ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

----------

DƯƠNG NGỌC TOÀN

TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ

XETON ,-KHÔNG NO ĐI TỪ CÁC DẪN XUẤT

AXETYL CỦA VÒNG CUMARIN VÀ CROMON

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 62.44.01.14

DỰ THẢO TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI, 2014

Công trình được hoàn thành tại khoa Hóa học,

Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội

------o0o------

Người hướng dẫn khoa học: GS. TSKH. Nguyễn Minh Thảo

Phản biện 1:

Phản biện 2:

Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp nhà nước chấm luận án Tiến sĩ họp

tại…………………………………………………………………………………

Vào lúc ……………ngày ……….tháng……….năm ………

Có thể tìm Luận án tại:

MỞ ĐẦU 1. Lí do chọn đề tài

Các xeton ,- không no là một lớp chất hữu cơ phong phú mà trong phân tử

của chúng có chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-). Hoạt tính sinh học đa dạng của

các xeton ,- không no, đặc biệt các hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng

khuẩn, chống nấm, diệt cỏ dại và trừ sâu ... đã được đề cập trong nhiều công trình

nghiên cứu. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng đặc biệt là các trực khuẩn gram (-):

Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus indol, Citrobacter, Salmonella,

... và cả cầu khuẩn gram (+) như Staphylococus aureus. Tác dụng kháng khuẩn của các

xeton ,-không no được cho là sự ức chế sao chép ADN của vi khuẩn nhưng không

ảnh hưởng đến sự sao chép ADN của người sử dụng. Những nghiên cứu gần đây còn

đề cập đến tác dụng chống lao, chống chống HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung

thư...của các xeton ,-không no và các dẫn xuất của nó. Theo nghiên cứu của

Nakamura Y và các cộng sự thấy rằng một số xeton ,-không no có sự hoạt hoá pha

II đối với enzym trao đổi chất và nhóm chức có hoạt tính trong phân tử chất chính là

nhóm cacbonyl trong phân tử xeton ,- không no. Mặt khác các xeton ,-không no

còn là chất trung gian để tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pyrazolin,

isoxazolin, flavonoit, pyrimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin...mà các hợp chất này

cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý.

Cumarin chiếm một vị trí quan trọng trong các sản phẩm tự nhiên và tổng hợp

hữu cơ. Cumarin bao gồm một nhóm các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong thực

vật dưới dạng các dẫn xuất benzopyron. Dược tính của các dẫn xuất cumarin rất đa

dạng và nhiều chất đã được ứng dụng làm thuốc. Thí dụ: thuốc dãn mạch cromona và

visnađin, thuốc lợi tiểu axit mercumalynic. Nhiều dẫn xuất cromon là các chất màu

thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả. Khá nhiều dẫn xuất của cromon và

flavon được dùng làm dược phẩm. Chẳng hạn, 3-metylcromon (tricromyl hay

crođiimyl) có khả năng làm giãn cơ và thông máu qua động mạch vành, còn flavoxat

(hay urispas) là thuốc chống co thắt ở đường tiết liệu. Formononetin (thuốc lợi tiểu)

và dimeflin (thuốc kích thích hô hấp) đều là dẫn xuất của isoflavon và flavon.

Việc tổng hợp các hợp chất đa dị vòng mới dựa trên sự kết hợp các dị vòng

riêng biệt như cumarin, cromon, pyrazolin, pyrimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin,

inđol, furan...cùng việc đưa các nhóm thế vào các dị vòng này nhằm mục đích tăng sự

đa dạng hóa hoạt tính sinh học hoặc tạo ra nhiều hợp chất có tính chất mới là một

hướng rất đáng quan tâm. Qua tìm hiểu tài liệu chúng tôi nhận thấy hiện nay các hợp

chất chuyển hóa từ xeton ,- không no đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu.

Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề tài “Tổng hợp và chuyển hóa một số xeton ,-

không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin và cromon” góp phần làm

phong phú thêm các phương pháp tổng hợp, cấu trúc, tính chất phổ và hoạt tính sinh

học của các hợp chất xeton ,- không no và đặc biệt là các sản phẩm chuyển hóa

chúng.

2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án

Tổng hợp các xeton ,- không no đi từ các dẫn xuất axetyl của vòng cumarin

và vòng cromon, từ đó tổng hợp ra các hợp chất dị vòng flavanon, pirazolin,

pirimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin. Nghiên cứu cấu trúc các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp phổ

hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR,

13C NMR, DEPT, phổ 2

chiều HSQC, HMBC) và phổ khối lượng (LC-MS, EI-MS, HR MS).

Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và đặc biệt là khả năng chống ung

thư của một số hợp chất tổng hợp được nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt

tính sinh học cao.

3. Phương pháp nghiên cứu Các hợp chất được tổng hợp theo các phương pháp chung đã biết có sự cải tiến

và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể. Sau khi tinh chế bằng phương pháp

kết tinh đến nhiệt độ nóng chảy ổn định, kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc kí lớp mỏng.

Tiến hành ghi phổ IR, 1H NMR,

13C NMR, HSQC, HMBC) và phổ khối lượng (LC-

MS, EI-MS, HR MS) để xác định cấu tạo của các hợp chất tổng hợp được.

Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số hợp chất đã được thử nghiệm.

Ngoài ra, một số hợp chất còn được thăm dò hoạt tính độc tế bào.

4. Những đóng góp mới

* Xuất phát từ o-hiđroxiaxetophenon, resoxinol, -naphtol đã tổng hợp được

118 hợp chất bao gồm các xeton ,- không no và các sản phẩm chuyển hóa chúng,

trong đó có 108 chất chưa thấy mô tả trong các tài liệu tra cứu.

* Đã phát hiện sự vỡ vòng cromon trong môi trường kiềm khi tiến hành phản

ứng tổng hợp các xeton ,- không no xuất phát từ dẫn xuất 3-axetyl-2-metylcromon.

* Đã nghiên cứu tổng hợp thành công 5 hợp chất kiểu 3-pirazolin (dãy P10-14) từ

các hợp chất xeton ,- không no dãy 3-aryl-1-(4-metylcumarin-3-yl)prop-2-enon

(dãy I1-10).

* Đã nghiên cứu tổng hợp thành công 14 hợp chất benzothiazepin xuất phát từ

các xeton ,- không no dãy 3-aryl-1-(2-hiđroxiphenyl)prop-2-enon (IV1-9) và dãy 3-

aryl-1-(5-hiđroxi-4-metylcumarin-6-yl)prop-2-enon (II1-10).

* Đã xác định được cấu trúc của 108 hợp chất mới bằng các phổ IR, 1H NMR,

13C NMR, DEPT, HSQC, HMBC và MS.

* Cung cấp các dữ liệu tin cậy về độ chuyển dịch hóa học và hằng số tương tác

spin-spin của proton và cacbon ở các hợp chất loại xeton ,- không no, flavanon,

pirazolin, pirimiđin, benzođiazepin và benzothiazepin.

* Đã thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 38 hợp chất tổng hợp được,

thấy chúng có hoạt tính tương đối tốt đối với chủng Gr(-) và nấm men.

* Đã thử hoạt tính chống ung thư của 18 hợp chất và xác định được 9 hợp chất

có tác dụng ức chế tế bào ung thư, trong đó có 5 hợp chất thể hiện hoạt tính tương đối

tốt với tế bào ung thư biểu mô, khi thử hoạt tính 5 hợp chất này với dòng tế bào ung

thư gan thấy chúng cũng có hoạt tính tương đối tương đối tốt.

5. Bố cục luận án Luận án gồm 150 trang đánh máy với 53 bảng, 26 hình vẽ sơ đồ. Phân bố cụ thể

như sau: Mở đầu: 02 trang; Tổng quan: 21 trang; Thực nghiệm: 35 trang; Kết quả và

thảo luận: 77 trang; Kết luận: 01 trang; Danh mục công trình của tác giả: 02 trang; Tài

liệu tham khảo: 12 trang; Ngoài ra còn có phần Phụ lục gồm các phổ đồ với 198 trang.

NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN ĐÃ ĐẠT ĐƯỢC

Chương 1. TỔNG QUAN

Đã phân tích tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu xeton ,-

không no và các sản phẩm chuyển hóa chúng. Kết quả cho thấy trong các sản phẩm

chuyển hóa xeton ,- không no thì các hợp chất chứa vòng pirazolin, pirimiđin,

benzođiazepin và benzothiazepin đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu vì có hoạt

tính sinh học khá phong phú và nhiều ứng dụng trong y học.

Chương 2. THỰC NGHIỆM

2.1. Xác định các tính chất vật lí

2.2. Thăm dò hoạt tính sinh học

Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm một số hợp

chất tại Phòng Nghiên cứu Vi sinh - Bệnh viện 19-8 Bộ Công an.

Nồng độ chất thử nghiệm 2 mg/5 ml DMF (Đimetylfomamit).

Ngoài ra, chúng tôi đã thử nghiệm hoạt tính độc tế bào dòng KB (ung thư biểu

mô) và dòng HepG2 (ung thư gan) của một số hợp chất tổng hợp được tại phòng Hóa

sinh ứng dụng – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

CÁC SƠ ĐỒ TỔNG HỢP

O

O

Ar

CHO

OH

(CH3CO)2O

O

O

COCH3

CH3

O

COCH3

O

CH3

ArCHO

ArCHO

O

COCH=CH-Ar

O

CH3

p-NO2C6H4NHNH2

(I1-10)

O

N

NH

Ar

O

CH3

(B9-16)

O O

CH3

NH

N

NO2

Ar

(P10-14)

o-phenylendiamin

COCH=CH-Ar

OH(IV1-9) N

N

OH

Ar

NO2

(P1-9)

(B1-8)

OH

N

NH

Ar

OH

N

N

Ar

NH2

(M1-6)

p-NO2C6H4NHNH2

CNH2

H2N

NH

. HCl

NH2

NH2

ArCHO

(T1-7)

OH

N

S

Ar

SH

NH2

OO

OEt

CH3COONa

(I)

(IV)

Ar: 4-OH-3-CH3OC6H3 (IVa) 3-NO2C6H4 (IVb)

Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp, chuyển hóa 3-axetyl-4-metylcumarin và

3-axetyl-2-metylcromon đi từ o-hiđroxiaxetophenon

OH

COCH3

OH

O

(III)

OCOCH3

(CH3CO)2O

AlCl3O

CH3

COCH3

(E1)

(E2)

(E3)

O

(III1-6)

O

CH3

COCH=CH-Ar

O

CH3

O

(Iii7) O

(III8-12)

O

CH=CHAr

COCH=CH-Ar

O

(V)

O

COCH3

CH3

O

(V1-7)

O

COCH=CH-Ar

CH3

O

(V8-11)

O

COCH=CH-Ar

CH=CH-Ar

(CH3CO)2O

ArCHO

ArCHO

ArCHOo-OHC6H4CHO

Ar: 4-(CH3)2NC6H4; 4-NO2C6H4; 2-NO2C6H4; 3-NO2C6H4; 2-thienyl; 4-piridyl

Ar: 4-ClC6H4; C6H5; 3-ClC6H4; 4-CH3OC6H4; 4-CH3C6H4

Ar: C6H5; 4-CH3C6H4; 4-CH3OC6H4; 3-ClC6H4

Ar: 4-(CH3)2NC6H4; 4-NO2C6H4; Indol-3-yl; 4-HOC6H4; 4-HO-3-CH3OC6H4; N-metylindol-3-yl; N-phenylindol-3-yl.

