjadi tiga golongan yaitu (1) protein yang telibat

dalam reaksi oksidasi pada proses respirasi, (2) protein enzim ATP sintase yang

berfungsi membentuk ATP pada matriks mitokondria dan (3) protein transpor yang

mengatur lalu lintas metabolit keluar masuk matriks mitokondria melewati membran

dalam.24,25

Membran dalam memiliki struktur molekul, melipat kedalam ke bagian

matriks mitokondria, dikenal sebagai krista. Struktur molekul-molekul ini sangat

membantu dalam meningkatkan luas permukaan membran dalam sehingga

meningkatkan kemampuannya dalam memproduksi ATP. Pada sel hati misalnya,

proporsi membran dalam mitokondria mencapai sepertiga dari total membran sel.

Jumlah krista juga bervariasi tergantung jenis sel. Jumlah krista mitokondria sel otot

jantung misalnya mencapai tiga kali jumlah krista mitokondria sel hati. Hal ini diduga

terkait dengan tingginya kebutuhan ATP pada sel otot jantung. Struktur krista yang

melekuk ke bagian matriks juga membantu mempercepat komponen matriks

mencapai membran dalam.24,25

Sebagian besar (sekitar 67%) protein mitokondria dijumpai pada bagian

matriks. Pada matriks terdapat campuran ratusan jenis enzim dengan konsentrasi

sangat tinggi. Enzim-enzim ini dibutuhkan untuk proses oksidasi piruvat, oksidasi

asam lemak dan menjalankan siklus asam trikarboksilat. Matriks mitokondria juga

mengandung sejumlah salinan identik DNA genom mitokondria. Selain itu, pada

matriks juga terdapat ribosom mitokondria, tRNA dan berbagai jenis enzim yang

diperlukan untuk ekspresi gen mitokondria.24,25

Mitochondrial permeability transition pore (MPTP) merupakan kompleks

multiprotein yang mampu membentuk porus atau lubang yang non selektif pada

membran dalam mitokondria. Pada keadaan fisiologis, membran dalam mitokondria

19

impermeabel terhadap metabolit maupun ion-ion. Tetapi pada keadaan stres MPTP

akan membuka. Apabila porus ini membuka maka akan menimbulkan kegoncangan

homeostasis di dalam sel maupun di membran dalam mitokondria yang berakibat

kerusakan sel yang reversibel maupun yang ireversibel.25-27

Jumlah mitokondria di dalam sel bervariasi dari beberapa hingga ribuan dalam

satu sel tergantung dari jumlah kebutuhan sel akan energi. Sel dengan kebutuhan

energi yang besar mengandung banyak mitokondria.25

3.1.2 Fungsi mitokondria

Fungsi utama mitokondria adalah memproduksi energi kimia dalam bentuk

ATP. Energi yang dihasilkan ini digunakan sel untuk homeostasis, regulasi,

pembelahan, motilitas dan apoptosis. Secara garis besar, reaksi pembentukan ATP

yang berlangsung di mitokondria dibagi menjadi tiga tahap :24,25

1. Reaksi oksidasi piruvat (asam lemak) menjadi CO2. Reaksi ini terkait dengan

reduksi NAD+ dan FAD menjadi NADH dan FADH2. Reaksi-reaksi ini

berlangsung di ruang matriks mitokondria.

2. Transfer elektron dari NADH dan FADH2 ke O2. Rentetan reaksi ini

berlangsung pada membran dalam dan terkait dengan pembentukan proton

motive force atau gradien elektokimia lintas membran dalam mitokondria.

3. Pemanfaatan energi yang tersimpan dalam bentuk gradien elektrokimia untuk

memproduksi ATP. Reaksi ini dikatalis oleh kompleks enzim F0-F1 ATP

sintase yang berlokasi pada membran dalam.

Mitokondria bertanggungjawab terhadap berbagai rantai reaksi metabolisme

intermedia penting seperti siklus krebs, siklus urea dan biosintesis asam lemak

(gambar 9).

