diyabetik dislipidemi tedavisinde yenilikler · 2016-06-27 · • tiroid hormon mimetikleri hdl...
TRANSCRIPT
Diyabetik dislipidemi tedavisinde yenilikler
Dr. Alper Sönmez
Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
İçerik..
• Diyabetik dislipidemi hakkında bir iki söz – Nedir?
– Nasıl gelişir?
– Önemli midir?
– Tedavi edilmeli midir?
• Güncel tedavi önerileri
• Yeni tedavi seçenekleri
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Diyabetik (Aterojenik) dislipidemi nedir?
Tanım
Lipoproteinlerin sayısı, kompozisyonu ve işlevindeki bir dizi bozukluk
– Trigliserid
– ApoB
– Küçük yoğun LDL
– HDL
– Apo A
Aterojenik Metabolik Triad
İnsulin Direnci
AKB Glukoz
Protrombotik Proinflamatuvar
Küçük yoğun LDL ApoB
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Diyabetik dislipidemi nasıl gelişir?
Diyetteki lipidler
Şilomikron
E
C2
B48 Şilomikron
artığı
E
B48
ENDOJEN YOL EKSOJEN YOL
LPL
VLDL
E
B100
C2
LDL
B100
CETP
E
B100
VLDL artığı (IDL)
KARACİĞER
Artık Reseptörü
LDL Reseptörü
LPL
İnsulin direnci: LPL, HSL Yağ doku: Lipoliz Karaciğer: VLDL üretimi Perifer: Lipoproteinlerden TG TG, (VLDL,IDL), Küçük yoğun LDL, HDL
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Diyabetik dislipidemi önemli mi?
Kardiyovasküler Hastalıklar (KVH) mortalitenin en önemli nedeni..
WHO fact sheet No 310, Updated in 2014
KVH (%40)
• 65 yaş üzeri diyabet hastalarının ölüm nedenleri – %70 KVH
– %15 İnme
• TG, HDL – Tip 2 DM lerin en az yarısı
– Prediyabetik dönemde de var
Diyabetik dislipidemiyi nasıl tanırız?
LDL düzeyi yanıltır.. Daha güvenilir belirteçler
• Apo B düzeyi
• Non-HDL kolesterol = Total-Kol – HDL Kol
• TG/HDL oranı
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Diyabetik dislipidemi tedavi edilmeli mi?
CTT Collaborators, Lancet 2008 371: 117-125
Nasıl tedavi edeceğiz?
İnsulin direncinin önlenmesi
• İyi glisemik kontrol
• Egzersiz alışkanlığı – Her gün 30dk aerobik egzersiz
– ≥ 150dk/hafta
• Sağlıklı beslenme – Düşük glisemik indeks
– Lif alımı
– Doymuş/Trans yağ
• Ağırlık kontrolü
İlaç tedavisi
• Statinler
• Ezetimib
• Fibratlar
• Niasin
• Omega 3 YA
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
İlaç tedavisi kime? nasıl?
ATP III, 2001, 2004
ESC/EAS 2007,2011 AACE 2012
Canadian guidelines 2013
ACC/AHA 2006,2014
IAS position paper 2014
NICE 2014
İlaç tedavisi kime? nasıl?
Kime önerilmez
• < 40yaş
• Hiç bir risk faktörü olmayan – LDL < 100mg/dl
– Sigara yok
– BKI < 25kg/m2
– Ailede erken KVO yok
– HT yok
Geri kalan herkese statin tedavisi
• Güçlü dozda (LDL-K≥ %50)
– KVH, KBH
• Orta güçlü dozda (LDL-K %20-30)
– Diğer durumlarda
• İlk hedef LDL-Kol – < 100mg/dl
– < 70mg/dl (Çok yüksek risk)
• İkinci hedef Non HDL -Kol – < 130mg/dl
– < 100mg/dl (Çok yüksek risk)
ESC/EAS Rehberi 2011 ACC/AHA 2015 ADA Diyabet tedavi Standartları 2016 TEMD, TKD kılavuzları Türkiye Diyabet Vakfı Diyabet Tanı ve Tedavi Rehberi 2016
Statinler KV riski tamamen azaltmıyor..
Statinlere olası kombinasyonlar
• Ezetimib – Statin intoleransı
– Statinlerle hedefe ulaşamama
• Fibratlar – Yüksek TG (>200mg/dl)
– Düşük HDL (<35mg(dl)
• Omega 3 YA
• Niasin – Yan etkiler nedeniyle
önerilmez
Statinler ve rezidüel risk
Cardiovasc Diabetol. 2012;11:125-125. 52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Yeni tedavi seçenekleri
LDL kolesterolü düşürmek
• Preprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) inhibitörleri
• Bempedoic acid (ETC-1002)
• Mikrozomal Transfer Protein İnhibitörleri
• ApoB antisense oligonukleotidler
• Skualen Sentaz inhibitörleri
• Tiroid Hormon Mimetikleri
HDL kolesterolü yükseltmek
• Kolesterol ester transfer protein (CETP) inhibitörleri
• (PPAR) alfa-gama agonistleri
• HDL içeriğindeki protein ve peptitler
Trigliserid düşürmek • ApoCIII antisens oligonükleotidler
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Preprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) inhibitörleri
LDL Reseptörü
PCSK9
LDL-Reseptör yıkımı Lizozom
LDL Reseptörü
PCSK9 inhibitörü
LDL Reseptör geri dönüşümü
Lizozom
LDL-K alımı
LDL-K PCSK9
Etki mekanizması
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Preprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) inhibitörleri
Etken maddeler..