OO

OEt

CH3COONa

O

Hình 2.2. Sơ đồ tổng hợp, chuyển hóa 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin và

3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon đi từ -naphtol

OH

OH

OH

OH

COCH3

OO

OEt

CH3COONa

OO

CH3 OH CO-CH=CH-Ar

ArCHO

CNH2H2N

NH

. HCl

NH2

NH2

SH

NH2

OO

CH3 OH

N

S

Ar

(T8-14)

(M7-13)OO

CH3 OH

N

N

Ar

NH2

OO

CH3 OH

N

NH

Ar

(B17-23)

CH3COOH

ZnCl2

(II1-10)OO

CH3 OH

(II)

COCH3

Ar: C6H5, 4-ClC6H4, 3-ClC6H4,

4-CH3C6H4, 4-OHC6H4,

3-NO2C6H4, 2-Thienyl.

Ar: C6H5, 4-ClC6H4, 3-ClC6H4,

4-CH3C6H4, 4-OHC6H4,

4-CH3O-3-OHC6H4, 2-Thienyl.

Ar: C6H5, 4-ClC6H4, 3-ClC6H4,

4-CH3C6H4, 4-OHC6H4,

3-NO2C6H4, 2-Thienyl,

4-BrC6H4, 4-CH3OC6H4.

Hình 2.3: Sơ đồ tổng hợp và chuyển hóa 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin

đi từ resoxinol

2

3

O

COCH3

O

CH31

4

5

6

7

8

910

2.3 Tổng hợp các dẫn xuất axetylcumarin 2.4 Tổng hợp các dẫn xuất axetylcromon

2.5 Tổng hợp các xeton ,- không no từ các dẫn xuất axetylcumarin

2.6 Tổng hợp các xeton ,- không no từ các dẫn xuất axetylcromon 2.7 Tổng hợp một số sản phẩm kiểu flavanon và bis(aryliđen) từ các chất đầu 2-hiđroxiaxetophenon, axetylbenzo[f]cumarin, axetylbenzo[f]cromon 2.8 Tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh

Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp và xác định cấu tạo của các chất đầu axetylcumarin và axetylcromon

3.1.1 Tổng hợp các hợp chất axetylcumarin

Các hợp chất axetylcumarin: 3-axetyl-4-metylcumarin (I), 6-axetyl-5-hiđroxi-4-

metylcumarin (II) và 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin (III) được tổng hợp theo phản

ứng Pechmann giữa các o-hiđroxiaren tương ứng với etyl axetoaxetat, trong khoảng

nhiệt độ 130-1400C. Cấu trúc của chúng được xác nhận qua điểm nóng chảy, phổ IR,

NMR và MS.

Trên phổ IR của các hợp chất axetylcumarin thấy sự xuất hiện 2 vân đặc trưng

cho dao động hóa trị của nhóm CO với cường độ mạnh: υco (lacton): 1692 - 1743 cm-1

,

υco (axetyl): 1612 - 1694 cm-1

. Trên phổ 1H NMR, thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng

cho các proton trong công thức dự kiến. Ví dụ hợp chất (III), trên phổ không còn thấy

xuất hiện tín hiệu proton nhóm –OH của hợp chất 1-axetyl-2-hiđroxinaphtalen ban

đầu, đồng thời xuất hiện tín hiệu nhóm –CH3 ở 2.53 ppm (s, 3H), nhóm –OCH3 ở 2.78

ppm (s, 3H). Điều này xác nhận cấu tạo các chất tổng hợp được.

3.1.2 Tổng hợp các hợp chất axetyl cromon

Các hợp chất axetylcromon: 3-axetyl-2-metylcromon (IV) và 3-axetyl-2-

metylbenzo[f]cromon (V) được tổng hợp theo phản ứng Kostanheski-Robinson giữa o-

hiđroxiaxylaren với anhiđrit axetic và muối CH3COONa ở 140-1500C trong khoảng

thời gian 8-10 giờ. Cấu trúc của chúng được xác nhận qua điểm nóng chảy, phổ IR,

NMR và MS.

Trên phổ IR của các axetylcromon không còn thấy xuất hiện dao động hóa trị

của nhóm –OH, và xuất hiện dao động hóa trị của 2 nhóm CO với cường độ mạnh: υco

(piron): 1690 - 1756 cm-1

, υco (axetyl): 1636 - 1686 cm-1

. Trên phổ 1H NMR, thấy xuất

hiện đầy đủ các tín hiệu trên công thức cấu tạo dự kiến. Ví dụ,

hợp chất (V): Phổ 1H MNR (ppm, d6-DMSO): 2.44(3H, s,

CH3); 9.84 (1H, d, C5-H, J=9); 7.79 ( 1H, t, C6-H, J=7; 7.5);

7.69 ( 1H, t, C7-H, J=7; 7.5); 8.23 (1H, d, C8-H, J=7.5); 8.35

(1H, d, C9-H, J=9); 7.70 (1H, d, C10-H, J=9); 2.54 (3H, s,

COCH3). Phổ EI MS (m/z): 252.0704 (100%, M+•

); Mtt (Da):

252.0786.

3.2 Tổng hợp, xác định cấu tạo và tính chất phổ của các xeton ,- không no

Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các xeton ,- không no trên cơ sở phản ứng

Claisen-Schmidt giữa các metyl xeton với các anđehit thơm hoặc các anđehit dị vòng:

Hr1 - COCH3 (Hr2)Ar - CHO Hr1 - COCH = CH - Ar(Hr2) H2Obaz¬

Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi clorofom hoặc etanol với xúc

tác là piperiđin. Tỷ lệ mol các hợp chất metyl xeton và anđehit được sử dụng là 1:1.

Thời gian phản ứng tùy thuộc vào cấu tạo các metyl xeton và anđehit, có thể từ 30-40

giờ đến 80-100 giờ. Kết quả tổng hợp và một số vân hấp thụ chính trên phổ IR của các

xeton ,- không no được trình bày từ Bảng 3.1 đến Bảng 3.5 của luận án.

Trên phổ IR của các xeton ,- không no xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho

các hợp phần mới: vân hấp thụ ở 935-998 cm-1

đặc trưng cho dao động biến dạng

không phẳng của nhóm -CH=CH- ở cấu hình trans, các vân hấp thụ dao động đặc

trưng cho các nhóm chức khác như -NO2 ở 1599-1509 và 1358-1339 cm-1

, -OH ở

3186-3483cm-1

, -NH inđol ở 3177 cm-1

... của các hợp phần anđehit.

Bảng 3.1 Dữ liệu vật lí của các xeton ,- không no tổng hợp

từ 3-axetyl-4-metylcumarin (dãy I1-10) và 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin (dãy II1-10)

Hợp

chất Ar tnc,

oC Rf

H (%)

IR (cm-1

)

υCO

lacton

υCO

liên hợp

δ-CH= Nhóm khác

I1 Phenyl 116-117 10.71 35 1720 1684 976 -

I2 p- Metylphenyl 117-118 20.64 27 1709 - 981 -

I3 p-Clophenyl 128-129 20.65 47 1702 - 980 -

I4 p-Bromphenyl 131-132 20.80 49 1695 - 977 -

I5 p-Nitrophenyl 225-226 20.75 51 1720 1678 962 1513; 1344

(-NO2)

I6 m-Nitrophenyl 161-162 10.87 30 1718 1680 981 1537; 1354

(-NO2)

I7 p- Đimetyl-

aminophenyl 183-184

20.79 40 1706 1683 977 -

I8 p-Hiđroxiphenyl 216-218 20.60 30 1716 1671 981 3284 (tù)

(-OH)

I9 p-Metoxiphenyl 123-124 20.78 47 1711 1689 981 -

I10 4-Hiđroxi-3-

metoxiphenyl 180-181

20.63 42 1714 1686 977 3443 (tù)

(-OH)

II1 Phenyl 287-289

30.74 54 - - - -

II2 p-Clophenyl 302-304 30,71 48 - - - -

II3 m-Clophenyl 290-292 30.82 78 1741 1641 981 -

II4 p-Metylphenyl 281-283 30.67 75 1726 1631 989 -

II5 p-Hiđroxiphenyl 264-266 30.78 68 1696 1633 - 3384

II6 m-Nitrophenyl 292-294 30.81 64 1735 1639 986 3440

II7 2-Thienyl 261-263 30.65 72 1740 1613 985 3426

II8 3-Hiđroxi-4-

metoxiphenyl 300-302

30.85 70 - - - -

II9 p-Bromphenyl 286-288 30.78 78 1732 1631 988 -

II10 p-Metoxiphenyl 261-262 30.84 80 1755 1633 - 3436

(Bản mỏng silicagel, 1hệ dung môi clorofom: etyl axetat 2:1;

2hệ n-hexan:etyl axetat 4:3;

3hệ n-

hexan:axeton 5:3 theo thể tích)

Bảng 3.2 Dữ liệu vật lí của các xeton ,- không no

tổng hợp từ 3-axetyl-2-metylcromon (dãy IV1-9)

Hợp

chất Ar tnc,

0C Rf

Hiệu suất, % IR, cm-1

Cách

1

Cách

2 OH CO -CH=

Nhóm

khác

IV1 p-ClC6H4- 153-154 20.68 50 48 3243 1640 984 760(Cl)

IV2 C6H5- 134-135 10.69 - 41 - 1641 975 -

IV3 p-CH3C6H4- 128-129 20.63

- 46 3289 1635 982 -

IV4 p-BrC6H4- 150-151 20.60 - 44 3210 1645 983 815(Br)