3.1.2.1 Rantai respirasi

Rantai respirasi tersusun atas empat kompleks enzim multipeptida : kompleks

I (NADH-ubikuinon reduktase); kompleks II (suksinat-ubikuinon reduktase);

20

kompleks III (ubikuinol-sitokrom c oksidoreduktase) dan kompleks IV (sitokrom

oksidase) dan dua karier elektron yang bebas bergerak: ubikuionon dan sitokrom c.

Bersama dengan kompleks kelima yaitu ATP sintase (kompleks V) mereka menyusun

sistem fosforilasi oksidatif. Semua kompleks ini berada pada membran dalam dan

mereka bisa dicapai oleh substrat baik yang berada pada membran maupun yang

berada pada matriks.24,25

Gambar 9. Reaksi metabolik pada mitokondria27

3.1.3 Genom mitokondria

Selain genom yang terletak di inti, manusia memiliki DNA di luar inti yang

terdapat dalam mitokondria (gambar 10). DNA mitokondria (mtDNA) berbentuk

lingkaran heliks tertutup yang terdapat di dalam matrik, urutan nukleotidanya telah

diketahui secara lengkap dan dapat diakses melalui GenBank Accesion: M63933.

21

MtDNA mempunyai 2 untai yaitu untai Heavy (H) yang kaya dengan guanin dan

untai Light (L) yang kaya dengan sitosin. MtDNA merupakan DNA yang padat gen

dan hampir tidak mempunyai intron, berukuran sebesar 16.569 pasang basa (bp) yang

membentuk 37 gen. Untai H menyandi 13 polipeptida untuk protein kompleks rantai

respirasi, 22 tRNA dan 2 rRNA (12S dan 16S) yang berfungsi dalam proses sintesis

protein mitokondria. Ketiga belas polipeptida meliputi tujuh subunit (ND1, 2, 3, 4,

4L, 5 dan 6) dari kompleks I rantai respirasi, satu subunit (apositokrom b) dari

kompleks III, tiga sub unit (CO I, II, III) dari kompleks IV dan dua sub unit (ATP ase

6 dan ATP ase 8) dari kompleks V.28,29

Gambar 10. Genom mitokondria manusia26

DNA mitokondria diwariskan secara maternal dan memiliki sifat unik yaitu

laju mutasinya yang sangat tinggi sekitar 10-17 kali DNA inti. Hal ini dikarenakan

mtDNA tidak memiliki mekanisme reparasi yang efisien, tidak memiliki protein

histon dan terletak berdekatan dengan membran dalam mitokondria tempat

berlangsungnya reaksi fosforilasi oksidatif yang menghasilkan radikal bebas sebagai

produk samping. DNA polimerase yang dimiliki oleh mitokondria adalah DNA

polimerase yang tidak mempunyai aktivitas proofreading (suatu proses perbaikan

22

dan pengakuratan dalam replikasi DNA). Tidak adanya aktivitas ini menyebabkan

mtDNA tidak memiliki sistem perbaikan yang dapat menghilangkan kesalahan

replikasi. Replikasi mtDNA yang tidak akurat ini akan menyebabkan mutasi mudah

terjadi.28,29

3.2 Peran mitokondria pada apoptosis

Mitokondria bukan saja penting bagi kehidupan sel yaitu sebagai penghasil

energi, tetapi juga penting bagi kematian sel itu sendiri. Mitokondria turut

menentukan apakah sebuah sel sudah saatnya memasuki proses kematian baik secara

nekrosis maupun melalui apoptosis. Dalam memicu apoptosis mitokondria

melepaskan sitokrom C. Selain itu, mitokondria juga diketahui berperan dalam

homeostasis ion kalsium.24-29

Apoptosis atau kematian sel terprogram adalah serangkaian proses yang

sangat terkoordinasi dan terkontrol ketat dimana terjadi pengikatan ligan kepada

reseptor (kematian) spesifik atau aksi sitotoksik yang menyebabkan aktivasi beberapa

protease dan enzim-enzim hidrolitik lain, sehingga terjadi proteolisis, fragmentasi