• Evolocumab
• Alirocumab
– FDA ve EMA onayı
– Faz I,II,III
LDL Kol
TG,
HDL Kol
Lp(a)
PCSK9 inh Potent Statinler
%40-60
Statin+PCSK9 inh
İlave %35-70
J Clin Lipidol. 2015;9(2):170-86.
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Diyabetik dislipidemide PCSK9 inhibitörleri
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Diyabetik dislipidemide PCSK9 inhibitörleri
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
LDL-K
TG HDL-K
Non-HDL
Diyabetik dislipidemide PCSK9 inhibitörleri
Sorunlar
• Kardiyovasküler yarar? – Uzun süreli takip verileri yok
– KV olay/ölümleri önlüyor mu?
• Maliyet – Statinler 200$
– PCSK9 inh 10 000$
• Emniyet – Pankreas PCSK9 inhibisyonu
uzun dönemde sorun yaratır mı?
PCSK9 inhibitörleri perspektif
• Yakın gelecekte Türkiye’de kullanıma girecekler
• Öncelikli kullanım alanları – Statinlerle LDL düzeyleri
düşürülemeyen Ailesel Hiperkolesterolemi (AH)
– Statin intoleransı olan yüksek KV riskli hastalar
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Bempedoik Asit (ETC-1002)
Atherosclerosis. 2014;237(2):705-10.
Bempedoik Asit (ETC-1002)
Etkinlik
• LDL-Kol %30-40
• Non-HDL Kol %30-40
• ApoB
• TG Nötr
• HDL Nötr
• HscRP %30-40
Avantajlar
• Oral – Tek doz
• Çok iyi tolerans
• Antiinflamatuvar etki
Dezavantaj
• Kardiyovasküler sonuçlar bilinmiyor – Faz III halen sürüyor
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Mikrozomal Transfer Protein İnhibitörleri
Etki Mekanizması
• Lomitapid – Oral tb 5,10,20mg
– 1x1
• FDA onayı – Homozigot AH (HoAH)
• Aralık 2012
• Statin + Aferez tedavisine ilave edilirler
Arch Turk Soc Cardiol 2014;42 Supl 2:47-55
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Mikrozomal Transfer Protein İnhibitörleri
Etkinlik Sorunlar
• GIS intolerans
• KC enzim yüksekliği
• Maliyet – Yıllık 250bin $
Perspektif
• HoAH dışında kullanımı zor
• Belki – Statinlerle LDL düzeyleri
Heterozigot AH
– Maliyet azalırsa yaygınlaşabilir
Arch Turk Soc Cardiol 2014;42 Supl 2:47-55
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
ApoB antisense oligonükleotidler
Etki mekanizması
• Mipomersen – 200mg haftalık
– Cilt altı Enjeksiyon
• FDA onayı – Homozigot Ailesel
Hiperkolesterolemi (HoAH)
• Ocak 2013
• Maksimal Statin + diyet tedavisine ilave edilirler Arch Turk Soc Cardiol 2014;42 Supl 2:47-55
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
ApoB antisense oligonükleotidler
Etkinlik
• LDL-K %36
• Apo B %36
• Lp(a) %33
• Olguların %50’sinde LDL-K <70 mg/dl düzeyine çekilmis
Yan Etkiler
• Enjeksyon bölgesi reaksiyonu
• Grip benzeri yan etkiler
• KC enzim yüksekliği
• KC yağlanma
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Arch Turk Soc Cardiol 2014;42 Supl 2:47-55
Skualen Sentaz inhibitörleri
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Avantaj Ubikinon ve Koenzim Q sentezini etkilemez
• Statine bağlı kas ağrılarının olası nedeni Dezavantaj
• Hepatotoksisite
The Review of Diabetic Studies 205;10, 2013
Tiroid Hormon Mimetikleri
Etki mekanizması
• Tam olarak bilinmiyor
• LDLR aracılı olabilir
Selektif Tiroid B reseptör agonistleri
• Eprotirome
• Sobetirome
• T-0681
• MGL-3196 (Faz III)
Etkinlik
• LDL-K
• Apo B
• Lp(a)
• TG
Yan etki
• Hiperkoagulabilite
• Hepatotoksisite
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
%5-30
Bitirirken..
• Diyabetik dislipidemi çok önemli bir KVH riskidir • Tanısında LDL Kol düzeyleri yanıltıcıdır
– Non-HDL Kol, TG/HDL oranı, ApoB
• Tedavide ilk ajan statinlerdir – LDL hedefte mi? (<70/<100mg/dl) – Non HDL hedefte mi? (<100/<130mg/dl)
• Güncel seçenekler – Ezetimib, Fibrat, Omega 3
• Gelecek tedaviler – PCSK9, Bempedoik asit, ..
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016
Küçük hanımlar, küçük beyler; Siz hepiniz, geleceğin bir gülü, yıldızı ve ikbal ışığısınız. Memleketi asıl ışığa boğacak olan sizsiniz. Kendinizin ne kadar önemli, değerli olduğunuzu düşünerek ona göre çalışınız. Sizlerden çok şey bekliyoruz..
İçinizdeki çocuğu kaybetmemeniz dileğiyle..
İlaç tedavisi kime? nasıl?
Statin tedavisi
• Tip 2 DM
– İlk Hedef
• LDL-K < 100mg/dl
– İkinci Hedef
• Non HDL-K < 130mg/dl
• Apo B < 100mg/dl
• Tip 2 DM ve birisi varsa
– KVH veya KVH
– veya yaş > 40 ve • Risk faktörleri (Sigara, HT,
ailede erken KVO, obezite)
• Hedef organ hasarı
– İlk Hedef • LDL-K< 70mg/dl
– İkinci Hedef • Non HDL-K < 100mg/dl
• Apo B < 80mg/dl
52. Ulusal Diyabet Kongresi 22 Nisan 2016