IV5 p-O2NC6H4- 206-207 20.76 40 45 3129 1644 980

1520,1346

(NO2)

IV6 m-O2NC6H4- 167-168 20.72 55 43 3310 1646 973

1523,1358

(NO2)

IV7 S

102-103 20.75 - 39 3401 1638 973 -

IV8 N

156-157 10.82

- 42 3300 1646 978 -

IV9 p-(CH3)2NC6H4- 179-180 20.78

- 50 3429 1682 989 -

(Bản mỏng silicagel, 1hệ dung môi n-hexan: etylaxetat 4:3,

2hệ dung môi cloroform: etylaxetat 2:1)

Bảng 3.3 Dữ liệu vật lí của các xeton ,- không no tổng hợp từ 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin

(dãy III1-6) và 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (dãy V1-7)

Hợp

chất Ar tnc Rf

* H

(%)

Phổ IR (cm-1

) Phổ MS (m/z)

νCO δCH= Nhóm

khác

[M±H]+ M

III1

p-N,N-

Đimetylaminophenyl 218 - 219 0.80 51

1691

1609 987 -

384

(100%) 383

III2 p-Nitrophenyl 233 - 234 0.74 35 1715

1686 994

1509

1343

(NO2)

408

(15%)

[M+Na]+

385

III3 o-Nitrophenyl 215 - 216 0.70 42 1700

1602 961

1520

1338

(NO2)

408

(6.82%)

[M+Na]+

385

III4 m-Nitrophenyl 273 - 274 0.76 40 1742

1682 998

1527

1353

(NO2)

- -

III5 2-Thienyl 211 - 212 0.85 37 1717

1680 988 - - -

III6 4-Piriđyl 249 - 250 0.68 32 1725

1692 993 -

342

(100%) 341

V1

p-N,N-

Đimetylaminophenyl 241 - 242 0.57 42

1690

1630 956 -

383

(M+

,

100%)

383

V2 p-Nitrophenyl 286 - 287 0.47 39 1673

1632 975

1513

1339

(NO2)

386

(92.6%) 385

V3 Inđol-3-yl 265 - 266 0.65 34 1671

1615 958

3177

(NH)

378

(100%) 379

V4 N-metylinđol-3-yl 273 - 274 0.45 40 1687

1635 954 -

394

(100%) 393

V5 N-phenylinđol-3-yl 211 - 212 0.13 37 1691

1625 961 -

470

(100%) 469

V6 4-Hiđroxi-3-metoxiphenyl 249 - 250 0.68 32 1692

1634 955

3440

(OH)

384.94

(100%) 386

V7 p-Hiđroxiphenyl 284 - 285 0.53 42 1663

1615 965

3281

(tù)

357

(92.6%) 356

(*Bản mỏng silicagel, Hệ dung môi n-hexan:etylaxetat=5:1 theo thể tích).

Trên phổ 1H NMR của các xeton ,- không no nhận thấy sự xuất hiện tín hiệu

một cặp doublet dưới dạng hiệu ứng mái nhà với độ chuyển dịch hóa học trong khoảng

6.30-7.94 ppm và 6.98-8.21 ppm với hằng số tương tác spin-spin J=15.5-16.5 Hz đặc

trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm vinyl ở cấu hình trans. Bên cạnh đó, so với

phổ 1H NMR của các hợp chất axetyl ban đầu thì phổ của các xeton ,- không no

không còn xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ 3 proton, đặc trưng cho nhóm axetyl

và xuất hiện thêm các proton thơm ở hợp phần anđehit ban đầu. Đây là các bằng

chứng rõ rệt nhất cho thấy phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt đã xảy ra.

Phổ 13

C NMR của một số hợp chất xeton ,- không no cho thấy các tín hiệu

trên phổ đồ tương ứng phù hợp với số lượng cũng như độ chuyển dịch hóa học của các

nguyên tử cacbon trong phân tử. Việc quy kết các tín hiệu 13

C NMR được thực hiện

nhờ kỹ thuật phổ 2D NMR: HSQC, HMBC. Các tín hiệu trên phổ 1H NMR và

13C

NMR được trình bày ở các bảng 3.6-3.14 trong toàn văn luận án.

Hình 3.1. Phổ 1H NMR của III2

Phổ MS của các xeton ,-không no được ghi theo phương pháp ion hóa ESI.

Trên phổ, các pic ion phân tử xuất hiện với số khối phù hợp với trọng lượng phân tử

của mỗi hợp chất (bảng 3.15). Chẳng hạn, phổ khối lượng LC MS của hợp chất III1

thu được pic ion phân tử [M+H]+ tại m/z 384, tương ứng với khối lượng phân tử tính

toán Mtt: 383 (Da).

Các xeton ,- không no chúng tôi tổng hợp được hầu hết đều cho cấu trúc phù

hợp với công thức dự kiến ban đầu. Điều hết sức thú vị là khi ngưng tụ 3-axetyl-2-

metylcromon với các anđehit thơm trong dung môi clorofom và xúc tác piperiđin,

nghĩa là trong điều kiện thông thường của phản ứng Claisen – Schmidt, chúng tôi đã

không nhận được các xeton ,-không no như thông thường. Khi thay clorofom bằng

etanol, xúc tác piperiđin bằng dung dịch KOH 10% thì chúng tôi đã nhận được các

xeton ,-không no mà cấu tạo của chúng không chứa vòng cromon. Với sự giúp đỡ

của phổ cộng hưởng từ hạt nhân chúng tôi nhận thấy trong điều kiện phản ứng hợp

chất 3-axetyl-2-metyl cromon (IV) đã bị phân hủy cho lại chất đầu là o-

O O

CH3

4

5

6

7

8

9

10

114a

8a

5a

10a

12

13

2

3

O

NO2(III2)

1415

16

18

1719

hiđroxiaxetophenon (IV’) và sau đó (IV’) mới ngưng tụ với anđehit thơm để cho các

xeton ,-không no.

(IV)

O

O

COCH3

CH3

COCH3

OH

ArCHOCOCH=CH-Ar

OH

ArCHO

KOH 10% -H2O

(IV1-9)(IV')

Để có cơ sở kết luận điều này một cách chắc chắn hơn chúng tôi đã thực hiện

phản ứng ngưng tụ của chính o-hiđroxiaxetophenon (IV’) với các anđehit thơm và kết

quả thật thú vị: các xeton ,- không no nhận được hoàn toàn giống nhau về nhiệt độ

nóng chảy, giá trị Rf trên sắc kí bản mỏng và các dữ kiện phổ với các xeton ,-không

no tương ứng được điều chế từ 3-axetyl-2-metyl cromon (IV) ở trên. Ở đây, trong môi

trường kiềm yếu (xúc tác piperiđin) phản ứng không xảy ra (khả năng phản ứng của

cromon kém hơn cumarin) nhưng môi trường kiềm mạnh (KOH 10%) lại dễ bị phá

hủy liên kết 1-2 của vòng cromon để cho lại hợp chất ban đầu (IV’) và điều này cũng

đã thấy trong tài liệu tham khảo [121, 39, 49, 76, 104]. Do tình hình thực tế nêu trên,

chúng tôi đã tổng hợp các xeton ,- không no xuất phát từ o-hiđroxiaxetophenon và

các anđehit thơm nhằm sử dụng sản phẩm này để thực hiện các quá trình chuyển hóa

tiếp theo (kết quả được thể hiện ở bảng 3.1 trong toàn văn luận án).

Từ các dữ kiện phổ IR, cộng hưởng từ hạt nhân 1 chiều, 2 chiều và phổ MS cho

thấy cấu tạo của các hợp chất xeton ,- không no là phù hợp với giả thiết ban đầu.

3.3 Các sản phẩm không bình thường nhận được trong quá trình tổng

hợp xeton ,- không no Khi thực hiện phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt dù đi từ chất đầu là 3-axetyl-

2-metylcromon hay o-hiđroxiaxetophenon với vanilin, m-nitrobenzanđehit chúng tôi

nhận được sản phẩm không phải là xeton ,-không no. Bằng các dữ kiện phổ IR, 1H

NMR, 13

C NMR, HSQC, HMBC, MS chúng tôi nhận thấy rằng chúng thuộc loại hợp

chất flavanon. Chúng tôi cho rằng, trong quá trình phản ứng, ban đầu vẫn tạo ra sản

phẩm trung gian là xeton ,-không no, sau đó sản phẩm trung gian này tự khép vòng

nội phân tử theo sơ đồ phản ứng như sau:

O

O

OH

OCH3

C

O

CH CH OH

OCH3

O

H

COCH3

OH

CHO

OHOCH3

Hc

Ha

Hb

-H2O

2

3

45

6

7

8

Va

4a

8a

1413

1011

12

9

O

O

C

O

CH CH

O

H

COCH3

OH

CHO

Hc

Ha

Hb

-H2O

2

3

45

6

7

8

Vb

4a

8a

1413

1011

12

9

NO2

O2NNO2

Trên phổ

1H NMR của các hợp chất nhận được chúng tôi thấy sự xuất hiện tín

hiệu cộng hưởng của 3 proton no: Ha do tương tác spin-spin với Hb và Hc nên có dạng

doublet of doublets với = 2.76 ppm, 2J= 17 Hz và

3J= 3 Hz , tương tự Hb do có vị trí

không gian gần với Hc nên bị cả Ha và Hc tách và có dạng doublet of doublets với =

3.32 ppm, 3J=13.5 Hz và

2J=17 Hz, Hc cũng tương tác spin với Ha và Hb nên có dạng

doublet of doublets với = 5.52 ppm với 3J=13.5 và 3 Hz. Đây là những dấu hiệu rõ

nét nhất xác nhận sự tạo thành vòng flavanon. Phổ 13

C NMR, HSQC và HMBC của

hợp chất IVb đã được ghi, từ đó đã quy kết được chính xác các tín hiệu trên phổ 1H

NMR, 13

C NMR. Dấu hiệu rõ nét nhất góp phần xác nhận cấu tạo flavanon của các

hợp chất này là 2 tín hiệu cacbon no trên phổ 13

C NMR ở 43.35 ppm (C-3) và 77.67

ppm (C-2). Phổ MS của hợp chất IVa xuất hiện pic ion giả phân tử [M-H]+ ở 269, phù

hợp với khối lượng phân tử của hợp chất khi tính toán Mtt =270 (Da).

