doç.dr. zerrin pelin -...
TRANSCRIPT
Doç.Dr. Zerrin PelinErenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği
Katapleksi ile pozitif narkolepsi
Katapleksi negatif narkolepsi
Medikal hastalıklara bağlı narkolepsi
Gruplandırılamayan narkolepsi
TekrarlayıcıHipersomniler
Kleine‐Levin sendromu
Menstürasyon ile ilişkili hipersomni
Uzun uyku süresi ile birlikte idiopatik hipersomni
Uzun uyku süresi olmayan idiopatik hipersomni
Davranışsal olarak ortaya çıkan yetersiz uyku sendromu
Medikal hastalıklara bağlı hipersomni
İlaç ya da madde kullanımına bağlı hipersomni
Organik kaynaklı olmayan sınıflandırılamayan hipersomniler
Organik, sınıflandırılamayan hipersomniler
NARKOLEPSİ
Gündüz aşırı uykululuk yapan önemli bir santral sinir sistemi hastalığıdır.
Obstrüktif uyku‐apne sendromundan sonra en sık görülen gündüz aşırı uykululuk sebebidir.
TarihçeSemptomlar ilk kez 1877’de Almanya’da tanımlanmış. (Westpal)
1880’de ilk kez Gelineau tarafından narkolepsi terimi kullanılmış.
Narkolepsi “seized of somnolence ”
1950’den sonra hypersomni, katapleksi, hipnogojik halüsinasyonlar ve uyku paralizisi ile karakterize tetrad tanımlanmış.
EPİDEMİYOLOJİ VE KLİNİK ÖZELLİKLERNarkolepsi Batı Avrupa ve Kuzey Amerika’da 2000 kişiden birini etkilemektedir
E/K oranı eşit
Tipik olarak 15‐25 yaş arası başlamakla birlikte 5 yaş altı ve 40 yaş üzerinde başlayan vakalar da bulunmaktadır.
Semptomlar hastalığın ilk yılllarında kötüleşme göstermekte ardından da yaşam boyu sürmektedir.
Gündüz Aşırı Uykululuk
Narkolepsi hastalarının tümünde kronik bir uykululuk bulunmaktadır.
24 saatlik dönem içerisinde normal kontrollere göre daha fazla uyumamakla birlikte gün içerisinde, uygunsuz koşullarda dahi var olan bir uykuya meyil söz konusudur.
Dinlendirici nitelikte uyku atakları (1-2dk.-1 saat arası)
Tedavi edilmemiş hastalarda “Epworth Uykululuk Skalası“skoru 15’in üzerindedir.
Eşlik Eden Bulgular…
Hipnogojik halüsinasyonlar
Uyku paralizisi
Katapleksi
Hipnogojik Halüsinasyonlar
Uykuya dalma anında ortaya çıkan canlı, genellikle korkutucu halüsinasyonlar
Halüsinasyonlar REM uykusunda ortaya çıkan rüyalar ve uyanıklığın karışmasıolarak değerlendirilmektedir
Uyku Paralizisi
Uyanmadan hemen önce ortaya çıkan hareket edememe hali
Uyku paralizisi epizodlarına hipnogojik halüsinasyonlar eşlik edebilir.
Katapleksi
Kaslarda bilateral olarak ortaya çıkan parsiyel ya da tam kas tonusu kaybı
Genellikle gülme, sinirlenme ya da heyecan gibi emosyonel dürtülerle orta çıkmaktadır
Katapleksi epizodları 1-2 dakika süreli olmakta ve bilinçkaybı bu epizodlara eşlik etmemektedir
Narkolepsi hastalarının %60’ında katapleksi gelişmektedir.
Diğer Semptomlar…
Uykuyu sürdürme güçlüğü
Diğer uyku bozuklukları ile yüksek oranda birliktelik
Tip 2 DM, obezite ve migren tipi başağrılarının insidansında hafif düzeyde artış
Nörobiyoloji
Narkolepsinin uyku‐uyanıklık geçiş kontrolündeki bozukluktan ortaya çıktığı düşünülmektedir.
Uyku elemanları uyanıklık içerisine, uyanıklık elemanları da uyku içerisine geçiş yapmaktadır.
Stabil olmayan bu durum da hastalığın karakteristik semptomlarını ortaya çıkarmaktadır.
Nörokimyasal bir bozukluk mu?
Otoimmün bir hastalık mı?
Genetik bir durum mu?
HEPSİMİ?
