doc. dr radomir naumović...neţeljeni git efekti smanjenje mpa doze/ukidanje subdoziranje negativni...
TRANSCRIPT
Gastrointestinalne komplikacije tokom
lečenja preparatima mikofenolične kiseline
Doc. Dr Radomir Naumović
Klinika za nefrologiju, KCS Medeicinski fakultet u Beogradu
IMUNOSUPRESIVNI LEKOVI
50` 60` 70` 80` 90` 2000`
Lek KS KS KS KS KS KS
AZA AZA AZA AZA AZA
ATG ATG ATG ATG
CyA CyA Cya
OKT3 OKT3 OKT3
TAC TAC
aIL-2 aIL-2
MMF MMF/MPS
SIR SIR/EVR
aCD-20
FTY-720
aCTLA-4
Kombinacija 1 3 7 31 511 4095...
CNI nakon transplantacije bubrega
2005 and 2007 OPTN/SRTR Annual Reports
Godine
Bol
esn
ici (%
)
85%
Terapija odrţavanja prilikom otpusta nakon Tx
2005 and 2007 OPTN/SRTR Annual Reports
Godina
Bol
esn
ici (%
)
80%
Trendovi/Standardi IS terapije
CNIs + MPA +/- kortikosteroidi u > 80%
Protokoli bez steroida i smanjivanje CNI
TAC se više korist nego CsA
Indukciona terapija
Razlozi za zamenu IS lekova
Efikasnost Akutno i hronično odbacivanje
Podnošljivost GI simptomi
Bezbednost Nefrotoksičnost Maligniteti Metabolizam
Ostalo Koncentracija u krvi Cena Ţelje bolesnika
GI neţeljena dejstva imunosupresiva
Uobičajna nakon transplantacije
Nije ih lako kvantifikovati
Uzrok se postavlja isključivanjem
Tokom godinu dana, i vec ina zdravih ljudi c e imati bar jednu epizodu dijareje!
GI komplikacija kod Tx bolesnika
• Abdominali bol
• Muka/povraćanje
• Dijareja – Oko 70% bolesnika
– Čest uzrok prekida terapije
Heldermann JH, Goral S. J Am Soc Nephrol 2002; 13:277-87. Ponticelli C, Passerini P. Transplant Int 2005; 18:643-50. Heldermann JH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):29-35.
• Ulkusi
• Ezofagitis/gastritis/ pankreatitis
• Perforacije creva
Teški Ezofagitis
Neţeljeni GIT efekti
Smanjenje MPA doze/ukidanje
Subdoziranje Negativni uticaj
Dugotrajno preţivljavanje kalema3,5,6,7
Akutno odbacivanje2,3,4 Cena lečenja 4,5,8,9
Ne-komplijantnost bolesnika
1Butler JA et al. Nephrol Dial Transplant 2004 2 Knoll GA et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2381–6. 3Pelletier RP et al. Clin Transplant 2003: 17: 200–5. 4Tierce JC et al. Clin Transplant 2005; 19: 779-784. 5Hardinger KL et al. Transpl Int 2004; 17(10):609–616. 6Schnitzler M et al. Transplant Int 2005;18(suppl.1): pp171. 7Bunnapradist S et al. Transplantation 2006, 82: 102-107. 8Machnicki G et al. Transplant Int 2005;18(suppl.1): pp72.
9Lalla A et al. Transplant Int 2005;18(suppl.1): pp116.
Nezeljeni efekti dovode do subdoziranja
Posledice teške dijareje
Gubitak teţine
Dehidratacija
Povišen nivo serum kreatinina
Fluktuacije u nivoima IS
Pescovitz MD, Navarro MT. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):23-8. Altiparmak MR et al. Clin Transplant 2002; 16:212-6.
GI komplikacije nakon transplantacije
Problemi – Uzrok je teško identifikovati
– Poreklo je često nepoznato
– Metodološki problemi: definicija
– Smanjenje doze IS moţe povećati rizik od AR
Izazov – Identifikacija uzroka
– Primena odgovarajuc e terapije
Pescovitz MD, Navarro MT. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):23-8. Sellin JH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):2-10.
Maes B et al. Am J Transplant 2006; 6:1466-72.