Đặc biệt, khi ngưng tụ 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin (III) với anđehit salixylic

trong điều kiện phản ứng Claisen - Schmidt thì chúng tôi không nhận được sản phẩm

xeton ,- không no thông thường, sau khi phân tích các dữ kiện phổ IR, 1H NMR,

13C NMR, HSQC, HMBC, DEPT chúng tôi thấy sản phẩm của phản ứng nhận được có

cấu tạo như sau:

CO

H

HO

piperidin

-H2OO

COCH3

CH3

O

(Iii)(Iii7)

5

6

7

8

9

10

2

345a

4a

1

8a

10a O O

CH3

O

1313a

14

17a17

16

12 15

11

Trên phổ

1H NMR của hợp chất III7 ta thấy các tín hiệu được chia thành hai

vùng tín hiệu cộng hưởng đặc trưng: Proton no xuất hiện 3 tín hiệu cộng hưởng ở vùng

trường cao, một tín hiệu singlet với H 2.08 ppm đặc trưng cho proton của nhóm CH3,

hai tín hiệu cộng hưởng xuất hiện ở vùng trường thấp hơn có dạng doublet of doublets

với với độ chuyển dịch hóa học H 3.35-4.45 ppm, 2J= 17.5 và

3J= 5.5 Hz đặc trưng

cho proton no Ha và H

b, đặc biệt tín hiệu xuất hiện ở H 5.50 ppm, với J= 5.5 Hz đặc

trưng cho proton Hc của nhóm allyl. Vùng tín hiệu cộng hưởng của proton thơm xuất

hiện với các tín hiệu cộng hưởng có độ chuyển dịch hóa học H 6.79-8.60 ppm. Phổ 13

C NMR, DEPT và 2D NMR (HSQC, HMBC) của hợp chất này cũng được ghi và đã

xác nhận cấu tạo của hợp chất III7 phù hợp với công thức dự kiến.

Hình 3.2: Phổ HMBC của III7

Khi thực hiện phản ứng ngưng tụ của dẫn xuất 3-axetyl-4-

metylbenzo[f]cumarin (III) và 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon (V) với một số anđehit

thơm theo tỷ lệ mol 1:1 hoặc 1:2 chúng tôi đều không nhận được sản phẩm xeton ,-

không no thông thường mà nhận được sản phẩm kiểu bis(aryliđen) theo sơ đồ như sau:

5

6

7

8

9

10

2

345a

4a

1

8a

10a O O

CH3

O

13 13a14

17a17

16

1215

11

Hc

Ha Hb

17

1116

25

12 13 14

15

22

18

23 24

19

20 21

27 26

2

3

4

5

6

10

7

8

9

4a

O

5a

8a

10a O

COCH=CH

CH=CHX

X

1O O

CH3

COCH3

(III)

- 2H2O (III8-12)

X

CHO

2

(1)

Trong đó X là: 4-Cl (III8), H (III9), 3-Cl (III10), 4-CH3O (III11), 4-CH3 (III12).

- 2H2O

(V)

(V8-11)

O

COCH3

CH3

OX

CHO

22

34

5

6

10

7

8

9

174a

11

16

25

12 13 14

15

O

COCH=CH

CH=CH

OX

X

5a

8a

10a22

1823 24

19

20 21

27 26

(2)

1

Trong đó X là: H (V8), 3-Cl (V9), 4-CH3 (V10), 4-CH3O (V11).

Sự tạo thành hợp chất (III8-12) được giải thích như sau: nhóm 4-metyl này là

nhóm có Hα của nhóm metyl linh động do hệ liên hợp với nguyên tử O ở vị trí 2 (CH3-

C=C-C=O), hiệu ứng này được hỗ trợ nhờ hiệu ứng -I của nguyên tử O ở vị trí 1. Bên

cạnh đó, sự có mặt của nhóm cacbonyl C-11 với hiệu ứng liên hợp -C (CH3-C=C-

C=O) càng làm cho nhóm 4-metyl này trở lên linh động hơn. Vì vậy nó dễ dàng được

ngưng tụ với anđehit thơm (phản ứng 1). Sự tạo thành hợp chất (V8-11) (phản ứng 2)

được giải thích tương tự, do nhóm 2-metyl là nhóm có Hα của nhóm metyl linh động

do hệ liên hợp với nguyên tử O ở vị trí 4 (CH3-C=C-C=O), hiệu ứng này được hỗ trợ

nhờ hiệu ứng –I của nguyên tử O ở vị trí 1. Tuy nhiên, chỉ trong một số ít trường hợp

phản ứng mới xảy ra kiểu này bởi vì đa số các xeton α,β- không no hình thành thường

tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng đang sôi nên không phản ứng tiếp. Ở đây chúng tôi cho

rằng chỉ trong một số trường hợp khi xeton α,β- không no trung gian tan trong dung

môi phản ứng mới phản ứng tiếp với anđehit còn dư và tạo ra sản phẩm như vậy

(nhóm CH3CO phản ứng trước CH3). Chúng tôi cũng đã nghiên cứu và nhận thấy sự

kéo dài thời gian phản ứng và sự thay đổi tỷ lệ mol của anđehit đều không ảnh hưởng

tới sự tạo ra sản phẩm loại này.

Trên phổ hồng ngoại của các hợp chất (III8-12) và (V8-11) thu được cũng có các

băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm CO ở 1691 – 1742 cm

-1

(COlacton, hay COpiron) và 1602– 1692 cm-1

(COxeton liên hợp), dao động biến dạng không

phẳng của nhóm vinyl ở cấu hình trans trong khoảng 961- 998 cm-1

cũng như dao

động hóa trị của các nhóm khác có mặt trong phân tử (bảng 3.4). Bảng 3.4 Dữ liệu vật lí và phổ IR, MS của các sản phẩm kiểu bis(aryliđen)

Xeton X tnc Rf* H

(%)

Phổ IR (cm-1

) Phổ MS

νCO δCH= Nhóm

khác

[M+H]+ M

III8 4-Cl 213 - 214 0.64 35 1702; 1646 988 -

497

(100%)

501

(30%)

496;

500

III9 H 223 - 224 0.70 50 1700; 1649 977 - 429 428

III10 3-Cl 208 - 209 0.67 35 1720; 1644 980 - 497 496

III11 4-OCH3 206 - 207 0.76 30 1720; 1689 980

1257

1170

(νC-O)

489 488

III12 4-CH3 204 - 205 0.64 43 1669; 1643 966 - 457 456

V8 H 285 - 287 0.73 32 1662; 1630 961 - 429 428

V9 4-CH3 267 - 269 0.67 43 1668; 1638 964 - 457 456

V10 4-OCH3 287 - 289 0.78 52 1666; 1627 988 - 489 488

V11 3-Cl 290 - 292 0.68 49 1670; 1632 960 -

497

(100%)

501

(18%)

496;

500

Phân tích phổ 1H NMR của các chất (III8-12) và (V8-11) nhận thấy chúng đều có

hai cặp vân đôi ở 7.62 – 7.82 ppm và 6,88 ppm – 7,10 ppm (nhóm -CO-CH=CH-) và

cặp ở 7.42 – 7.68 ppm và 6.78 – 6.83 ppm (nhóm -CH=CH-) và đều có hằng số tương

tác spin-spin 16 hoặc 16.5 Hz, điều này đã khẳng định cả hai nhóm vinyl này đều tồn

tại dưới dạng cấu hình trans. Ngoài ra trên phổ cũng có các tín hiệu đặc trưng cho

chuyển dịch hoá học của các proton khác có mặt trong phân tử. Phổ 13

C NMR và 2D

NMR (HSQC, HMBC) của hợp chất III11 và V10 đã được ghi, trên phổ nhận thấy xuất

hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương trong

phân tử ở những vùng thích hợp, nhờ vào phổ hai chiều đã quy kết được tất cả các tín

hiệu nhận được trên phổ 13

C NMR.

Hình 3.3: Một phần phổ HMBC hợp chất V10

3.4 Chuyển hóa các xeton ,- không no thành các dẫn xuất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh 3.4.1 Tổng hợp các hợp chất pirazolin

Các hợp chất 5-aryl-3-(2-hiđroxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-2-pirazolin được

tổng hợp từ phản ứng giữa dẫn xuất 3-aryl-1-(2-hiđroxiphenyl)prop-2-enon với 4-

nitrophenylhiđrazin trong dung môi etanol, xúc tác axit axetic băng, phản ứng được

đun hồi lưu trong 30-40 giờ. Kết quả tổng hợp được trình bày ở bảng 3.5. Bảng 3.5. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các 5-aryl-3-(1-hyđroxiphenyl)-1-(4-

nitrophenyl)-2-pirazolin

Hợp

chất Ar t

0nc (

0C) R

*f

H

(%)

Phổ IR (, cm-1

)

OH CH

thơm, no

C=N,

C=C NO2

P1 4-ClC6H4 271-272 0.69 32 3330 3067;

2917 1594

1552;

1324

P2 C6H5 243-244 0.68 34 3305 3069;

2898 1595

1524;

1296

P3 4-CH3C6H4 252-253 0.71 27 3334 3078; 1598 1528;

(V10)

2

34

5

6

10

7

8

9

17

4a

11

16

25

12 13 14

15

O

COCH=CH

CH=CH

O5a

8a

10a22

1823 24

19

20 21

27 26

1

OCH3

OCH3

2880 1322

P4 4-BrC6H4 281-282 0.70 33 3305 3029;

2908 1594

1500;

1300

P5 4-O2NC6H4 274-275 0.69 26 3337 3081;

2917 1591

1514;

1316

P6 3-O2NC6H4 262-263 0.73 28 3321 3088;

2911 1590

1531;

1320

P7 2-Thienyl 256-257 0.74 36 3284 3119;

2898 1594

1522;

1299

P8 4-CH3OC6H4 245-246 0.68 32 3337 3067;

2924 1601

1509;

1320

P9 3-ClC6H4 263-264 0.73 37 3298 3062;

2882 1601

1533;

1342

(*Hệ dung môi n-Hexan:Etyl axetat 5:2 theo thể tích )

Trên phổ IR của các sản phẩm (P1 – P9) đều xuất hiện các băng sóng hấp thụ ở

vùng 1590-1601 cm-1

là đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C cũng như

C=N trong vòng 2-pirazolin. Điểm khác biệt dễ nhận thấy nhất giữa phổ IR của 2-

pirazolin với xeton ,- không no đó là sự mất đi băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao

động hóa trị của C=O xeton liên hợp với C=C ở tần số 1635-1685 cm-1

. Đặc biệt trên

phổ IR của 2-pirazolin không còn các băng sóng hấp thụ ở tần số 990-960 cm-1

là tín

hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm trans-vinyl khi tham gia liên hợp với

nhóm C=O và xuất hiện hai băng sóng hấp thụ có cường độ mạnh ở 1342-1296 cm-1

và 1531-1500 cm-1

đặc trưng cho dao động hóa trị đối xứng và không đối xứng của

nhóm -NO2 trong hợp phần 4-nitrophenylhiđrazin, đây là dấu hiệu xác nhận phản ứng

chuyển hóa đã xảy ra.