Hipocretin ve reseptörlerinin tanımlanması (1999‐2000)
Hipocretinerjik Sistem
Hipocretinerjik sistem beslenme, metabolizma, vücut ısısı, otonom ve endokrin sistemle ilişkili işlevlere sahip
Düzgün çalışan bir uyanıklık sisteminin hipocretin ile ilişkili sistemlerden uyarıları düzgün bir şekilde almasıgerekli
Lateral hipotalamustaki Hcrt nöronları arousal mekanizmasını yürüten yapılardan (tüberomamiller nucleus, dorsal raphe ve beyin sapı diğer nöronları) uyarıalır.
Narkolepsi’de
Lateral hipotalamusta yer alan nöronlar tarafından yapılan oreksin(hipokretin)adlınöropeptidin fonksiyonlarında kayıp
Oreksin postsinaptik nöronlarda ox1 ve ox2 receptörleri aracılığı ile eksitatör etki yaratmaktadır.
Oreksin uyanıklık sırasında sinaptik aralıktan salınarak uyanıklığı aktive etmek için beynin bir çok bölgesinde aktivitesini arttıran bir nöropeptid
Oreksin aktivitesinin en yoğun olduğu bölgeler Locus coeruleus, raphe nucleusu vetuberomamiller nükleustur.
Oreksin uyanıklığı stabilize ederek REM ya da non-REM uyku dönemlerinin uyanıklık içerisine uygunsuz bir şekilde geçişini engellemektedir.
Oreksinin narkolepsideki önemi ilk kez hayvan modellerinde tanımlanmıştır.
Narkoleptik hastalarda oreksin eksikliği olduğu ortaya konmuştur.
Katapleksi (+) narkolepsi hastalarının %90’ında BOS’ta oreksin ya hiç yok ya da çok düşük seviyede bulunmaktadır.
Otoimmün ya da nörodejeneratif süreçlerin oreksin nöronlarında kayba yol açtığı düşünülmektedir.
Katapleksi (‐) narkolepsi hastalığının BOS’ta normal oreksin düzeyleri ile giden farklı bir hastalık olabileceği de ileri sürülmektedir.
GENETİK FAKTÖRLER
Genellikle sporadik olmakla birlikte genetik faktörler de hastalığın gelişiminde önemli rol oynamaktadır.
Narkolepsi hastalarının %50‐90’ında HLA DR2 and DQB1*0602(+)’tir.
Çevresel faktörlerin hastalık gelişiminde daha önemli rol oynadığı, tek yumurta ikizlerinde hastalık görülme oranlarının %25 olduğu bildirilmektedir.
Nadir vakalarda narkolepsi tüm aile bireylerini etkleyebilmektedir..
Sekonder narkolepsi
Orta beyin yaralanmalarında narkolepsiye benzer semptomlar ortaya çıkmaktadır.
Tümörler, vasküler malformasyonlar ve inme en sık bildirilen sekonder narkolepsi sebepleridir.
Bu intrakranyal süreçlerin oreksin nöronlarında ya da projeksiyonlarında hasar oluşturarak narkolepsi semptomlarına yol açtığı düşünülmektedir.
Tüm sekonder narkolepsi hastalarında kognitif, motor ya da göz küresi hareketlerinde bozukluğun eşlik ettiği nörolojik muayene bulgularımevcuttur.
Dolayısıyla normal nörolojik muayene bulguları olan bir hastadan görüntüleme tetkiki istemek gereksizdir.
KLİNİK DEĞERLENDİRME
Polisomnografi
Multiple Sleep Latency Test (MSLT)
Noktürnal polisomnografi ve MSLT spesifik bir zaman periyodu içerisinde ortaya çıkan uykunun miktarı ve özelliklerini belirleyerek tanıya destek olur.
MSLT
Sabah kalkıştan 1.5‐3 saat sonra başlayan, 2 saat aralıklarla yapılan 4‐5 test
Sağlıklı erişkinlerde uykuya dalış süresi 10 dakikanın üzerindedir.
Narkolepsi hastalarında uyku latansı 5 dakikanın altındadır.
Narkolepsi hastalarında testlerin en az iki ya da daha fazlasında REM uykusu ile başlayan uyku periyodunun bulunması narkolepsi tanısını destekleyen temel özelliklerden biridir.
MSLT ‘de %20‐30 oranında yanlış negatif sonuçlar alınabilir.
Hastadan alınan öykü kuvvetle narkolepsiyi düşündürüyorsa ve MSLT negatif ise test mutlaka tekrarlanmalıdır
Yaş arttıkça uyku latansının uzaması ve REM ile başlayan uyku periyodlarının daha az ortaya çıkması nedeniyle MSLT’nin tanıya yardımcıolmadaki duyarlılığı azalabilir
Yalancı pozitiflik: REM ile başlayan uyku periyodları başka hastalıkların seyrinde de olabilir.
