doç. dr. gamze sinem Çağlar ufuk Üniversitesi tıp ......sunum planı: İnositolfosfoglikanlar...

Doç. Dr. Gamze Sinem Çağlar

Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hast. ve Doğum AD.

Sunum planı: İnositolfosfoglikanlar

PCOS-IR, myoinositol

PCOS’da metabolik/hormonal parametreler-myoinostol

PCOS-OI myoinositol

PCOS-IVF myoinostiol

Inositol

Vitamin B kompleksine dahil 6 halkalı polioldur.

Myoinositol ve D-Chiro-inositol 9 steroizomerden ikisidir.

MYOİNOSİTOL D-Chiro-inositol epimeraz

Berridge MJ. 1987

Downes CP, 1989

MYOİNOSİTOL

D-Chiro-inositol prekürsörü dür. Myoinozitol 81 farklı metabolik süreçte rol

oynar.

Hücre morfogenez ve sitogenezinde, lipid sentezinde, hücre membran yapısında ve hücre büyümesinde rol oynar.

Berridge MJ. 1987

Downes CP, 1989

Myoinositol Myoinositol ikincil haberci olan fosfatidilinositolün

çekirdeğidir.

Fosfotidilinosi

tol 4,5

bifosfat

İnositol1,4,5 trifosfat İntracellüler kalsiyum

artışı

Fosfolipaz C aktive olur

HÜCRE PROTEİNLERİNİN FOSFORİLASYONU

Myoinositol D-Chiro-inositol

Chiu et al., Hum Reprod, 2002

D-Chiro-inositol/Myo-inositol

oranı : insulin bağımlıdır Tip 2 DM ‘de D-Chiro-inositol/Myo-inositol oranı

Bu çalışmalar insülin sensitive dokularda kas ve karaciğerde yapılmış. Ancak overlerde insulin resistansı yok .

Kennington AS, et al., 1990

Asplin I, et al., 1993 Sun TH, et al., 2002

Larner J. 2002

Harwood K., et al., 2007

Matalliotakis I, et al., 2006

Rice S, et al., 2005

IR ve inositolfosfoglikanlar

İnsülin etkilerinde inositolfosfoglikanlar ikincil habercidir.

In vivo ortamda myoinositol ve D-Chiro-inositol

fizyolojik insülin reseptör aktivitesi ile serum glukozu düşer.

LarnerJ, Am J Med, 1983

LarnerJ, Diabetes, 1988

Saltiel AR, Diabetes Care, 1990

Nordio &Proietti, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012

PCOS-IR ve Myoinositol

PCOS’daki IR :

post reseptör defekt anovulasyon ve hiperandrogenismde anahtar

İnsülin LH ile sinerjik etki ile teka hücrelerinden androjen üretimini artırır.

İnsülin SHBG seviyelerini düşürür, serbest testosteron artar

Baillargeon & Carpenter , Fertil Steril, 2007

Baptiste CG, et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010

PCOS, IR ve Myoinositol

İnsulin pathwayde inositolfosfoglikan ikincil habercilerde defekt olabilir.

PCOS’da D-Chiro-inositol veya inositol fosfoglikan mediatörlerinde = IR

Baillargeon JP, et al., Diabetes Care, 2006

Baillargeon JP, et al., Human Reprod, 2008

PCOS, IR ve inositol PCOS IR patofizyolojisinde: insülin etkilerinde

mediatör olan D-Chiro-inositol defekti mevcuttur.

Obez PCOS kadınlarda insülin etkisinde rol oynayan D-Chiroinositol salınımı bozuktur.

Baillargeon et al., Metab Syndr Relat Disord, 2010

Baillargeon et al., Diabetes Care, 2006

İdrarda D-Chiro-inositol atılımı insülin sensitivitesi

Sonuçlar BMI’den bağımsız.

D-Chiro-inositol atılımı fazla olan hastalarda insülin rezistansı testesteron seviyeleri ile ilişkilidir.

Baillargeon et al., Diabetes Care, 2006

PCOS, IR ve inositol PCOS ‘da D-Chiro-inositol defekti mevcuttur.

2 teori var

Primer defekt:

D-Chiro-inositol

renal klirensi

İnsülin resistansı veya

hiperinsülinemi D-Chiro-

inositol renal klirensini artırır

Baillergeon et al., Hum Reprod, 2011

PCOS’da BMI ‘den bağımsız insülin ile ilişkili DCI-inositol salınımında bozukluk var.

