Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž.

FARMAKOGENOMIKA DUŠEVNIH BOLESTI:

SPOL I MENTALNO ZDRAVLJE

Temelji se na pretpostavci da genetičke varijacije između individua pridonose podložnosti za bolest ili utječu na toksičnost ili djelovanje

lijekova.

Rabi podatke sekvenciranja humanog genoma radi predviđanja djelovanja lijekova, odabira doze ili radi pronalaska novih terapijskih

ciljeva.

VEZA: GENSKI POLIMORFIZAM - BOLEST ILI ENDOFENOTIP

HTR2A/C panični poremećaj, shizofrenija, bipolarni poremećaj, ADHD

Inada et al.,2003; Inayama et al.,1996; William et al.,1997; Gutierrez et al.,1995; Collier et al.,1997; Quist et al.,2000

Simbol gena

Bolest ili osobina

SLC6A4 (5-HTT )

depresija, anksioznost

Caspi et al.,2003; Kendler et al.,2005; Božina et al.,2006; Hariri and Holmes,2006

COMT,DAT Bertolino et al.,2006a,bradna memorija

MAO Contini et al.,2006ovisnost o alhoholu, impulzivnost

Literatura

ER alfa Tsai et al.,2003depresija (žene)

MDR1 Qian et al.,2006poremećaji rasploženja i depresija

VEZA: GENSKI POLIMORFIZAM - TERAPIJSKI ODGOVOR

HTR2A klozapin Arrantz et al.,1995; Nothen et al.,1995; Burnet and Harrison,1995

Simbol gena

Psihofarmaci

SLC6A4 (5-HTT )

SSRI Mrazek,2006; Binder and Holsboer,2006

COMT,DAT Bertolino et al.,2004; Weikert et al.,2004

različiti antipsihotici

MRD1 Fukui et al.,2007;Chen et al.,2007;Božina et al.,2006; DeLuca et al.,2003

olanzapin,

antidepresivi

Literatura

proturječni

Rezultati

60 -70%

učinak na radnu memoriju

različiti

CYP2D6,CYP3A4

Vandel et al.,2007; Jung et al.,2005; Wang et al.,2007; Kakihara et al.,2005

risperidon različiti

DRD2,DRD3

antipsihotici Schafetter,2004; Arrantz and de Leon, 2007

trend udruženosti

KLINIČKA PRIMJENA FARMAKOGENOMIKE ?

MNOGI ZNAČAJNI GENETIČKI POLIMORFIZMI JOŠ NISU PRONAĐENI

– pretpostavlja se da bi 1500 –2000 gena moglo biti cilj različitih psihofarmaka (receptori, ionski kanali, enzimi koji

metaboliziraju neurohormone ...) SLABO POZNAJEMO MEHANIZME

DJELOVANJA MNOGIH PSIHOFARMAKA

- genetički polimorfizmi, epistaza -

međudjelovanja lijekova - fiziološki čimbenici

- okolišni čimbeniciETNIČKE RAZLIKE

EVALUACIJA ENDOFENOTIPA IZBOR LIJEKOVA

PLACEBO...

TERAPIJSKI ODGOVOR – UČINAK SPOLA?

MOŽE LI SE SPOL SMATRATI GLAVNOM

NASLJEDNOM FARMAKOGENOMSK

OM OSOBINOM U ČOVJEKA?

POSTOJI LI RAZLIKA U TERAPIJSKOM ODGOVORU IZMEĐU SPOLOVA?

psihofarmakoterapija danas...

... i sutra

UČESTALOST PSIHIJATRIJSKIH BOLESTI U ŽENA I MUŠKARACA

Poremećaj ili bolest Muškarci : žene Literatura:

Panični poremećaj 1 : 2 Shear et al., 2005

Agorafobija 1 : 2 Shear et al., 2005

Posttraumatski stresni poremećaj

1 : 2 Shear et al., 2005

Unipolarna depresija (nakon puberteta)

1 : 2 Pinsonneault and Sadee, 2003

Prisilno-obuzeti poremećaj

M < Ž Shear et al., 2005

Anksiozni poremećaj M < Ž Kessler, 1993

Poremećaji hranjenja (adolescencija)

M < Ž Shear et al., 2005

Poremećaji ponašanja (djetinjstvo)

M > Ž Lynch et al., 2002

Suicid M > Ž Shear et al., 2005

SHIZOFRENIJA –PREVALENCIJA u svijetu: 1 – 1,5% podjednaka u oba spola

DOB NASTUPA BOLESTI: muškarci: 15-25 godina žene: 25-35 godina i > 44 godine

POVOLJNIJI SIMPTOMI PREMORBIDNE FAZE U ŽENA

BRŽI TERAPIJSKI ODGOVOR I UPORABA MANJIH DOZA LIJEKOVA

U ŽENA

SIMPTOMATSKA EKSPRESIJA RAZLIČITA U SPOLOVA

(alogija, zaravnjen afekt, socijalna izolacija, viši stupanj kognitivnih oštećenja u

muškaraca, depresija u žena)