Trên phổ 1H NMR của các hợp chất chứa dị vòng 2-pirazolin cho thấy có sự

khác biệt rõ rệt so với phổ 1H NMR của xeton ,- không no tương ứng. Theo đó, trên

phổ đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho

chuyển dịch hóa học của nhóm trans vinyl trong các xeton ,- không no ban đầu,

trong khi đó xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no

trong nhân 2-pirazolin. Hai proton Ha, Hb cộng hưởng ở (2.81-3.52 ppm), proton Hc

(5.28-5.49 ppm). Ngoài ra, trên phổ cũng xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển

dịch hoá học của các proton khác có mặt trong phân tử.

Chúng tôi đã tiến hành ghi phổ HR MS của hợp chất P5 và nhận được pic ion

giả phân tử [M+H]+ = 405.11989 (100%) tương ứng với [M+H]

+ tính toán: 405.11934

(Da), như vậy cấu tạo hóa học của các hợp chất 2-pirazolin là phù hợp với công thức

dự kiến.

Tiến hành các phản ứng tương tự trên, nhưng xuất phát từ các chất đầu đi từ dãy

3-aryl-1-(4’-methylcumarin-3’-yl)prop-2-enon (I1-9) cũng cho phản ứng với p-

nitrophenylhyđrazin trong dung môi etanol từ 30-40 giờ. Theo cơ chế, sản phẩm sẽ tạo

hợp chất 2-pirazolin, tuy nhiên trên thực tế sau khi phân tích các phổ IR, 1H NMR,

13C

NMR, HSQC, HMBC của các hợp chất thu được thấy rằng chúng tồn tại dưới dạng

hợp chất 3-pirazolin. Thực vậy, phổ IR của các sản phẩm thu được xuất hiện băng

sóng hấp thụ ở vùng 3467-3188 cm-1

với cường độ trung bình, nhọn, đây là băng sóng

đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm NH. Trên phổ 1H NMR của các hợp chất này

nhận thấy có sự khác biệt rõ rệt so với phổ 1H NMR của xeton ,- không no tương

ứng. Theo đó, trên phổ đều thấy mất đi tín hiệu một cặp đôi dưới dạng hiệu ứng mái

nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm trans-vinyl trong các xeton ,-

không no ban đầu. Đặc biệt trên phổ 1H NMR của các sản phẩm không thấy xuất hiện

các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong nhân 2-pirazolin

nhưng lại xuất hiện cặp tín hiệu doubles ở vùng 5.36-6.18 ppm với J: 5-5.5 Hz, đây là

tín hiệu đặc trưng cho proton anken tương tác với proton liên kết với cacbon no, ngoài

ra phổ 1H NMR của các sản phẩm còn xuất hiện tín hiệu singlet ở vùng 9.79-9.96 ppm

không có tương tác với nguyên tử cacbon nào trên phổ HSQC, còn trên phổ HMBC

sau khi quy kết thấy tín hiệu này tương tác với nguyên tử cacbon C-14 trong hợp phần

phenylhiđrazin, điều này khẳng định sự xuất hiện proton NH của vòng 3-pirazolin.

Hình 3.4: Phổ HMBC của hợp chất P10

Bảng 3.6: Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất

5-aryl-3-(4-metylcumarin-3-yl)-1-(4-nitrophenyl)-3-pirazolin

Hợp

chất Ar t

0nc (

0C) R

*f

H

(%)

Phổ IR (, cm-1

)

NH CO =CH, CH thơm NO2

P10 4-CH3C6H4 232-234 0.76 26 - - - -

P11 4-ClC6H4 214-216 0.71 23 3188 1676 3131; 3010 1503;

1332

P12 4-BrC6H4 245-247 0.70 34 3467 1669 3211; 3048 1501;

1328

P13 2-Thienyl 257-259 0.74 41 3188 1679 3131; 2996 1496;

1327

P14 4-CH3OC6H4 237-239 0.68 27 3197 1672 3126; 2998 1504;

1327

Các chất tổng hợp được tồn tại dưới dạng 3-pirazolin chứ không phải dưới dạng

2-pirazolin có thể được giải thích như sau: sự xuất hiện hiệu ứng liên hợp (CH3-C=C-

C=O) trong vòng cumarin làm cho nguyên tử O của nhóm C=O trở lên phân cực

mạnh, hiệu ứng này được hỗ trợ nhờ hiệu ứng -I của nguyên tử O ở vị trí 1. Nguyên tử

O phân cực này có vị trí trong không gian gần với nguyên tử H linh động trong nhóm

NH nên tạo được liên kết hiđro nội phân tử do vậy bền vững hơn cấu trúc dạng 2-

pirazolin.

3.4.2 Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin

Các hợp chất 2-aminopirimiđin tổng hợp được từ phản ứng của các xeton ,-

không no tương ứng với guaniđin clohiđrat với sự có mặt của NaHCO3, trong dung

15

16

17

1819

1456

7

8

910

34

12 13

1

11

O O

CH3

NN

NO2H

2

4'

CH3

21

23

25

2420

22

23'

môi DMF ở khoảng nhiệt độ 60-700C, trong khoảng thời gian từ 16-20 giờ. Bằng

phương pháp này đã tổng hợp được 6 dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(2-

hiđroxiphenyl)pirimiđin (dãy M1-6), 7 dẫn xuất 2-amino-6-aryl-4-(5-hiđroxi-4-

metylcumarin-6-yl)pirimiđin (dãy M7-13), các sản phẩm đều kết tinh trong hỗn hợp

dung môi DMF:H2O = 1:1, có màu từ vàng nhạt đến nâu xám và có nhiệt độ nóng

chảy khác xa các chất ban đầu. Kết quả được trình bày ở bảng 3.7 và bảng 3.8. Bảng 3.7: Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 2-amino-6-aryl-4-(2-

hiđroxiphenyl)pirimiđin (dãy M1-6)

Hợp

chất Ar tnc,

0C

H

(%)

Phổ IR, cm-1

Phổ LC MS (m/z)

OH ; NH2 C=N ; C=C khác [M+H]+

M

M1 4-ClC6H4- 242-243 39 3504, 3346,

3220 1581, 1548

747

(Cl) - -

M2 C6H5- 213-214 56 3515, 3359,

3053 1627, 1571 - - -

M3 4-CH3C6H4- 235-236 39 3497, 3308,

3176 1583, 1536 - 278 (100%) 277

M4 4-BrC6H4- 244-245 42 3498, 3347,

3215 1579, 1546

747

(Br)

342 (100%)

344 (80%)

341;

343

M5 3-O2NC6H4- 278-279 41 3457, 3351,

3224 1579, 1545

1545,

1348 (NO2)

- -

M6 2-Thienyl 201-202 38 3483, 3432 1582, 1546 - 270 269

Bảng 3.8: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-amino-6-aryl-4-(5-

hiđroxi-4-metylcumarin-6-yl)pirimiđin (dãy M7-15)

Hợp

chất Ar

tnc

(0C)

R*

f

H

(%)

Phổ IR (, cm-1

) Phổ EI MS (m/z)

CO C=C,

C=N NH2 OH, NH2 M

+•(%) M

M7 C6H5 289-290 0.79 51 1716 1574,

1534 1634

3213,

3345,

3498

- -

M8 4-ClC6H4 301-302 0.82 46 1737 1577,

1535 1655

3203,

3318,

3469

379

(35%) 379

M9 3-ClC6H4 298-299 0.71 52 1745 1579,

1537 1645

3221,

3336,

3428

379(35%)

381(14%)

379

381

M10 4-CH3C6H4 314-315 0.74 48 1728 1580,

1530 1646

3196,

3316,

3513

359 359

M11 4-BrC6H4 323-324 0.75 54 1717 1576,

1541 1635

3214,

3336,

3478

424(17%)

425(15%)

423

425

M12 3-NO2C6H4 286-287 0.85 42 1737 1581,

1541 1645

3229,

3343,

3428

389

(1.76%) 390

M13 2-Thienyl 321-322 0.89 54 1718 1574,

1532 1614

3201,

3321,

3498

351

(16%) 351

(*Hệ dung môi n-Hexan:Axeton = 5:2 theo thể tích)

So với phổ IR của các hợp chất xeton ,-không no ban đầu, trên phổ IR của

dãy M1-6 và M7-13 đều thấy mất đi tín hiệu hấp thụ của nhóm CO xeton liên hợp và

nhóm trans-vinyl, trong khi đó lại thấy xuất hiện các băng sóng hấp thụ đặc trưng cho

dao động hóa trị của nhóm amino bậc một (-NH2) ở dạng 1-2 đỉnh và lẫn trong vùng

băng sóng hấp thụ của nhóm OH phenol (3176-3504 cm-1

). Bên cạnh đó, phổ IR của

các hợp chất 2-aminopirimiđin cũng xuất hiện các băng sóng đặc trưng cho dao động

hóa trị của các nhóm chức khác (OH, NO2,…) có mặt trong phân tử (xem các bảng 3.7

& bảng 3.8). Đây là những dấu hiệu ban đầu các nhận sự đóng vòng pirimiđin từ các

xeton α,β-không no tương ứng.

Phổ 1H NMR của các dẫn xuất 2-aminopirimiđin đều thấy xuất hiện tín hiệu

cộng hưởng ở 7.16-7.56 ppm ở dạng singlet, tù, với cường độ 2 proton và không có tín

hiệu giao với cacbon nào trên phổ HSQC chứng tỏ đây là tín hiệu ứng với 2 proton của

nhóm NH2 trong vòng pirimiđin và tín hiệu singlet trong khoảng (7.74-8.01 ppm) với

cường độ một proton, đây chính là H-8 (trong dãy M1-6) và H-10 (trong dãy M7-13),

điều này đã xác nhận sự tạo thành vòng 2-aminopirimiđin. Ngoài ra các tín hiệu proton

khác cũng có mặt trên phân tử phù hợp với công thức dự kiến ban đầu . Sự quy kết các

proton khác ở hợp chất 2-aminopirimiđin chủ yếu dựa vào đặc điểm phổ riêng của

từng tín hiệu kết hợp với phổ 2D NMR của hợp chất tiêu biểu M2 và M12. Trên phổ 1H

NMR của dãy M7-13 nhận thấy tín hiệu singlet của nhóm OH tương ứng với cường độ

tích phân 1H có độ chuyển dịch hóa học tương đối lớn (H: 16.3-16.5 ppm), điều này

có thể giải thích do proton của nhóm C5-OH tạo liên kết hiđro nội phân tử với nguyên

tử N của nhóm C9=N trên vòng pirimiđin, do vậy tín hiệu cộng hưởng của proton này

dịch chuyển về phía trường yếu.