Myoinositol/ D-Chiro-inositol oranı Fizyolojik oranlar her doku için farklı Epimeraz aktivitesi insülin rezistansından etkilenir. Overdeki Myoinositol/ D-Chiro-inositol oranı ????

Sun et al, Biochem Biophys Res Commun 2002

Larner & Craig . Diabetes Care,1996

PCOS metabolik/hormonal

parametreler -Myoinostol

İlk olarak 1999’da D-Chiro-inositol obez PCOS kadınlarda kullanılmış: %50 ovulasyon, androgenlerde düşüş

2002’de zayıf PCOS’lularda benzer etkiler bulunmuş.

Iuorno MJ, et al., Endoc Pract , 2002

Larner J.N Engl J Med, 1999

D-Chiro-inositol desteği ile glukoz toleransı ve insulin sensitivitesinde düzelme izlenmiştir.

PCOS’da metformin ile D-Chiro-inositol Baillargeon JP, et al., J Clin Endoc Met, 2004

Cheang KI, et al., Metabolism, 2008

PCOS

BMI>25 kg/ m2

8 hafta tedavi

MYO 2 g/gün, folik asit 200 mg/gün

N=42

Grup A n=15 (insülin <12 µU/ml)

Grup B n=27 (insülin >12 µU/ml)

Genazzani et al., Gynecol Endocrinol, 2012

IR

BMI

insülin, LH

LH/FSH oranı

Genazzani et al., Gynecol Endocrinol, 2012

Randomize kontrollü çalışmalar:

Gezzani et al., Gynecol Endocrinol, 2008

Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009

Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007


Gezzani et al., Gynecol Endocrinol, 2008

Randomize kontrollü çalışma

N=20, BMI=29 kg/m2

MYO (n=10) vs folik asit (n=10)

12 hafta takip süresi MYO 2 g, Folik asit 200

mg/gün

LH, PRL, test.

LH/FSH

Oligoamenore tüm hastalarda düzelmiş.

Anlamlı azalma


Çift-kör randomize kontrollü çalışma

MYO vs folik asit

12-16 hafta takip


N=42

Tedavi grubu n=23

Plasebo grubu n=19


Sistolik ve diastolik kan basıncı, trigliserit ve kolesterolde anlamlı düşüş.


MYO ile insülin sens.

Glukoz toleransında düzelme

Serum total ve serbest Test.

**p<0.05

**

**

**

**

**


Çift-kör randomize kontrollü çalışma

PCOS (oligoamenore)

MYO vs folik asit

16 hafta takip


N=92

Tedavi grubu n=45

Plasebo grubu n=47

Gruplar benzer ort yaş: 29, ort. BMI: 34 kg/ m2


Ovulasyonda anlamlı artış

BMI : 14 haftanın sonunda BMI ort. 35 kg/ m2

WHR fark yok

LDL- kolesteroldeki düşüş anlamlı

HDL- kolesteroldeki artış anlamlı

Androgen ve glisemik indekslerde fark yok

Sonuç olarak, MYO Over fonksiyonları Antropometrik ölçümler Lipid profili üzerinde olumlu

etkili

Effects of inositol on ovarian function and

metabolic factors in women with PCOS: a

randomized double blind placebo-controlled

trial. Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2003

Çift kör randomize kontrollü çalışma

PCOS (oligomenore)

<35 yaş

Inositol 200 mg/gün N=283

Takip süresi 16 hafta

Ovulasyon %23 vs %13 (p<0.05)

Kg kaybı anlamlı inositol grubunda

HDL – kolesterol artışı inositol grubunda anlamlı

Glisemik indekslerde 14 hafta sonunda anlamlı fark yok.

Sonuçlar:

PCOS’da metabolik ve hormonal problemlerde:

MYOİNOSİTOL ETKİSİ İNOSİTOLFOSFOGLİKANLAR

İNSÜLİN

BMI

HDL

KLİNİK VE BİOKİMYASAL HİPERANDROGENİSMDE DÜZELME

Nestler et al., 1998, J Clin Endoc Met

İnsülin inositoglikanlar ile over

teka hücrelerinden testosteron

biosentezi indükler.