DNA, dan kondensasi kromatin. Apoptosis dapat dimulai baik melalui jalur ekstrinsik

maupun intrinsik tergantung pada stimulusnya (gambar 11). Sinyal ekstrinsik

(sitokin TNF , fas ligan, glukokortikoid) berikatan dengan reseptor mereka dan

memicu pensinyalan intraselular yang menyebabkan aktivasi caspase-8. Jalur TNF

dan fas ligan dapat menimbulkan apoptosis maupun kelangsungan hidup sel

bergantung kepada jalur pensinyalan intraselular apa yang mereka induksi dan

keseimbangan berkaitan dengan aktivasi faktor nuklear-kB.9,29

Pada jalur apotosis intrinsik sinyal proapoptosis (seperti famili protein pro-

apoptosis Bcl-2, Bax dan Bak) bertranslokasi ke mitokondria, menyebabkan

peningkatan permeabilitas membran mitokondria. Hal ini akan menyediakan rute

bagi pelepasan Endo G dan Smac/DIABLO (second mitochondria-derived activator

of caspase/ direct IAP binding protein with a low pI) ke dalam sitosol. Setelah

berada dalam sitosol, sitokrom c membantu formasi apoptosom, suatu platform

23

molekuler untuk aktivasi caspase-9. Apoptosom juga termasuk apoptosis protease

activating factor 1 (APAF-1) dan ATP/ d ATP. Pada gilirannya, caspase-9 yang aktif

mengkatalisasi aktivasi proteolitik dari efektor caspase. Hal ini berlanjut kepada

ekspresi dari dua fenotip kunci apoptosis, yaitu paparan fosfatidilserin (PS) pada

permukaan luar dari membran plasma dan fragmentasi serta degradasi DNA. Studi

terbaru menunjukkan bahwa caspase 3 mungkin juga berperan untuk

melipatgandakan sinyal kematian awal dengan membantu meningkatkan pelepasan

sitokrom c lebih lanjut dari mitokondria. Smac/DIABLO memicu apoptosis secara

tidak langsung dengan berikatan dan mengantagonis anggota dari inhibitor apoptosis

protein (IAP). Di sisi lain, AIF dan Endo G bertranslokasi dari sitosol ke

kompartemen nuklear, menyebabkan suatu fragmentasi DNA dan kondensasi

kromatin.9,29

Mekanisme tentang bagaimana protein ruang intermembran dilepaskan dari

mitokondria masih kontroversial. Secara umum, ada dua mekanisme telah dijelaskan,

terjadinya salah satu mekanisme mungkin bergantung pada sifat stimulus apoptosis.

Pada mekanisme pertama, MPTP terbuka di sisi membran dalam, menyebabkan air

pada molekul-molekul berukuran sampai 1,5 kDa melewatinya. Pembukaan MPTP

menghasilkan suatu keseimbangan ion-ion yang melewati membran dalam

mitokondria dengan hilangnya potensial transmembran mitokondria () dan

pembengkakan matriks karena masuknya air. Masuknya air ini akan menyebabkan

pembengkakan yang cukup untuk merobek membran luar. Bagian membran

mitokondria yang pecah akan mengeluarkan molekul proapoptotik termasuk sitokrom

c, Smac/Diablo, apoptotic induced factor (AIF) yang mempercepat kematian sel

melalui jalur caspase. MPTP yang terbuka akan menyebabkan terhentinya sintesis

ATP disertai meningkatnya penggunaan ATP untuk mengembalikan gradien proton.