Klinička ispitivanja...
1. N Engl J Med 1994; 331:1110. 2. Transplantation 1998; 66:507. 3. Transplantation 1995; 60:225. 4. Transplantation 1996; 61:1029. 5. Lancet 2000; 356:194.
Grupa 1 Grupa 2
Vrsta Tx Lek Incidenca dijareje
Lek Incidenca dijareje
p
Jetra1 Tac 72% CsA 47% 0.001
Srce2 MMF 45% AZA 34% 0.008
Bubreg3 MMF (2 g) 32% AZA 24% NS
Bubreg4 MMF (2 g) 28% AZA 17% NS
Bubreg5 Sir 32% AZA 14% 0.001
GI neţeljena dejstva nakon Tx
IS Protokol* Gornji GIT(%) Dijareja (%)
Aza + CsA 36 5−41
MMF+ CsA 34 13−37
Aza + Tac 38 22−44
MMF + Tac 47 29−64
Aza + Srl - 38
CsA + Srl 42 32
Tac + Srl - -
*U sve protokole su uključeni i kortikosteroidi
Šta je dijareja za lekara?
Razmekšana stolica
Povećan broj stolica
Krv, sluz ili gnoj u stolici
Više tečnih stolica, duţe od 3 dana
Izbacivanje fecesa > 200 g/dan
Šta je za pacijenta dijareja?
1-2 tečne stolice na dan 24%
2-3 tečne stolice na dan 32%
3-4 tečne stolice na dan 25%
5 ili više tečnih stolica na dan 12%
Buđenje noću zbog praţnjenja creva 7%
Ništa od navedenog 1%
Dijareja ili proliv predstavlja abnormalno brzo kretanje fekalnih materija kroz debelo crevo što ima za posledicu povećanje sadržaja tečnosti ili volumena crevnog sadržaja i učestalo vršenje nužde sa vodenastim stolicama različitog stepena viskoznosti
Vikipedija
Uzroci GI simptoma
Vec postojec i faktori – Hirurški zahvat
– Diabetes mellitus – Amiloidoza
– Holestatska jetra – Uremija
Prateća oboljenja – Infekcije
Post-transplantacioni lekovi
Sellin JH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):2-10. Rubin RH. Clin Transplant 2001; 15 (Suppl. 4):11-22.
Infektivni uzroci GI simptoma
Bakterije Virusi Paraziti Gljivice
Clostridium difficile
Caliciviruses Strongyloides
stercoralis Candida albicans
Salmonella species
Herpes simplex
Cryptosporidium parvum
Campylobacter jejuni
Rotavirus Isospora belli
Listeria monocytogenes
CMV Cyclospora
Drugi crevni patogeni
Giardia lamblia
Rubin RH. Clin Transplant 2001.
Razlika između infektivnih i neinfektivnih GI oboljenja
Karakteristika Infektivno Ne-infektivno
Groznica Da > 50% Ne
Zapaljenske ćelije u fecesu
Da 25–40% Ne
Abnormalnosti na CT ili endoskopiji
Da > 50% Retko
Leukocitoza Da Ne
Rubin RH. Clin Transplant 2001.
Lekovi koji mogu izazvati GI probleme
Imunosupresivi (MPA,Tac, Steroidi) Alendronat
Antibiotici (doxycycline, erythromycin) NSAIDs
Metotreksat Alkohol Cimetidin PPI
Hipoglikemici Kolhicin
Erozivni gastritis
DIDACT (DIarrhea Diagnosis Aid and Clinical Treatment) studija
Otvorena, ne-randomizovana, multicentrična studija, 16 Tx centara u Belgiji
Cilj: Identifikovati ne-IS uzroke dijareje kod bolesnika sa Tx bubregom
108 uključenih pacijenata imalo je tešku dijareju (≥ 3 stolice/dan u toku ≥ 7 dana)
Maes B et al. Am J Transplant 2006.
DIDACT studija: Metodologija
Identifikacija moguće infekcije
Promene empirijske i IS terapije
Maes B et al. Am J Transplant 2006.
Dijagnostički algoritam
Maes B et al. Am J Transplant 2006.