PCOS

Hirsutismus/akne

BMI<30 kg/m2

6 ay takip süresi MYO 4 g/gün, folik asit

400 mg/gün

N=50

Zacche et al, Gynecol Endocrinol, 2009

3. ay

Hirsutismus

skorlarında düzelme

Aknede düzelme 3. ay 6.ay

3.ay 6.ay

N=46

Hirsutismus, PCOS

6 ay Myo tedavisi


Ort . Yaş 24

Unfer et al., RBM Online, 2008

Serum androgenlerinde

düşüş

IR

HDL artışı LDL azalması

Unfer et al., RBM Online, 2008

P<0.05

OC

vs

MYOİNOSİTOL+ OC

Prospektif çalışma

PCOS (Rotterdam )

<35 yaş

OC vs OC+MYO

N=155

OC: EE 30µg +gestoden 75 µg/gün


Süre: 12 ay

Minozzi et al., Gynecol Endocrinol, 2011

Minozzi et al., Gynecol Endocrinol, 2011

OC+MYO alan grupta androgenlerdeki düşme anlamlı fazla ancak her iki gruptada androgenler düşmüş

SadeceOC+MYO alan grupta IR ve lipid profilinde anlamlı iyileşme var.

MYOİNOSİTOL

vs

MYOİNOSİTOL+ D-CHİRO-İNOSİTOL

MI group: 2 g/gün myoinositol MI+DCI group: 550 mg/gün myoinositol+13.8 mg/gün D-Chiro-inositol

3. ay 6. ay 3. ay 6. ay

Nordio &Proietti, Eur Rev Med

Pharmacol Sci. 2012

BMI: 27 kg/m2

Fizyolojik

plazma

oranı

3. ay 6. ay 3. ay 6. ay

Nordio &Proietti, Eur Rev Med

Pharmacol Sci. 2012

BMI: 27 kg/m2

PCOS –OI

myoinositol

OOGENEZDE İNOSİTOL

GVBD ve mayotik progresyonda intrasellüler kalsiyum ossilasyonu önemli

Oosit maturasyonunda fertilizasyona hazırlıkta kalsiyum salınımında primer rol oynayan: İnositol 1,4,5 trifosfat

Papaleo et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009

OOGENEZDE İNOSİTOL

Folikül sıvısında myoinositol oranı ise oosit kalitesi daha iyi

Sıçan oositlerinde myoinositol artışı ile intracellüler kalsiyum artışı ile mayotik progresyon gelişmiştir.

Chiu et al., Hum Reprod, 2002

Burghen GA, et al., J Clin Endoc Met , 1980

Chiu TT, et al., Hum Reprod 2003

Papaleo et al., Gynecol Endocrinol 2007

PCOS (oligoamenore)

YAŞ 28-38 arası MYO 2 gram/gün, folik asit

200 mg/gün

N=25

Ort tedavi süresi 6 ay.

Papaleo et al., Gynecol Endocrinol 2007

Ovulasyon %72

10 hastada positif βhCG

9 klinik gebelik

Hasta başına gebelik oranı: %40

Ovulasyonu olan hasta başına gebelik oranı %55

Abort oranı %20

Prospektif çalışma

İnsülin ve CC resistant PCOS (n=30) Gonadotropin OI (Low dose step-down)

İnositol (1500 mg/gün)

Morgante et al., Fertil Steril, 2011

Morgante et al., Fertil Steril, 2011

MYOİNOSİTOL vs

METFORMİN

Raffone E, et al., Gynecol Endocrinol, 2010

Randomize kontrollü çalışma

PCOS (Rotterdam )

Anovulatuar

<35 yaş

MYO vs metformin

N=120


Metformin 1500 mg/gün

Raffone E, et al., Gynecol Endocrinol, 2010

MYO grubu METFORMİN grubu

6 ay

3 siklus

6 ay

3 siklus

Gebelik oranı: %36.6*

Gebelik oranı: %48.3*

*p>0.05

ANOVULATUAR PCO

KLOMİFEN SİTRAT (CC) vs

MYOİNOİSTOL

75 İNFERTİL ANOVULATUAR PCOS

Tubal faktör yok

Spermiogram normal.

MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün N=36

CC 50 mg/gün N=39

MYO resistant

N=11 (%30)

50 mg CC resistant

N=14 (%35)

100 MG CC resistant N=8

75 İNFERTİL ANOVULATUAR PCOS


N=36

CC 50 mg/gün N=39 vs

MYO CC P

OVULASYON ORANI %69, 4 (25/36) %79,5(31/39) 0,31

GEBELİK ORANI %33.3(12/36) %28,2(11/39) 0,13

ÇOĞUL GEBELİK ORANI %0(0/12) %18,1(2/11) -

6 AY SONUNDA

Addition of myo-inositol to CC in PCOS patients

CC-resistant for ovulation induction

Gözlemsel çalışma

Anovulatuar CC resistant

N=12

ÖNCE (min. 30 gün) MYO 4 gr/gün+ folik asit SONRA MYO 4 gr/gün+ folik asit, CC 50mg/gün

Sonuç: -4/12 CC resistant

-8/12 ovulasyon var (%66)

-3 gebelik

ESHRE 2009 Papaleo et al.

Preventive BMI reduction increase ovarian response and

pregnancy rate in myo-inositol and r-FSH in stimulated cycles of

anovulatory obese women

Prospektif randomize çalışma

Anovulatuar , obez PCOS

N=50

Tubal patoloji yok.

Spermiogram normal

Grup A (n=25): MYO 2 gr/gün, folik asit+150 IU/GÜN rFSH

Grup B (n=25): Diet (1350 kcal/gün) ile BMI ≤28 olunca MYO 2 gr/gün, folik asit+150 IU/GÜN rFSH

ESHRE 2009 Vincenzo et al.

Preventive BMI reduction increase ovarian response and

pregnancy rate in myo-inositol and r-FSH in stimulated cycles of

anovulatory obese women

ESHRE 2009 Vincenzo et al.

MYO+FOLİK ASİT N=25

DİET SONRASI MYO+FOLİK ASİT

N=25

p

>18 mm folikül 1±0.2

2±0.4

-

Pik E2

135±46 341±61 p<0.05*

Gebelik oranı %4(1/25) %28(7/25) p=0.04*

OI: 150 IU/GÜN rFSH

IVF -MYOİNOSİTOL

Follicular fluid and serum concentrations of

myo-inositol in patients undergoing IVF:

relationship with oocyte quality

MYOİNOSİTOL GRUP A GRUP B P

FOLİKÜL SIVISI N=38 35 µmol/l

N=22 30 µmol/l

<0.005

SERUM N=32 38µmol/l

N=21 39µmol/l

NS

GRUP A: fertilize oosit olan grup

Grup B: fertilizasyon yok veya immatür oosit olan grup

Chui et al., Human Reprod, 2002

Randomize kontrollü çalışmalar

Lisi et al, 2012

Ciotta et al., 2011

Unfer et al., 2011

Papaleo et al., 2009

Rosalbino & Raffone et al., 2012


Non-PCOS

MYO vs folik asit


3 ay tedavi takiben long protokol

N=100

Yaş<40

BMI<30 kg/m2

Başlangıç dozu 150 IU/gün

Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012


Alınan oosit MII oosit

2PN

Embryo/hasta

Klivaj oranı ve klinik gebelik benzer (%25 vs %29).

MYO grubunda anlamlı düşük

Prospektif, randomize

PCOS

Long protokol

GnRH başlandığında MYO başlanmış

Myo vs folik asit


MYO FOLİK ASİT

Papaleo et al., 2009 Fertil Steril

Toplam oosit

MII oosit

Fertilizasyon oranı Transfer edilen embryo

Gebelik oranı İmplantasyon oranı Klinik gebelik oranı Abort oranı

P>0.05

MYO grubunda: GV oranı anlamlı az

hCG günü E2 anlamlı düşük

Papaleo et al., 2009 Fertil Steril

Prospektif randomize çift kör çalışma

PCOS

MYO vs folik asit

MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün (3 ay önce) N=34

<40 yaş

3 ay tedavi sonrası IVF

Ciotta et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011

Toplam oosit

>15 mm folikül

GV, dejenere oosit

Total kullanılan FSH dozu

Fertilizasyon ve gebelik (+hCG) oranı benzer

Ciotta et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011

MYO grubunda daha fazla,

p<0.05

MYO grubunda daha az,

p<0.05

PCOS(Rotterdam)

N=84

<40 yaş MYO vs D-Chiro-inositol

MYO 4 g/gün

D-Chiro-inositol 1200 mg/gün

Long protokol

Başlangıç dozu 150 IU

Tedavi süresi 8 hafta IVF öncesi

Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011

MYO vs D-CHİRO İNOSİTOL: MII oosit

Grade 1 embryo sayısı

İmmatür oosit oranı : MYO grubunda az, p<0.05

Biokimyasal ve klinik gebelikler benzer


MYO grubunda fazla

p<0.05


PCOS (Rotterdam)