Phổ 13

C NMR của một số hợp chất 2-aminopirimiđin (M2, M7-13) cho thấy

chúng có số cacbon và độ chuyển dịch hóa học (ppm) của các vị trí cacbon phù hợp

với công thức dự kiến. Tuy nhiên các tín hiệu cacbon ở gần nhau, đặc biệt các nguyên

tử cacbon bậc 4 (9-12 nguyên tử) cho tín hiệu yếu và thường xen lẫn, việc quy kết các

tín hiệu này nhờ kỹ thuật phổ hai chiều HSQC, HMBC của các hợp chất tiêu biểu (M2

và M12).

Hình 3.5: Phổ 1H NMR của M11

Phổ MS của một số hợp chất 2-aminopirimiđin đã được ghi (M3, M4, M6 và M8-

13), trên phổ này đều xuất hiện pic ion phân tử [M+H]+, hay M

+• có giá trị m/z tương

đối phù hợp với phân tử lượng chính xác của các hợp chất này và tuân theo quy tắc

nitơ. Đặc biệt, phổ HR MS của hợp chất M8 cho pic ion giả phân tử [M+H]+ =

380.07965 (10.5%) tương ứng với [M+H]+ tính toán: 380.07964 (Da).

9

10

1112

13

14

5

67

8

2 3

4

4a8a

O

O CH3

O

N

N

NH2

H

...

1516

19

20

17

18Br

3.4.3 Tổng hợp các hợp chất benzođiazepin

Các hợp chất benzođiazepin có thể tổng hợp được nhờ phản ứng của xeton ,-

không no với o-phenylenđiamin trong dung môi etanol với xúc tác axit axetic băng

theo phản ứng:

Hr COCH CH Ar + + H2OCH3COOH

(B1-23)

Hr N

NH

ArNH2

NH2

Hr là o-hiđroxiphenyl hoặc dị vòng cumarin.

Các sản phẩm đều là chất rắn, kết tinh trong các dung môi thích hợp, có nhiệt

độ nóng chảy khác hẳn so với các xeton ,- không no ban đầu, độ sạch được kiểm tra

trên sắc ký bản mỏng với hệ dung môi n-Hexan:Etyl axetat 5:1 theo thể tích (dãy B1-

8 và B9-16) hay hệ n-Hexan:axeton 5:2 (dãy B17-23). Kết quả được trình bày trên bảng

3.9.

Bảng 3.9: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(2-

hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (dãy B1-8) .

Hợp

chất Ar

t0

nc

(0C)

Rf

H

(%)

Phổ IR (, cm-1

) Phổ MS (m/z)

OH,

NH

CH

thơm, no

C=N,

C=C NO2 M

+• M

B1 4-ClC6H4 257-258 0.78 85 3362 3064;

2894 1599 -

348

(20.29%)

350

(5.86%)

348

350

B2 C6H5 245-246 0.67 78 3341 3064;

2923 1603 - - -

B3 4-CH3C6H4 263-264 0.65 76 - - - - - -

B4 4-BrC6H4 282-283 0.72 85 3348 3048;

2890 1600 -

392

(42.61%)

394

(36.84%)

392

394

B5 4-O2NC6H4 265-266 0.75 75 3352 3074;

2903 1601

1506;

1341

359

(7.5%) 359

B6 3-O2NC6H4 271-272 0.69 74 3378 3081;

2862 1605

1518;

1343

359

(9.54%) 359

B7 3-ClC6H4 277-278 0.63 82 3355 3055;

2883 1598 -

348

(100%)

350

(31.85%)

348

350

B8 4-CH3OC6H4 280-281 0.72 81 3365 3015;

2830 1604 - - -

Bảng 3.10: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(4’-

metylcumarin-3’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (dãy B9-16) và 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-

metylcumarin-6’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (B17-23).

Hợp

chất Ar

t0nc

(0C)

Rf

H

(%)

Phổ IR (, cm-1

) Phổ MS (m/z)

NH CH

thơm, no

C=O,

C=N

[M-H]+

*M

+• M

B9 4-CH3C6H4 251-253 0.68 22 3400 3064; 2929 1695; 1601 *394

(0.98%) 394

5

67

8

2 3

4

4a8a

N

NH10

12

11

1314

15

OH

O CH3

O

Cl

1617

18

19 20

21

(B18)

Ha

Hb

Hc

B10 4-ClC6H4 243-245 0.71 31 3413 3062; 2991 1701; 1604 - -

B11 4-BrC6H4 242-244 0.75 31 3411 3057; 2937 1697; 1602 *458

(0.94%) 458

B12 2-Thienyl 245-247 0.65 27 3366 3067; 2924 1691; 1600 *386

(4.56%) 386

B13 4-CH3OC6H4 257-259 0.74 25 3373 3053; 2967 1696; 1607 *410

(5.68%) 410

B14 C6H5 234-236 0.67 21 3401 3045; 2939 1701; 1606 *380

(16.67%) 380

B15 3-ClC6H4 238-240 0.63 25 3316 3083; 2921 1702; 1601 - -

B16 3-CH3O-4-

OHC6H4 261-263 0.77 32 3382 3067; 2968 1689; 1605

*426

(2.33%) 426

B17 C6H5 256-257 0.69 54 3312 3062; 2926 1705; 1604 395

(100%) 396

B18 4-ClC6H4 261-262 0.74 39 3317 3067; 2934 1686; 1606 429

(100%) 430

B19 3-ClC6H4 242-243 0.63 51 3339 3064; 2931 1713; 1613 - -

B20 4-CH3C6H4 257-258 0.73 44 3341 3064; 2929 1702; 1608 409

(100%) 410

B21 4-HOC6H4 264-265 0.77 42 3386 3062; 2935 1679; 1605 411

(100%) 412

B22 3-NO2C6H4 272-273 0.78 45 3302 3083; 2968 1706; 1608 440

(100%) 441

B23 2-Thienyl 245-246 0.82 67 3312 3066; 2926 1705; 1604 401

(75%) 402

Trên phổ IR của các hợp chất benzođiazepin đều xuất hiện các vân hấp thụ đặc

trưng cho các liên kết và các nhóm nguyên tử dự kiến có mặt trong phân tử (xem bảng

3.9 và bảng 3.10). Chẳng hạn như dao động hóa trị của liên kết trong nhóm –OH ở

3398-3305 cm-1

, C-H no ở 2924-2880 cm-1

, C-H thơm ở 3119-3029 cm-1

, CO lacton ở

1679-1713 cm-1

... Điểm khác biệt rõ rệt nhất giữa phổ IR của các benzođiazepin chúng

tôi tổng hợp được so với xeton ,- không no ban đầu đó là sự mất đi vân hấp thụ đặc

trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O xeton liên hợp với C=C ở tần số 1635-

1685 cm-1

và chúng không còn tồn tại các vân hấp thụ ở tần số 990-960 cm-1

là tín hiệu

đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm trans- vinyl khi tham gia liên hợp với

nhóm C=O, đặc biệt là sự xuất hiện băng sóng hấp thụ có cường độ mạnh ở 3378-3341

cm-1

đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong vòng benzođiazepin. Đây

là những dấu hiệu ban đầu xác nhận sự đóng vòng benzođiazepin

từ các xeton ,- không no ban đầu.

Khảo sát phổ 1H NMR nhận thấy sự xuất hiện tín hiệu các

proton trên vòng benzođizepin. Rõ rệt nhất là sự xuất hiện các tín

hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong

vòng benzođiazepin đó là hai proton Ha, Hb cộng hưởng ở (3.15-

3.47 ppm), proton Hc ở (5.16-5.50 ppm), bên cạnh đó còn xuất

hiện tín hiệu singlet hoặc doublet với cường độ 1H (không có tín

hiệu giao với cacbon trên phổ HSQC) đặc trưng cho proton nhóm

N-H (ở vùng 6.07-6.60 ppm) trong vòng benzođiazepin.

Sự quy kết các proton khác ở dẫn xuất benzođiazepin được dựa vào đặc điểm

phổ riêng của từng tín hiệu về độ chuyển dịch hóa học, hằng số tương tác spin-spin J,

và một số trường hợp dựa vào phổ 2D NMR (HSQC, HMBC). Kết quả quy kết được

trình bày ở các bảng 3.38, bảng 3.39 và 3.40 trong luận án. Từ các bảng này ta nhận

thấy tín hiệu cộng hưởng của proton nhóm OH trong hợp phần o-hiđroxiphenyl (dãy

B1-8) có độ chuyển dịch hóa học tương đối lớn (15.19-15.42 ppm), còn proton nhóm

OH trong hợp phần 5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6-yl (dãy B17-23) lại không thấy xuất

hiện trên phổ 1H NMR, điều này có thể giải thích như sau: proton của nhóm OH gần

nguyên tử N (ở liên kết C=N) trên vòng điazepin nên tạo được liên kết hiđro với

nguyên tử nitơ này, do vậy tín hiệu cộng hưởng của proton này dịch chuyển về phía

trường yếu, thậm chí tới mức trên phổ đồ (chỉ ghi đến 13 ppm) không ghi được tín

hiệu của proton này (dãy B17-23).

Các tín hiệu cacbon trên phổ 13

C NMR của các dẫn xuất benzođiazepin được

quy kết nhờ sự trợ giúp của phổ 2D NMR của các hợp chất tiêu biểu (B8 và B18). Trên

phổ HMBC của hợp chất B18 thấy tín hiệu tương tác giữa nguyên tử proton trong

nhóm CH3 (δH: 2.64 ppm) với các nguyên tử cacbon có độ chuyển dịch hóa học (δC:

156.0 ppm), (δC: 111.5 ppm), (δC: 110.5 ppm), dựa vào phổ HSQC chỉ thấy duy nhất

nguyên tử cacbon trong 3 nguyên tử cacbon trên có độ chuyển dịch hóa học ở δC:

111.5 ppm là có tương tác với nguyên tử proton (δH: 6.05 ppm, s, 1H), chúng tôi quy

kết đây là tín hiệu của cacbon C-3 và nguyên tử proton tương ứng là H-3. Trên phổ

HMBC, thấy tín hiệu tương tác của H-3 với 2 nguyên tử cacbon bậc 4 ở (δC: 110.5

ppm) và (δC: 159.3 ppm) cho phép quy kết tín hiệu ở (δC: 110.5 ppm) là của nguyên

tử C-4a, tín hiệu còn lại là của C-2... Kết quả quy kết phổ 13

C NMR của các dẫn xuất

benzođiazepin được trình bày ở bảng 3.41 và bảng 3.42 trong toàn văn luận án.