Mikrobiološki pregled stolice
Isključiti CMV infekciju
Isključiti rast bakterija
Prilagoditi IS terapiju
Kolonoskopija
Empirijsko lečenje
Prekid ne-IS lekova koji izazivaju dijareju
Rezultati Prestanak dijareje kod 50% bolesnika bez
promene IS terapije !
Maes B et al. Am J Transplant 2006.
Prekid sa ne-IS lekovima koji mogu izazvati dijareju (6%)
Lečenje infekcije (33%)
Antidijarojici, suplementalne bakterije, ishrana (10%)
GI toksičnost se obično percipira kao najvaţniji i najčešći neţeljeni efekat MPA
Često se smatra da je MPA sama po sebi uzrok dijareje
Koliko je tačna ta percepcija?
Percepcija, mišljenja....
Symphony studija – Neţeljeni efekti
CMV infekcija
Lympho-cele
Odloženo zarastanje
rana Dijareja DM Malig-
niteti
2 g MMF + standardna-doza CsA
14.3% 6.3% 10.8% 15.6% 6.0% 1.3%
2 g MMF + niska-doza CsA
11.0% 5.6% 11.0% 13.0% 4.2% 1.0%
2 g MMF + niska doza Tac
9.7% 4.0% 9.4% 25.3% 8.4% 2.0%
2 g MMF + niska doza Srl
6.1% 11.6% 16.6% 19.5% 6.6% 2.4%
p vrednost između grupa
0.003 < 0.001 0.006 < 0.001 0.02 n.a.
Ekberg H et al. N Engl J Med 2007.
MPA - Učestalost GI neţeljenih efekata
36
33
25
80
MMF (%)
N.S. 32 12 mes Kamar et al.3
(de novo)
N.S. 30 12 mes Budde et al.2
(stabilni pacijenti)
N.S. 32 12 mes Gianco F et al.4 (de novo)
N.S. 81 12 mes. Salvadori et al.1
(de novo)
p EC-MPS
(%) Praćenje Studija
1 Salvadori M et al. Am J Transplant 2004. 2Budde K et al. Am J Transplant 2004. 3Kamar N et al. NDT 2005. 4Gianco F et al. Transplantation 2008.
Povraćanje i dijareja su rezultat sistemskog efekta
Muka Opstipacija Dijareja Povraćanje Dispepsia
Per os MMF (n = 98)
IV MMF (n = 55)
Bol
esn
ici (%
)
0
10
20
30
40
50
Pescovitz MD et al. Clin Transplantation 2000.
Naša iskustva.......
2009
ATG (9+3+3+3+3 mg)
MPA (1000; 720 mg)
TAC (0,3 mg/kg)
Steroidi (500,500,500, 250.....)
2010
ATG (9+3 mg)
MPA (2000; 1440 mg)
TAC (0,15 mg/kg)
Steroidi (500...20..10)
2009
41 bolesnik
17Ž/24M
39.9±11.2 godina
22Ž/19K
2010
46 bolesnika
14Ž/32M
44,6±9,9 godina
7Ž/39K
P > 0,05
2010
MPS
MMF
Gubitak teţine
Pogoršanje funkcije
Azatioprin
2011
MPS
MMF
Gubitak teţine
Pogoršanje funkcije
Azatioprin
GI komplikacije su uobičajene, uzrokovane brojnim uzrocima
Svi IS protokoli mogu izazvati GI komplikacije
Najvaţnije je identifikovati uzrok i primeniti odgovarajucu terapiju
Pacijente treba pre transplantacije upoznati o mogućim GI komplikacijama
Preporučeni algoritam Uzeti u obzir infektivne uzroke/druge lekove
Davati različite IS lekove u različito vreme
Proveriti nivoe (teţiti najniţim)
Simptomatsko lečenje (antidijaroici)
Podelite dozu MPA, 4 umesto 2, 14 dana
Smanjite dozu MPA, 14 dana
Prekid terapije, ponovno uvođenje nakon 14 dana
Simmons WD et al. Drug Safety 1997. Heldermann JH, Goral S. J Am Soc Nephrol 2002. Maes B et al. Am J Transplant 2006. Ringe B et al. Transplantation 2001.