<40 yaş

BMI<30 kg/m2

HOMA <3.2

5 grup , plasebo vs D-Chiroinositol (300,600,1200,2400 mg/gün)

8 hafta sonra IVF

Long protokol

Başlangıç dozu 150IU/gün

Rosalbino & Raffone, J Ovarian Res, 2012

Rosalbino & Raffone, J Ovarian Res, 2012

DCI dozu arttıkça kullanılan rFSH ve immatür oosit artıyor. P<0.05

Plasebo grubunda MII oosit ve grade1 embryo sayısı fazla. P<0.05

PCOS tedavisinde IR azaltmak için D-Chiro-inositol yararlı olsada overde etkisi yoktur.

Carlomango et al., Fertil Steril , 2011

D-Chiro-inositol paradoks teorisi PCOS’da overlerde artmış konversiyonu ile dokuda myoinositol tükenir .

MYOİNOSİTOL D-Chiro-inositol

PCOS oosit kalitesinde bozulma

Carlomagno G, et al, Fertil Steril 2011

Myoinositol

D-Chiro-inositol Ovaryan dokuda

önemli Yüksek Myoinositol

seviyeleri iyi kalitede ve matür oositler ile korele.

Ekzogen FSH’a verilen cevabı artırır.

Glikojen sentezini indükler.

Yüksek D-Chiro-inositol seviyeleri sadece glikojen depolayan organlarda

Ekzogen FSH’a verilen cevabı değiştirmez.

DCI-IPG azalması ile insülin resistansı oluşur. Prekürsör olan MYO-IPG artar. Ovaryan hiperandrogenism artar.

DCI-IPG verilmesi insülin resistansı düzelir. MYO-IPG azalır. Hiperandrogenism azalır.


MYOİNOSİTOL ile , LH seviyeleri

LH/FSH oranı Test.


MYOİNOSİTOL ile, Glukoz yüklemesi sonrası

AUCinsülin

İnsülin Glukoz/insülin oranı HOMA index

Çalışma BMI (kg/m2)

MYO dozu (g/gün)

Süre (hafta)

Androgenler IR

Lipidler

Genazzani, 2012 (n=42)

>25 2 8

Nordio, 2012 (n=24)

27 2 24

Minozzi, 2011 (n=80)

26 4(+OC) 48 HDL LDL

Costantino, 2009 (n=42)

22 4 16 KOLES.

Zacche, 2009 (n=50)

<30 4 24

Unfer, 2008 (n=46)

27 4 24 HDL LDL

Genazzani, 2008 (n=20)

>25 2 12

Gerli, 2007(n=92)

34 4 16

Papaleo , 2007(n=25)

28 2 24

P<0.05

Sonuç: PCOS -MYOİNOSİTOL :

İNSÜLİN SENSİTİVİTESİ DÜZELİR. HİRSUTİSMUS /AKNE DÜZELİR.

OI-MYOİNOSİTOL Çalışma MYO

(g/gün) Süre (ay) Ovulasyon

% Gebelik

%

Raffone, 2010 (n=56)

4 6 %69 %32

Papaleo, 2009 (n=12)

4 1 %66 %25


2 6 %72 %40


4 6 %69

%33

Sonuç:

Anovulasyonda 4 g/gün MYO ile ovulasyon, düzenli sikluslar ve hormonal parametrelerde düzelme sağlanabilir.

Lisi, 2012 N=100

Ciotta, 2011 N=34

Unfer, 2011 N=84

Papaleo, 2009 N=60

Yaş 33 <40 <40 35

BMI <30 - 24 26

Süre 3 ay 3 ay 2 ay Siklusta

Doz(g/gün) 4 4 4 4

Oosit # * * * NS

MII # * NS

GVoosit # - * * *

2PN # * NS NS NS

Embryo # *

FSH dozu * * * NS

hCG günü E2 NS * *

Gebelik % NS NS NS NS

*P<0.05 NS: p>0.05

IVF’de MYOİNOSİTOL

OOSİT KALİTESİ DAHA AZ GONADOTROPİN

DAHA DÜŞÜK E2


MYOİNOSİTOL

2-4 g/günde yan etki bildirilmemiş. 4 g/gün ile tüm semptomlarda

düzelme görülmüş.

Teşekkür ederim.........

doç. dr. gamze sinem Çağlar ufuk Üniversitesi tıp ......sunum planı: İnositolfosfoglikanlar...

Documents