Pada keadaan ini MPTP merubah fungsi mitokondria dari produsen ATP menjadi

pengguna ATP, sehingga sel kekurangan ATP dan akhirnya mati. Terbukanya MPTP

dipengaruhi oleh kalsium, status redoks, voltase dan pH. Pada keadaan fisiologis,

24

kalsium dan status redoks merupakan faktor yang penting untuk pembukaan

MPTP.9,29

Mekanisme kedua dimediasi oleh anggota famili Bcl-2 yang bekerja langsung

pada membran luar mitokondria. Pada proses ini oligomerisasi dari anggota famili

pro-opoptotik Bcl-2 Bax dan Bak memainkan peran esensial dalam permeabilisasi

membran luar mitokondria. Translokasi Bax/Bak ke mitokondria menyebabkan

pembentukan ROS dan oksidasi kardiolipin (CL) di dalam mitokondria. Pada sel

yang mengalami double knock out Bax/Bak, produksi ROS dan oksidasi CL-nya

berkurang. Sel-sel ini, bukan sel yang hanya kekurangan salah satu dari protein ini,

diketahui menjadi lebih resisten terhadap berbagai stimulus apoptosis termasuk

oksidan yang beroperasi melalui jalur mitokondria. Terlepas dari mekanismenya,

permeabilisasi membran luar mitokondria dianggap sebagai titik ireversibel pada

apoptosis karena pelepasan dari aktivator caspase seperti sitokrom c.9,29

Gambar 11. Jalur ekstrinsik dan intrinsik apoptosis29

25

Mitokondria tampaknya terlibat pada jalur apoptosis intrinsik dan ekstrinsik.

Jalur apoptosis intrinsik adalah jalur yang dependen mitokondria, sel-sel menjalani

kematian terprogram via jalur ekstrinsik dapat diklasifikasikan sebagai tipe I atau II

tergantung apakah mitokondria terlibat atau tidak. Pada sel-sel tipe I, eksekusi

apoptosis terjadi tanpa peran signifikan dari mitokondria. Kematian sel macam ini

mungkin berperan penting bagi remodeling jaringan developmental. Pada sel-sel tipe

II, mitokondria terlibat dalam eksekusi apoptosis sebagai lingkaran (loop) kedua.

Pada beberapa sistem yang dimediasi reseptor kematian membran, aktivasi caspase-8

oleh stimulus eksternal (seperti TNF- dan Fas ligan) melibatkan pensinyalan yang

dependen-mitokondria dan menghasilkan pembelahan famili protein proapoptosis

Bcl-2, yaitu Bid menjadi t-Bid. Translokasi dari T-Bid ke mitokondria dipercaya

sebagai salah satu sinyal yang memicu rangkaian kejadian di mitokondria selama

apoptosis.9,29

3.3 Toksisitas mitokondria akibat infeksi HIV

Toksisitas mitokondria adalah kerusakan yang menyebabkan berkurangnya

jumlah mitokondria. Bila jumlah mitokondria dalam sel terlalu sedikit, sel tersebut

dapat berhenti bekerja sebagaimana mestinya.7

Infeksi HIV merupakan infeksi sistemik berat, berpengaruh luas terhadap

imunitas dan mendorong tubuh pada kondisi hipermetabolik. Kondisi ini menuntut

penyediaan energi dalam jumlah berlebih. Untuk itu tubuh akan memacu

mitokondria untuk menyediakan ATP dalam jumlah besar guna memenuhi tuntutan

tubuh tersebut. Beban mitokondria akan semakin berat dengan hadirnya

mikroorganisme selain HIV sebagai penyebab infeksi oportunistik. ATP harus

semakin banyak lagi yang disediakan. Produk samping ATP adalah terbentuknya

reactive oxygen species (ROS), meskipun semula hanya 1-2% dari produk ATP tetapi

akibat akumulasi lama-kelamaan kadarnya semakin meningkat. Peningkatan kadar

ROS tersebut bukan semata akibat peningkatan produksi saja tetapi juga akibat

26

menurunnya kemampuan eliminasi oleh scavenger enzyme (Superoxide dismutase

[SOD], katalase, Gluthation peroxidase [Gpx]) dari hepatosit. Dampak hiperaktivitas