Phổ MS của các dẫn xuất benzođiazepin cho thấy pic ion phân tử [M+H]+, hay

M+•

có giá trị m/z tương đối phù hợp với phân tử lượng tính toán của các hợp chất này

và cũng tuân theo quy tắc nitơ (bảng 3.43 trong toàn văn luận án). Đặc biệt, phổ HR

MS của hợp chất B23 có pic ion giả phân tử [M+H]+ = 403.11163 (100%) tương ứng

với [M+H]+ tính toán: 403.11108 (Da), hợp chất B13 xuất hiện pic ion giả phân tử

[M+H]+ = 411.17086 (100%) tương ứng với [M+H]

+ tính toán: 411.17031 (Da) và hợp

chất B5 xuất hiện pic ion giả phân tử [M+H]+ = 360.13481 (100%) tương ứng với

[M+H]+ tính toán: 360.13426 (Da). Như vậy phổ HR MS của các hợp chất

benzođiazepin phù hợp với công thức dự kiến ban đầu.

Hình 3.6: Một phần HMBC của B18

Như vậy, dựa vào các dữ liệu phổ IR, NMR và MS được đưa ra ở trên cho thấy

cấu tạo dự kiến của các hợp chất benzođiazepin là hợp lý với giả thiết ban đầu.

3.4.4 Tổng hợp các hợp chất benzothiazepin

Các hợp chất chứa nhóm xeton α,β-không no là những chất có khả năng phản

ứng khá đa dạng, có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất hữu cơ khác nhau. Tiếp theo

ba hướng chuyển hóa 3.4.1, 3.4.2 và 3.4.3, ở đây chúng tôi thực hiện phản ứng cộng

hợp đóng vòng giữa xeton α,β-không no với o-aminothiophenol để tạo thành các hợp

chất kiểu 1,5-benzothiazepin.

Phản ứng được thực hiện bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp đồng phân tử gam của

xeton α,β-không no với o-aminothiophenol trong dung môi etanol tuyệt đối, với sự có

mặt của axit axetic băng làm xúc tác. Bằng phương pháp này đã tổng hợp được 7 dẫn

xuất 2-aryl-4-(2’-hiđroxiphenyl)-1,5-benzothiazepin (T1-7) và 7 dẫn xuất 2-aryl-4-(5’-

hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin (T8-14), các sản phẩm đều là các

chất rắn có màu từ trắng đến vàng nâu và nhiệt độ nóng chảy khác xa với các chất ban

đầu. Kết quả tổng hợp được trình bày ở bảng 3.11. Bảng 3.11: Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-

(2’-hiđroxiphenyl)-1,5-benzothiazepin (dãy T1-T7)

và 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-benzothiazepin (dãy T8-T14)

Hợp

chất Ar

t0nc

(0C)

Rf* H

(%)

Phổ IR (, cm-1

) Phổ MS (m/z)

CH thơm, no C=O,

C=N [M±H]

+ M

T1 4-ClC6H4 276-277 0.82 78 3069; 2914; 2787 1605 - -

T2 C6H5 265-266 0.76 84 3055; 2929 1603 330 331

T3 4-CH3C6H4 272-274 0.72 85 3050; 2923; 2859 1601 - -

T4 4-BrC6H4 214-215 0.80 70 3050; 2901; 2859 1602 - -

T5 3-O2NC6H4 283-284 0.74 83 3045; 2897; 2862 1601 - -

T6 4-CH3OC6H4 267-268 0.78 80 3010; 2910; 2839 1604 - -

T7 2-Thienyl 285-286 0.85 82 3048; 2926; 2855 1600 338 337

T8 4-CH3C6H4 264-265 0.79 51 3060; 2917 1740; 1613 428 427

T9 4-ClC6H4 268-269 0.75 67 3067; 2925 1738; 1615 - -

T10 3-ClC6H4 254-255 0.69 51 3097; 2921 1738; 1613 - -

T11 4-HOC6H4 292-293 0.71 56 3376 (OH); 2937 1713; 1611 428 429

T12 2-Thienyl 289-290 0.82 65 2921; 2850 1739; 1615 418 419

T13 4-CH3O-

3-OHC6H3 301-302 0.78 78

3366 (OH);

2931; 2846 1733; 1600 460 459

T14 4-BrC6H4 294-295 0.79 45 2932; 2862 1740; 1614 - -

*Hệ dung môi n-Hexan:axeton 5:2 theo thể tích

Trên phổ IR của các 2-aryl-4-(2’-hiđroxiphenyl)-1,5-benzothiazepin (dãy T1-

T7) chúng tôi tổng hợp được có các băng sóng hấp thụ ở 1601-1605 cm-1

đặc trưng cho

dao động hóa trị của liên kết C=C cũng như C=N trong vòng benzothiazepin. Điểm

khác biệt dễ nhận thấy nhất giữa phổ IR của các benzothiazepin với xeton ,- không

no ban đầu đó là sự mất đi băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên

kết C=O xeton liên hợp với C=C ở tần số 1635-1685 cm-1

và các băng sóng ở tần số

990-960 cm-1

là tín hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng của nhóm trans vinyl khi

tham gia liên hợp với nhóm C=O. Trên phổ IR của các các benzothiazepin dãy (T8-14)

thấy xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm cacbonyl lacton ở

vùng 1740-1713 cm-1

, các vân hấp thụ đặc trưng của các nhóm C-H thơm ở 3211-2996

cm-1

, C-H no ở 2862 cm-1

.... Đặc biệt, trên phổ IR của các benzothiazepin chúng tôi

không thấy các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –OH phenol tạo

liên kết hiđro với vân hấp thụ rộng và tù, đây là dấu hiệu đầu tiên cho thấy việc tạo

liên kết hiđro nội phân tử giữa nguyên tử H của nhóm O-H với nguyên tử N trong

vòng benzothiazepin.

Trên phổ 1H NMR của các benzothiazepin nhận thấy sự mất đi tín hiệu một cặp

đôi doublet dưới dạng hiệu ứng mái nhà đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của nhóm

trans vinyl trong các xeton ,- không no ban đầu, trong khi đó xuất hiện các tín hiệu

đặc trưng cho chuyển dịch hóa học của 3 proton no trong vòng benzothiazepin, proton

Ha cộng hưởng ở (2.81-2.97 ppm), Hb cộng hưởng ở (3.50-3.71 ppm), Hc ở (5.24-5.63

ppm) với các hằng số tương tác spin-spin J: 5-13 Hz. Ngoài ra, các tín hiệu cộng

hưởng của các proton trên các hợp phần cumarin hay aryl cũng xuất hiện và có cường

độ tương đối phù hợp với số lượng nguyên tử H tương đương có mặt trong phân tử dự

kiến (xem bảng 3.46 và bảng 3.47 trong toàn văn luận án).

Hình 3.7: Phổ 1H NMR của T9

Các tín hiệu trên phổ 13

C NMR của các hợp chất benzothiazepin của cả 2 dãy

được quy kết nhờ sự trợ giúp của phổ 2D NMR (HSQC, HMBC) 2 hợp chất tiêu biểu

(T5, T9). Trên phổ HMBC của hợp chất T9 thấy tín hiệu tương tác giữa nguyên tử

cacbon trong nhóm CH3 với proton có độ chuyển dịch hóa học (δH: 6.20 ppm, s, 1H),

chúng tôi quy kết đây là tín hiệu của proton H-3, sau đó dựa vào phổ HSQC, quy kết

được C-3 ở (δC: 112.7 ppm). Tương tự, trên phổ HMBC thấy tín hiệu tương tác của

proton trong nhóm CH3 (δH: 2.68 ppm) với các nguyên tử cacbon có độ chuyển dịch

hóa học (δC: 155.1 ppm), C-3 (δC: 112.7 ppm), (δC: 109.9 ppm), đồng thời thấy nguyên

tử cacbon có độ chuyển dịch hóa học δC 109.9 ppm có tín hiệu tương tác với proton có

độ chuyển dịch hóa học (δH: 6.83 ppm, d, J: 9 Hz), chúng tôi quy kết đây là tín hiệu

cộng hưởng của cacbon C-4a (có tín hiệu giao với H-3), còn nguyên tử proton có độ

chuyển dịch hóa học (δH: 6.83 ppm, d, J: 9 Hz) là tín hiệu cộng hưởng của H-8,

nguyên tử cacbon có độ chuyển dịch hóa học δC: 155.1 ppm còn lại được quy kết là tín

hiệu cộng hưởng của nguyên tử cacbon C-4. Dựa vào phổ HSQC quy kết được tín hiệu

cộng hưởng của C-8 ở δC: 106.6 ppm. Trên phổ HMBC, ngoài tín hiệu tương tác của

H-8 với C-4a, còn nhận thấy tín hiệu tương tác rõ nét của H-8 với cacbon có δC: 112.6

ppm (tương tác qua 3 liên kết; quy kết là tín hiệu của C-6) và tín hiệu tương tác với

nguyên tử cacbon bậc 4 tại δC: 158.2 ppm (tương tác qua 2 liên kết; quy kết là tín hiệu

của C-8a). Dựa vào tín hiệu tương tác trên phổ HMBC giữa C-8a với nguyên tử proton

(δH: 8.09 ppm, d, J: 9 Hz) chúng tôi quy kết đây là tín hiệu của proton H-7...

5

67

8

2 3

4

4a8a

N

S

9

10

12

11

1314

15

O

O CH3

O

Cl

1621

17

19 18

20

Ha

Hb

Hc

H

...

Hình 3.8: Phổ HMBC của T9

Kết quả quy kết phổ 13

C NMR của các nguyên tử cacbon trong các 1,5-

benzothiazepin được ghi trên bảng 3.48 và bảng 3.49 (trong toàn văn luận án).

