Diyabetik Nefropati Tedavisi SON GELİŞMELER

Dr. Bülent Tokgöz Erciyes Üniversitesi

Diyabetik Nefropati Tedavisi

BUGÜN NEREDEYİZ?

Böbrek Hasarını Önleme Çabaları Kanıtlanmış Tedaviler

Strateji Kanıt Yorum

Sıkı kan basıncı kontrolü MDRD, ABCD, AASK, AIPRD Hedef kan basıncı: 140/85*

ACE i Lewis, APRI, REIN, AASK Hedef proteinüri < 500mg/gün

ARB RENAAL, IDNT ACEi intolereansı durumunda ilk seçenek

Diyette protein kısıtlaması MDRD, Kasiske

Kan şekeri kontrolü DCCT (Tip 1 DM) UKPDS (Tip2 DM)

Erken başlangıç önemli Normalleşme derecesi önemli

Retardation of Kidney Failure – Applying Principles to Practice DCH Harris, GK Rangan (Değiştirlerek alındı) Ann Acad Med Singapore 2005;34:16-23 *2013 ESH/ESC

Böbrek Hasarını Önleme Çabaları Faydalı Olabilecek Tedaviler

Strateji Kanıt Yorum

DHKKB kullanmaktan kaçınmak ABCD, AASK, IDNT DHKKB proteinüriyi hafifletmiyor

Tuz kısıtlaması ACEi ve ARB antihipertansif /antiproteinürik etkilerini artırır

Aldosteron antagonisti Sato Özellikle tip 2 DM hastalarında etkili

Lipid kontrolü Fried Özellikle HMG CoA inhibitörleri

Sigaranın bırakılması Orth

Retardation of Kidney Failure – Applying Principles to Practice DCH Harris, GK Rangan Ann Acad Med Singapore 2005;34:16-23

Diyabetik Nefropati Tedavisi

YENİ ARAYIŞLAR

RAAS inhibisyonu Aliskiren, ACE + ARB

Diyabetik Nefropati Tedavisi

Son Gelişmeler

Antioksidan tedavi Bardoksolon metil

AGE inhibisyonu Aminoguanidin, Pyridorin

ETA reseptör inhibisyonu Atrasentan

TGF- β inhibisyonu Pirfenidon

Vitamin D reseptör aktivasyonu Parakalsitol

DİYABET O t o i m m ü n i t e

H İ P E R G L İ S E M İ

Oksidatif stres AGE RAAS Steatoz

Lökosit infiltrasyonu

Proinflamuatuar sitokinler

Podosit hasarı

ECM birikimi

B Ö B R E K Y E T M E Z L İ Ğ İ

Ateroskleroz

Endotel hasarı

Fibrozis faktörleri

Vasküler permeabilite

Mikroalbüminüri

Makroalbüminüri

GBM kalınlaşması Mezengiyal genişleme

Tübülointerstisyel fibrozis Glomerüloskleroz Arteriol hyalinizasyonu

GFR

Diyabetik Nefropati Tedavisi

RAAS İnhibisyonu

Diyabetik Nefropati Tedavisi

Renin İnhibisyonu

ACE-i ve ARB kullanımı plazma renin etkinliğinde artışa neden olur!

AT1 Reseptörü

Renin Ang I

Anjiotensinojen

Ang II

Biyolojik etkiler

ACE

Non-ACE yolaklar

Müller DN & Luft FC. 2006

ALİSKİREN

PRA PRA

ACEİ

ARB

Aliskiren Tip 2 Diyabetik Nefropatide Proteinüriyi Azaltıyor..

• 15 hastalık prospektif

• Hastalar Tip 2 diyabetik ve albüminürik

• Aliskirenin antiproteinürik etkisi ne zaman başlar, ne kadar sürer?

Aliskiren Tip 2 Diyabetik Nefropatide Proteinüriyi Azaltıyor..

Aliskirenin antiproteinürik etkisi 2-4 günde başlıyor

ilaç kesildikten sonra 7 gün boyunca korunuyor!

(Renin + A II) İnhibisyonu AVOID

AVOID Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes

12–14 haftalar

Losartan 100 mg ve optimal antihipertansif tedavi

Plasebo

Aliskiren 150 mg

+

12 24 (çalışma sonu)

Plasebo

Aliskiren 300 mg

Randomizasyon

Açık etiketli Çift-kör

+

0

Hafta

Diyabetik Nefropatisi Olan 599 Hasta

Parving et al: N Engl J Med 358:2433-2446, 2008

Parving et al: N Engl J Med 358:2433-2446, 2008

Kan Basınçları Albüminüri

P<0.001

AVOID Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes

Aliskiren antihipertansif etkisinden bağımsız olarak proteinüriyi azaltıyor!