mitokondria tersebut dapat menyebabkan mitokondria jatuh ke kondisi exhausted.7-

9,29

Beberapa tahun terakhir banyak penelitian dilakukan untuk melihat efek

komponen protein HIV terhadap fungsi mitokondria. Terdapat hasil penelitian yang

menyatakan HIV dapat mengganggu fungsi kompleks I dari rantai respirasi

sementara kemampuan HIV untuk menurunkan jumlah mtDNA masih dalam

perdebatan.7,9

Gambar 12. Mekanisme toksisitas mitokondria pada sel29

Beberapa penulis melaporkan deplesi mtDNA pada pasien HIV yang belum

pernah mendapat ARV dibandingkan dengan kontrol, setidaknya di peripheral

blood mononuclear cell (PBMC), menunjukkan bahwa penurunan mtDNA dapat

terjadi pada pasien ARV naive dan mendahului penggunaan NRTI dan bahwa produk

HIV atau sitokin yang dilepaskan sebagai respon terhadap infeksi HIV (TNF )

mungkin membuat mitokondria lebih rentan terhadap NRTI (gambar 12).7,9,30

27

Gambar 13. Mekanisme molekuler stres oksidatif yang diinduksi HIV31

Sejumlah besar penelitian selama dua dekade terakhir telah menunjukkan

bahwa selama infeksi HIV, apoptosis adalah salah satu mekanisme utama deplesi

CD4. Dalam menanggapi berbagai rangsangan berbeda, baik CD4 + dan CD8 + dari

pasien HIV menunjukkan kerentanan yang tinggi, gangguan potensial membran

mitokondria (m) dan selanjutnya apoptosis. Kecenderungan seperti ini juga dapat

diamati pada fase awal infeksi (pada pasien dengan infeksi akut) dimana kemampuan

HIV untuk mengubah m dan menginduksi apoptosis pada sel darah perifer

memainkan peran penting dalam fenomena ini. Analisis intensif menunjukkan

aktivitas proapoptotik protein genom HIV nef, vpr dan tat (gambar 13). Protein nef

virus HIV juga dapat mengganggu mekanisme proteksi mitokondria alamiah

(telomerase dan mitofagi).7,9,30-34 Secara garis besar peranan infeksi HIV pada

mitokondria terlihat pada gambar 14.

28

Gambar 14. HIV, mitokondria dan mtDNA35

3.4 Toksisitas mitokondria akibat antiretroviral terapi : peran NRTI

Dengan menghambat DNA mitokondria (mtDNA) enzim polimerase-gamma,

NRTI dapat menyebabkan deplesi mtDNA, mengakibatkan disfungsi organel dan

penurunan fosforilasi oksidatif. mtDNA mengkode 13 polipeptida mitokondria yang

terlibat dalam rantai pernapasan yang penting untuk OXPHOS. Gangguan OXPHOS

menyebabkan hilangnya energi (penurunan ATP) dan peningkatan kebocoran

elektron dari rantai transpor elektron, yang meningkatkan produksi ROS. ROS, pada

gilirannya, menyebabkan kerusakan protein, lipid, dan mtDNA, yang mengarah ke

kaskade kerusakan oksidatif lebih lanjut dan peroksidasi lipid. mtDNA rentan

terhadap mutasi karena tidak memiliki intron atau histon.7,36-39

29

Gambar 15. Mekanisme toksisitas mitokondria akibat NRTI36

Ekspresi toksisitas mitokondria mungkin tidak terjadi sampai ambang biologis

spesifik disfungsi mitokondria telah tercapai. Timbulnya toksisitas mitokondria dapat

bervariasi tergantung pada jenis sel individu karena jumlah salinan mtDNA

bervariasi, serta ketergantungan pada produksi energi seluler. Mekanisme toksisitas

mitokondria akibat NRTI terlihat pada gambar 15. Apabila DNA polimerase

dihambat NRTI, maka seluruh protein mtDNA yang dikodekannya akan menghilang

pada generasi baru mitokondria sehingga sel yang baru hanya mengandung nDNA.