Phổ HR MS của hợp chất T12 cho pic ion giả phân tử [M+H]+ = 420.07280

(100%) tương ứng với [M+H]+ tính toán: 420.07226 (Da). Như vậy, dựa vào các dữ

liệu phổ IR, NMR và MS được đưa ra ở trên cho thấy cấu tạo dự kiến của các hợp chất

benzothiazepin là hợp lý với giả thiết ban đầu.

3.5 Thử nghiệm hoạt tính sinh học Bảng 3.12: Hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất tổng hợp được

STT Hợp

chất

S. e. (Gr +) K. p. (Gr -) C. a. (Nấm men)

100 l 150 l 100 l 150 l 100 l 150 l

1 IV3 16 20 18 20 25 29

2 IV 1 0 0 0 8 20 25

3 IV 4 0 0 5 14 20 24

4 IV 5 12 16 15 19 22 24

5 IV 6 0 0 0 7 26 28

6 IV 8 0 0 5 10 21 26

7 IV 7 5 10 4 9 18 25

8 IV8 15 18 4 7 22 27

9 III1 0 10 16 20 28 32

10 III2 0 10 15 20 30 33

11 III3 0 0 17 20 28 30

12 III6 0 0 14 16 10 15

13 III9 0 8 18 22 30 40

14 III7 0 0 17 20 20 25

15 V1 0 0 15 20 20 22

16 V3 0 15 16 19 15 22

17 V4 0 14 16 19 17 22

18 V5 0 0 10 20 19 25

19 V6 0 14 16 20 23 26

20 V7 0 0 15 20 20 25

21 V9 0 0 12 18 22 26

22 V10 0 15 12 15 23 26

23 M2 0 6 12 16 20 22

5

67

8

2 3

4

4a8a

N

S

9

10

12

11

1314

15

OH

O CH3

O

Cl

1621

17

19 18

20

24 M1 0 0 13 17 23 25

25 M4 0 6 9 15 23 25

26 M5 0 5 11 16 24 28

27 B2 15 20 10 20 20 20

28 B1 0 0 10 20 20 20

29 B7 20 25 18 18 20 20

30 B4 0 0 15 20 20 20

31 B5 0 0 10 20 20 20

32 B6 0 0 15 15 20 20

33 B8 0 0 15 17 20 20

34 B10 0 0 12 16 12 17

35 B15 0 10 14 14 10 15

36 B11 0 0 13 15 10 15

37 B9 0 10 13 16 12 15

38 B13 0 13 12 16 10 15

Nhìn vào bảng 3.12 nhận thấy hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 38 hợp

chất tổng hợp được, thấy chúng có hoạt tính tương đối tốt đối với chủng Gr(-) và nấm

men.

3.5.2 Thử nghiệm hoạt tính chống ung thư

Bảng 3.13: Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB (ung thư biểu mô)

STT Hợp chất Nồng độ chất thử (g/ml) và phần trăm ức chế (%) IC50

(g/ml) 128 32 8 2 0.5

1 II2 44 32 18 12 0 >128

2 II3 90 63 57.5 18 0 6.92

3 II6 45 39 28 12 0 >128

4 II7 48 35 24 12 0 >128

5 P5 46 32 28 10 0 >128

6 P6 38 17 12 0 0 >128

7 P11 19 12 10 0 0 >128

8 P14 41 24 18 10 0 >128

9 M2 93 88 64.5 39 12 4.64

10 M16 60 54 39 37 11 25.6

11 M20 95 28 20.5 12 0 63.52

12 B5 56.5 42 39 33 12 84.97

13 B7 100 99 40.5 34.5 0 11.9

14 B10 33 19 12 0 0 >128

15 B13 38 28 13 5 0 >128

16 T5 80 77 64 30 22 5.53

17 T10 80 77.5 32.5 12 0 17.33

18 T12 89 87 58 34 30 6.0

Bảng 3.14: Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng HepG2 (ung thư gan)

STT Hợp chất Nồng độ chất thử (g/ml) và phần trăm ức chế (%) IC50

(g/ml) 128 32 8 2 0.5

1 M2 80.5 67.5 56.5 32 6 6.4

2 M16 87 65 39 16 0 18.15

3 B7 94.5 68 33 16.5 0 19.65

4 T5 75 62 50 15 6 8

5 T12 81.5 80 67.5 39.5 13 4.25

Dựa vào bảng 3.13 và bảng 3.14 nhận thấy hoạt tính chống ung thư của một số

hợp chất tổng hợp được là tương đối tốt. Trong số 18 chất đem thử đã xác định được 9

hợp chất có tác dụng ức chế tế bào ung thư, trong đó có 5 hợp chất thể hiện hoạt tính

tương đối tốt với tế bào ung thư biểu mô, khi thử hoạt tính 5 hợp chất này với dòng tế

bào ung thư gan thấy chúng cũng có hoạt tính tương đối tốt.

KẾT LUẬN

Trong quá trình thực hiện luận án này, chúng tôi đã thu được một số kết quả

nghiên cứu sau:

1. Đã tổng hợp được 3 dẫn xuất axetylcumarin: 3-axetyl-4-metylcumarin, 6-

axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin và 3-axetyl-4-metylbenzo[f]cumarin; 2 dẫn xuất

axetylcromon: 3-axetyl-2-metylcromon và 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon. Cấu trúc

của các hợp chất này được khẳng định bằng phổ IR, 1H NMR và MS. Các hợp chất

này được dùng làm chất đầu trong các tổng hợp tiếp theo.

2. Đã tổng hợp được 42 hợp chất xeton ,-không no xuất phát từ các dẫn xuất

axetylcumarin và axetylcromon ở trên bằng phản ứng Claisen Schmitd với các anđehit

thơm, trong đó có 32 hợp chất chưa thấy mô tả trong các tài liệu tham khảo. Cấu trúc

của các hợp chất này được khẳng định bằng phổ IR, 1H NMR,

13C NMR, HSQC,

HMBC và MS.

3. Đã tổng hợp được 12 hợp chất bất thường trong quá trình tổng hợp các xeton

,-không no xuất phát từ các dẫn xuất axetylcumarin và axetylcromon ở trên, trong

đó có 3 hợp chất kiểu flavanon, 9 hợp chất kiểu bis(aryliđen). Cấu trúc của các hợp

chất này được khẳng định bằng phổ IR, 1H NMR,

13C NMR, HSQC, HMBC, DEPT

và MS.

4. Đã tổng hợp được 14 hợp chất pirazolin, gồm 9 hợp chất kiểu 2-pirazolin và

đặc biệt là tổng hợp được 5 hợp chất kiểu 3-pirazolin; 13 hợp chất 2-aminopirimiđin;

23 hợp chất benzođiazepin và đặc biệt tổng hợp được 14 hợp chất benzothiazepin khi

xuất phát từ các xeton ,-không no tổng hợp được ở trên. Cấu trúc của các hợp chất

này được khẳng định bằng phổ IR, 1H NMR,

13C NMR, HSQC, HMBC và MS.

5. Đã tiến hành đo phổ IR của 108 hợp chất, phổ 1H NMR của 104 hợp chất,

phổ 13

C NMR của 46 hợp chất, phổ HSQC và HMBC của 16 hợp chất, phổ DEPT của

1 hợp chất và phổ MS của 64 hợp chất. Đã quy kết tất cả các tín hiệu thu được trên các

phổ đã đo.

6. Đã tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của 38 hợp chất tổng

hợp được, thấy chúng có hoạt tính tương đối tốt đối với chủng Gr(-) và nấm men.

7. Đã tiến hành thử hoạt tính chống ung thư của 18 hợp chất và xác định được 9

hợp chất có tác dụng ức chế tế bào ung thư, trong đó có 5 hợp chất thể hiện hoạt tính

tương đối tốt với tế bào ung thư biểu mô, khi thử hoạt tính 5 hợp chất này với dòng tế

bào ung thư gan thấy chúng cũng có hoạt tính tương đối tốt.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Nguyễn Minh Thảo, Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Văn Năm, Nguyễn Ngọc

Thanh, Nguyễn Thị Bảo Yến, (2011), “Nghiên cứu, tổng hợp và chuyển hóa một số

xeton ,- không no đi từ 3-axetyl-2-metylcromon”, Tạp chí hóa học, Tập 49

(2ABC), 656-664.

2. Dương Ngọc Toàn, Lê Văn Thuận, Nguyễn Minh Thảo (2012), “Tổng hợp một

số xeton ,- không no từ 3-axetyl-2-metylbenzo[f]cromon”, Tạp chí Hóa học, Tập

50(2), 239-244.

3. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo (2012), “Tổng hợp một số 2-aryl-4-(2’-

hyđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin”, Tạp chí Hóa học, Tập 50(3),

357-361.

4. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo (2012), “Tổng hợp một số dẫn xuất 5-

aryl-3-(2-hyđroxiphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-2-pirazolin”, Tạp chí Hóa học, Tập

50(4), 444-448.

5. Dương Ngọc Toàn, Ngô Thị Vân, Chu Anh Vân, Nguyễn Thị Minh Thư,

Nguyễn Minh Thảo (2012), “Tổng hợp một số xeton ,- không no từ 3-axetyl-4-

metylbenzo[f]cumarin”, Tạp chí Hóa học, Tập 50(4A), 110-114.

6. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo (2012), “Tổng hợp một số 2-aryl-4-(4’-

metylcumarin-3’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin”, Tạp chí Hóa học, Tập

50(4A), 100-104.

7. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo (2012), “Tổng hợp một số 2-amino-6-

aryl-4-(5-hiđroxi-4-metylcumarin-6-yl)pyrimiđin”, Tạp chí Hóa học, Tập 50(4A),

105-109.

8. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Hồng Huấn (2012), “Nghiên

cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học một số 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-

6’-yl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin”, Tạp chí Hóa học , Tập 50(5A), 131-

135.

9. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Hồng Huấn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị

Minh Thư (2013), “Tổng hợp một số 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-

1,5-benzothiazepin”, Tạp chí Hóa học, Tập 51(4), 438-442.

10. Dương Ngọc Toàn, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Thị Minh Thư, Nguyễn

Ngọc Thanh (2013), “Tổng hợp một số dẫn xuất 5-aryl-3-(4-metylcumarin-3-yl)-

1-(4-nitrophenyl)-3-pirazolin”, Tạp chí Hóa học, Tập 51(1), 91-95.

11. Nguyễn Thị Minh Thư, Nguyễn Minh Thảo, Dương Ngọc Toàn, Tạ Văn Đại

(2013), “Tổng hợp một số 2-aryl-4-(2’-hiđroxiphenyl)-1,5-benzothiazepin”, Tạp

chí Hóa học, Tập 51(2ABC), 292-295.