ALTITUDE

• Randomize çift kör plasebo kontrollü • Hasta sayısı 8561

– Grup 1: ACEi veya ARB + Aliskiren – Grup 2: ACEi veya ARB + Plasebo

SORU: Aliskiren

kardiyovasküler ve renal riski

azaltabilir mi?

ACEi / ARB + Aliskiren ALTITUDE

• RAS blokajına aliskiren ilavesi faydasız!

• Belki zararlı! • Erken sonlandırıldı!

Diyabetik Nefropati Tedavisi

ACEi + ARB

ACEi + ARB VA NEPHRON-D

November 14, 2013

VA NEPHRON-D araştırma arka planı

ACEi

DM+Proteinüri = İlerleyici böbrek hastalığı riski

Proteinüride azalma sağlar GFR azalma hızını kırar

ARB Proteinüride azalma sağlar

GFR azalma hızını kırar

ACEi + ARB Proteinüride daha çok azalma sağlar

Proteinüri ne kadar azalırsa GFR azalma hızı o kadar az olur!

ACEi + ARB Klinik sonuçları olumlu etkiler mi?

Kombinasyon tedavisi kardiyovasküler ve renal fayda sağlamıyor!

hiperkalemi ve akut böbrek yetmezliği riskini artırıyor!

VA NEPHRON-D

Aşikar proteinürik diyabetiklerde ACEİ + ARB kombinasyonu

kardiyovasküler ve renal fayda sağlar mı?

VA NEPHRON-D NEJM November 14, 2013

I. Losartan + Plasebo

II. Losartan + Lizinopril

VA NEPHRON-D NEJM November 14, 2013

Çalışma erken sonlandırıldı:

• Kombine tedavi kolunda yüksek ciddi advers olaylar:

– Akut böbrek hasarı

– Hiperkalemi

Diyabetik Nefropati Tedavisi

Antioksidan Tedavi Bardoksolon Metil

KBH Progresyonu ve Oksidatif Stres

Nrf2 nuclear 1 factor (erythroid-derived 2)–related factor 2

aktivitesinde bozulma

Oksidatif stres, inflamasyon!

Bardoksolon Metil

• Sentetik tripenoid

• Nrf2 yolağının bilinen en güçlü uyaranı

• Akut böbrek hasarı hayvan modellerinde olumlu etkili!

Bardoksolon Metil BEAM Çalışması

• Randomize, plasebo kontrollü deneme

• Tip 2 diyabeti olan GFR 20-45 ml/dk

• Hasta sayısı: 227

• Takip süresi 52 hafta

Bardoksolon Metil BEAM Çalışması

• GFR değerinde anlamlı artış!

• eGFR artışı 4 hafta içinde görülüyor, ilaç kesilince 4 hafta içinde bazal değere geriliyor!

• eGFR değişimi 6-10 ml/dk/1.73m2

• Olası mekanizma: Glomerül içi basınç artışı!

• Doza bağlı yan etkiler: kramp ve bulantı

Bardoksolon Metil BEACON Çalışması

• Tip 2 diyabetik hastalar / eGFR 15-30 ml/dk

• Erken sonlandırıldı!

Bardoksolon BEACON

November 14, 2013

Bardoksolon BEACON

• Randomize, çift kör, plasebo kontrollü

• Bardoksolon 20 mg oral ve plasebo

• Hastalar: Tip 2 diyabetik, evre 4 KBH

Bardoksolon BEACON

• Bardoksolon grubunda

– eGFR’de artış!

– Albüminüride artış!

Bardoksolon BEACON

• Bardoksolon

– SDBY riskini azaltmadı!

– Kardiyovasküler ölümleri azaltmadı!

Diyabetik Nefropati Tedavisi

AGE İnhibisyonu

İleri Glikozillenme Son Ürünleri (AGE)

• Kronik hiperglisemi Glikozillenme

• AGE birikimi Diyabetik komplikasyonlar

AGE’ler ve Diyabetik Komplikasyonlar

Singh R ve ark, Diabetologia 2001, 44: 129-146

Singh R ve ark, Diabetologia 2001, 44: 129-146

AGE’yi Hedef Alan Olası İlaçlar

AGE İnhibisyonu Aminoguanidin

• Ekstrasellüler matriks proteini fibronektin ekspresyonu CTGF bağımlı!

Pyridorin • Çift-kör, randomize plasebo kontrollü deneme

• Proteinürisi olan diyabetik hastalar (n: 317) • Gruplar:

– Pyridorin 2X300 mg – Plasebo

• Takip süresi: 52 hafta

AGE İnhibisyonu Pyridorin

• 12 aylık takip sonunda proteinüri ve eGFR’de anlamlı değişiklik yok!