‐uyku deprivasyonu
‐tedavi edilmemiş uyku apnesi
‐gecikmiş uyku fazı sendromu
‐depresyon
İlaç Etkisi…
REM uykusunu baskılayan ilaçlar (TCA, SSRI) ya da bu ilaçların kesilmesi REM uykusu ile başlayan uyku periyodlarına yol açabilir.
Bu tür ilaçların MSLT yapılmadan en az 3 hafta önce kesilmesi gereklidir.
Ayırıcı Tanı
Katapleksi (+):Hipotalamik lezyonlarPrader‐Willi sendromuNiemann‐Pick hastalığı tipCNorrie hastalığı
Katapleksi (‐):‐ OSA‐ PLMD‐ İdiyopatik hipersomni
TEDAVİ
Tedavinin ana temeli
‐Gündüz uykululuğun tedavisi için stimülan ilaçlar
‐Katapleksi tedavisi için REM uykusunu baskılayan ilaçlar
Gündüz uykuları ve uyku hijyeni
Psikososyal destek
Birçok hastada uyanıklığı sağlayacak ilaçlara ihtiyaçduyulmaktadır
Bu ilaçlar reaksiyon zamanını ve araç kullanma simülasyonları ile ölçülen performans düzeyini arttıran ilaçlardır
İlaçlarla performans genellikle normal kontrol seviyesinin %70‐80’inin aşmamaktadır
Amaç hastaların uyanık kalınan saatlerde normal uyanıklık düzeyinde tutulabilmesidir.
Modafinil
Non‐amfetamin “uyanıklık sağlayıcı” bir ilaçtır.
Etki mekanizması henüz tam olarak anlaşılamamıştır
Biyoyararlanımın en yüksek olduğu seviyeye ilaçalımından 2 saat sonra ulaşılır
Kullanımı kolaydır.
Tolerans gelişmez
Modafinil
Yapılan plasebo kontrollü büyük çalışmalarda MWT ve Epworth Uykululuk testlerinde belirgin olarak iyileşme elde edilmiştir.
Karaciğer tarafından metabolize edilen modafinil sitokrom P450 enzim sistemini indükler, dolayısıyla oral kontraseptiflerin etkinliğini azaltır.
Tipik doz şeması sabah alınan 200‐400mg günlük dozdur.
Bu doz sabah erken saatlerde ve öğlen saatlerinde alınacak 2 doza bölünebilir.
Yan etkileri azdır, en sık görülen yan etkiler başağrısı, bulantı, ağız kuruluğu, iştahsızlık ve ishaldir.
Sempotomimetik etkilerinin olmamasımodafinili hipertansiyonu ve kalp hastalığı olan yaşlı hastalar için de iyi bir seçenek haline getirmektedir.
Amfetaminler
1930’lardan beri uykululuğun kontrolü için kullanılmaktadır
Metilfenidat, Dekstroamfetamin
Etkinlikleri iyi olmakla birlikte sempatomimetik yan etkileri çoktur.
Pemoline ölüme sebebiyet verecek düzeyde hepatotoksik olduğundan rutin olarak kullanılmamaktadır.
Katapleksi ve REM ile İlişkili Diğer Semptomların Tedavisi
Katapleksi (+) narkolepsi hastalarının %30’u tedaviye ihtiyaç göstermektedir.
Beyin sapında REM uykusunun oluşumunu baskılayan 2 madde norepinefrin ve serotonindir.
Noradrenerjik ve serotonerjik aktiviteyi arttıran ilaçlar REM uykusunu, dolayısıyla katapleksiyi baskılarlar
TCA: Protiptilin ve klomipramin (çok etkili, ancak antikolinerjik yan etkileri nedeniyle kullanımıkısıtlı)
Yeni antidepresan ilaçlardan venlafaxin ve fluoksetin etkili ve iyi tolere edilebilir ilaçlar
Bu ilaçların ani olarak kesilmesi status kataplektikus adı verilen süreklilik gösteren katapleksiye yol açabilir.
Gamma hidroksi butirat (GHB)
2002‐ FDA tarafından katapleksi tedavisi için onaylanan bir ilaç(GABA metaboliti)
Ağır kataplektik atakları olan hastalarda özellikle tercih edilmekte
Gündüz uykululuk halini de engelleyebiliyor
Kataplekside etki mekanizması bilinmiyor
Gamma hydroxybutyrate (GHB)
Yan etkileri bulantı ve dengesizlik (%30)
%14 oranında idrar kaçırma ve uyurgezerlik
Kötüye kullanım potansiyeline sahip
Anksiyete, deliryum ve uykusuzluk
Aşırı dozda respiratuar depresyon, koma ve ölüm