Gejala klinis toksisitas mitokondria akibat berbagai NRTI terlihat pada tabel 5.7,36-39

Standar emas untuk diagnosis efek toksik nukleosida terkait mitokondria

adalah biopsi otot dalam kasus miopati, atau biopsi hati dalam kasus dugaan asidosis

laktat dengan steatosis. Apabila terdapat tanda hiperlaktatemia atau asidosis laktat,

pemeriksaan kadar laktat serum diperlukan untuk diagnosis.7,36-39

30

Tabel 5. Manifestasi klinis toksisitas mitokondria akibat NRTI36

Gejala klinis NRTI

Polineuropati d4T, ddI, ddCMiopati AZTKardiomiopati AZT, d4TSteatosis hepatik, asidosis laktat AZT, ddI, d4TPankreatitis ddIPansitopenia AZTDisfungsi tubular proksimal (TDF)Lipodistrofi d4T, AZT

3.5 Antioksidan pada infeksi HIV

Radikal bebas yang terbentuk selama berlangsungnya infeksi secara endogen

dapat diredam oleh berbagai enzim dalam tubuh antara lain katalase, superoksid

dismutase (SOD), dan glutation (GSH). Enzim SOD di mitokondria mengandung

mangan (Mn), sedangkan dalam sitosol bekerjanya enzim SOD memerlukan bantuan

tembaga (Cu), seng (Zn) dan selenium (Se). Dengan demikian untuk pengendalian

radikal bebas selama infeksi, diperlukan bantuan mineral Mn, Cu, Zn dan Se yang

dapat membantu kinerja antioksidan endogen. Karena ke empat mineral tersebut

mendukung kinerja mitokondria dan sitosol, dengan demikian mereka juga berperan

sebagai anti apoptosis yang memotong proses apoptosis melalui mitochondrial

mediated pathway. Suplement tersebut juga dilengkapi dengan komponen beta-

karoten, vitamin C, dan vitamin E yang secara luas diketahui sebagai antioksidan

eksogen. Dengan berbagai keunggulan yang terkandung, maka suplemen tersebut

mempunyai potensi untuk proteksi terhadap mitokondria.8,40

Berbagai studi sedang dikembangkan untuk mempelajari berbagai senyawa

kimia yang dapat bertindak sebagai antioksidan dan mengembalikan keseimbangan

oksidatif pada pasien terinfeksi HIV. Senyawa kimia tersebut diantaranya adalah

tricyclodecan-9-il-xanthogenate (D609), penghambat fosfatidilkolin khusus

fosfolipase C, yang menunjukkan sifat serupa GSH. D609 juga memiliki kapasitas

31

untuk menghambat produksi TNF- yang diinduksi tat. Senyawa lain yang dapat

meningkatkan tingkat GSH adalah N-asetil-L-sistein (NAC), yang merangsang

produksi sistein (prekursor GSH).40 Berbagai analog NAC, termasuk N-(N-asetil-L-

cysteinyl)-S-acetylcysteamine, telah terbukti untuk meningkatkan tingkat GSH dan

menampilkan aktivitas anti-HIV.40

Banyak senyawa lain menggunakan sistem yang berbeda untuk mencegah

stres oksidatif, yaitu GPI 1046, memantine, Mn(III) tetrakis (4-benzoic acid)

porphyrin chloride (MnTBAP), epigallocatechin gallate, curcumin dan selegiline.40

3.6 Pengobatan toksisitas mitokondria akibat NRTI

Pengobatan untuk toksisitas mitokondria akibat NRTI akan tergantung pada

organ target yang terlibat. Pertimbangan cermat profil resistansi HIV perlu dievaluasi

setiap kali mengubah obat antiretroviral.36-39

Pasien terinfeksi HIV yang menunjukkan gejala miopati saat mengkonsumsi

AZT harus beralih ke analog nukleosida alternatif. Selain penghentian obat,

suplemen karnitin juga dapat dipertimbangkan, meskipun tidak ada uji coba

pengobatan mendukung pendekatan ini. 36-39

Dalam kasus lipoatrofi, peningkatan bertahap lemak subkutan diamati dalam

beberapa penelitian ketika d4T beralih ke baik ZDV, abacavir atau tenofovir. Dalam

penelitian selanjutnya, beralih dari AZT terhadap abacavir atau tenofovir

memperlihatkan perbaikan moderat. Beberapa peneliti telah mengusulkan

menggunakan rejimen analog nukleosida-sparing untuk memperbaiki lipoatrofi.