Diyabetik Nefropati Tedavisi

Endotelin İnhibisyonu

podosit ve mezangiyal disfonksiyon

Endotelin-1 düzeyleri yüksek!

Endotelin A reseptör aktivitesi yüksek!

Endotelin Sistemi

Diyabetik hayvan ve insanlarda

Glomerüler ETA R aktivasyonu

GLOMERULOSKLEROZ

Avosentan ETAR ve ETBR Antagonisti

ASCEND

• Albüminüride anlamlı azalma sağlıyor

• Erken sonlandırıldı!

– Sıvı retansiyonu

Atrasentan Selektif ETAR Antagonisti

• Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü

• Hastalar tip 2 diyabetik, albüminürik (n:89), RAS blokeri kullanmakta olan…

Atrasentan Selektif ETAR Antagonisti

• RAS blokajına ilave atrasentan proteinüride anlamlı azalma sağladı

• Plaseboyla benzer yan etkiler görüldü (sıvı retansiyonu dahil!)

Diyabetik Nefropati Tedavisi

TGF-β İnhibisyonu

Diyabetik Nefropati Patogenezde TGF-β

Hiperglisemi Tip IV Kollagen Sentezi

TGF - β

• Erken evrelerde glomerül hipertrofisi • Kronik fazda mezangiyal matriks birikimi

TGF-β Salınımını Uyaran Faktörler

Erken evreler İleri evreler

Hiperglisemi Glikozile proteinler

Protein kinaz C TGF-β oto-indüksiyonu

Spontan Diyabetik Ratlarda:

• Kısa süreli hiperglisemi (3-7 gün) TGF-β ekspresyonunu artırmaktadır!

Diyabetik Nefropati Klinik çalışmalarda TGF-β

• Diyabetik hastaların böbreklerinde TGF-β miktarı yüksek…

• Glomerüler TGF-β ekspresyonu glisemik kontrol derecesiyle yakın ilişkili…

ACE inhibitörü + TGF-ß antikoru

diyabetik nefropati ilerleyişini durdurur!

Pirfenidon – TGF β inhibitörü

• TGF-β inhibitörü Antifibrotik

• Anti-TNF etkinliğe sahip Antiinflamatuar

• Diyabetik modellerde – Renal fibrozisi önlüyor!

– Kardiyak fibrozisi önlüyor!

Pirfenidon

• Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma

• 77 diyabetik nefropati hastası (albüminürik ve GFR 20-75 ml/dk)

– Grup 1: Plasebo

– Grup 2: Pirfenidon 1200 mg

– Grup 3: Pirfenidon 2400 mg

Pirfenidon Sharma ve ark JASN 2011

• Sadece 1200 mg/gün pirfenidon böbreği koruyor!

Diyabetik Nefropati Tedavisi

Vitamin D

Diyabetik Nefropati Gelişimi Vitamin D’nin Rolü

• Vit D eksikliği – Hiperglisemiyle birlikte

intrarenal RAS aktivitesini artırabilir!

– TGF-beta üretimini artırabilir!

• Aktif Vit D metabolitleri – RAS aktivasyonunu önler

– Fibrozise ilerleyen kaskadı inhibe eder!

Vitamin D Eksikliği = Diyabetik Nefropatiye Eğilim

Diyabetik ‘VDR Knock Out’ Fareler Üzerinde Araştırma

D vitamini Endojen RAS Blokajı

• Deneysel KBH’nda parakalsitol anjiyotensinojen, renin, VEGF mRNA düzeylerini düşürüyor.

Paracalcitolün Albüminüri Üzerine Etkisi VITAL

Plasebo + eşlikeden tedavi

Parikalsitol 2 μg/gün + eşlikeden tedavi

Parikalsitol 1 μg/gün + eşlikeden tedavi

Tarama Fazı Tedavi Fazı İzlem dönemi

3 hafta

24 hafta

N = 281

Çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma

30 gün 60 gün

Bazal 24. hafta

®

Lancet 2010

P = 0.009 vs. plasebo

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0 Plasebo Parikalsitol 1 mg Parikalsitol 2 mg

% G

eom

etri

k O

rtal

ama

Değ

işim

De Zeeuw et al. TLancet 2010.

Ortalama 24-h Albümin Atılım Hızı

Diyabetik Nefropati Tedavisi Yeni İlaçlar

• ACEi / ARB + Aliskiren

• Bardoksolon

• Aminoguanidin, Pyridorin ?

• Atrasentan

• Pirfenidon

• Vit D RA

Teşekkürler!