Dalam sebuah penelitian kecil pada 67 pasien yang memakai dua analog nukleosida

plus lopinavir/ritonavir, setengah dialihkan ke nevirapine plus lopinavir/ritonavir

kombinasi dengan follow up dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) scan, subset

dari pasien dari masing-masing kelompok juga dievaluasi untuk perubahan dalam

rasio DNA mitokondria dan DNA inti. Walaupun pasien yang beralih rejimen

mengalami perbaikan dalam parameter mitokondria mereka, tidak ada perbedaan

signifikan antara kelompok dalam DEXA scan pada minggu ke 48 dari follow up.36-39

32

Pasien yang mengalami neuropati perifer saat menggunakan ddI dan/atau d4T

mungkin memiliki perbaikan gejala dengan perubahan ke obat lain dari kelas yang

sama yang memiliki toksisitas kurang (misalnya lamivudine, emtricitabine, tenofovir,

abacavir). Sebuah percobaan koenzim Q untuk mengembalikan kapasitas oksidatif

pada pasien terinfeksi HIV yang memakai ART menyebabkan peningkatan nyeri

neuropatik pada pasien dengan neuropati perifer. 36-39

Pada hiperlaktatemia bergejala atau asidosis laktat, direkomendasikan bahwa

semua obat HIV harus dihentikan segera. Pasien dengan asidosis laktat atau

meningkatnya kadar hiperlaktatemia harus dipantau secara ketat di rumah sakit.

Setelah resolusi dari tanda-tanda dan gejala asidosis laktat, disarankan untuk

menggunakan NRTI dengan profil toksisitas yang lebih rendah (misalnya lamivudine,

emtricitabine, tenofovir atau abacavir). Pasien juga dapat diobati dengan dua protease

inhibitor, sebuah reverse transcriptase inhibitor nonnucleoside dan/atau inhibitor

integrase. Tidak disarankan penggunaan kembali ddI atau d4T pada pasien dengan

riwayat asidosis laktat yang berat, bahkan jika pilihan pengobatan terbatas, karena

risiko asidosis laktat berulang. Pada pasien yang dirawat dengan asidosis laktat yang

berat, disarankan penggunaan obat yang mendukung fungsi mitokondria (misalnya

riboflavin, L-karnitin atau tiamin). 36-39

33

BAB IV

RINGKASAN

Infeksi HIV merupakan infeksi sistemik berat yang akan mendorong pada

keadaan hipermetabolik. Selama infeksi HIV dan pengobatannya, berbagai

mekanisme molekuler dan seluler dipicu untuk melindungi tubuh dari replikasi virus

yang sedang berlangsung. Sistem imun secara aktif melawan infeksi, dan dalam

kondisi infeksi virus, harus memusnahkan sel yang terinfeksi. Sejumlah besar

mekanisme kekebalan tubuh dipicu, termasuk produksi sitokin proinflamasi, salah

satunya TNF , yang mempunyai target utama mitokondria dan memiliki kemampuan

meningkatkan produksi ROS.

Pada sel-sel tubuh lain yang tidak terinfeksi (contohnya adiposit dan

hepatosit), fungsi mitokondria dapat terganggu baik oleh produk virus maupun

berbagai obat antiretroviral golongan NRTI. Selain itu, berbagai molekul yang

diproduksi sistem imun dapat mempengaruhi mitokondria dengan cara yang berbeda.

Sebagai hasil akhir, sejumlah besar sel yang tidak terinfeksi pada berbagai jaringan

dan organ juga ikut terkena dampak infeksi HIV dan pengobatannya dan mengalami

kerusakan yang irreversible atau bahkan kematian. Manifestasi klinik toksisitas

mitokondria diantaranya miopati, neuropati, lipoatrofi dan asidosis laktat.