DEPRESIJA – POVOLJNIJI TERAPIJSKI ODGOVOR NA INHIBITORE MONOAMIN OKSIDAZE U ŽENA

POREMEĆAJI RASPOLOŽENJA

VEZA S CIKLIČKIM PROMJENAMA RAZINE ESTROGENA U ŽENA

AFEKTIVNI I NEUROTSKI SINDROMI

VEZA S INFERTILITETOM U ŽENA ILI HISTEREKTOMIJOM

PREDMENSTRUALNA DISFORIJA

POSTPARTALNA I DEPRESIJA U PERIMENOPAUZI

SHIZOFRENIJA(neliječeni bolesnici u odnosu prema kontroli)

NIŽA RAZINA GONADOTROPINA I

TESTOSTERONA

POVEZANOST MENTALNOG ZDRAVLJA ŽENA I MUŠKARACA S RAZINOM CIRKULIRAJUĆIH

SPOLNIH HORMONA

DEPRESIJA HIPOGONADOTROPNI HIPOGONADIZAM

(Van Cauter et al., 1991;

Gil-Ad et al., 1981)

SPOLNE RAZLIKE - REZULTAT UČINAKA SPOLNIH HORMONA

ESTROGEN manje količine estrogena stvaraju se u mozgu

0

20

40

60

80

100

120

140

Men Women

E

P

T

muškarci

žene

TESTOSTERON testosteron se u mozgu aromatizira u estrogen

amigdala

prednji hipotalamus

SPOLNI HORMONI SU KLJUČNI ZA ORGANIZACIJU MOZGA I POJAVU NJEGOVE SPOLNE DIFERENCIJACIJE U

KRITIČNOM DIJELU PRENATALNOG RAZVOJA

SPOLNA

DIFERENCIJACIJA MOZGA

ESTROGENČIMBENICI OKOLIŠA

GENETIČKI POLIMORFIZMI

PRENATALNI RAZVOJ MOZGA (model u

glodavaca) SPOLNA DIFERENCIJACIJA (muški spol)

TESTOSTERON

ESTROGEN

MOZAK(maskulinizacija)

aromataza

estrogenski receptori

moguća uloga androgenog receptora

PRENATALNI RAZVOJ MOZGA (model u

glodavaca) SPOLNA DIFERENCIJACIJA

(ženski spol)

ESTROGEN

ESTROGEN

MOZAK(feminizacija)

alfa fetoprotein

estrogenski receptori

SPOLNI HORMONI TIJEKOM PRENATALNOG DOBA PROMOVIRAJU, A TIJEKOM ŽIVOTA ODRŽAVAJU SPOLNU

DIFERENCIJACIJU MOZGA

SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA REZULTIRA STRUKTURNIM I FUNKCIONALNIM RAZLIKAMA

SPOLNI DIMORFIZAM MOZGA

Značajka Spolni dimorfizam Literatura:

Volumen mozga M > Ž Filipek et al., 1994

Volumen bijele tvari M > Ž Gur et al., 1999

Amigdala M > Ž Geidd et al., 1996

Hipotalamus M > Ž Schwab and Fliers,1985

Paracingularna vijuga

M > Ž Paus et al., 1996

Medijalni frontalni korteks M > Ž Kessler, 1993

M < Ž Filipek et al., 1994

Prednja cingularna vijuga

M < Ž Paus et al., 1996

Orbitofrontalni korteks

M < Ž Shear et al., 2005

Hipokampus

Volumen sive tvari M < Ž Gur et al., 1999

FUNKCIONALNE RAZLIKE MOZGA MUŠKARACA I ŽENA

prisutne već od djetinjstva (igre, crtanje, ponašanje)

KOGNITIVNE SPOSOBNOSTI:

(Swaab, 2004; Ishunina 2005, 2006)

muškarci su bolji u prostornoj analizi, matematičkom razmišljanju

žene u percepciji, spacijalnoj memoriji, verbalnim vještinamaREAKCIJE NA NEGATIVNE AFEKTIVNE UTJECAJE (engl. stress response): spolno-specifična lateralnost (različita stimulacija pojedinih struktura u lijevoj i desnoj hemisferi mozga u spolova)

motoričkim vještinama

sadrži spolno-specifično raspoređene STEROIDNE

RECEPTORE

emocije, svijest, kognitivne sposobnosti (memorija), apetit,

spolni nagon...

SPOLNI DIMORFIZAM NEOPHODAN JE ZA

NORMALNU FUNKCIJU LIMBIČKOG SUSTAVA

LIMBIČKI SUSTAV

NEUROENDOKRINA FUNKCIJA

(Herzog, 2002)

LIMBIČKA DISFUNKCIJA

NEUROENDOKRINA DISFUNKCIJA

(Goldstein, 2004,2006) limbički sustav uključen je u dopaminergički, adrenergički,

serotonergički, kolinergički, GABAergički i prijenos glutamatom

UČINAK SPOLNIH HORMONA

POVEZANOST HHA i HHG osi

HHA os

CRH – čimbenik oslobađanja kortikotropina

ACTH – adenokortikotropni hormon

Ovaries

Estrogen

HIPOTALAMUS

PREDNJIREŽANJ

HIPOFIZE

KORTIZOL

ACTH

KORA NADBUBREŽNE ŽLIJEZDE

CILJNA TKIVA

LIMBIČKI SUSTAV

CRH

ESTROGEN

-

MEHANIZAM NEGATIVNE POVRATNE SPREGE

SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA (limbički sustav)

djelovanje spolnih hormona i genetičkih faktora tijekom kritičnog perioda prenatalnog razvoja

NORMALNA NEUROENDOKRINA ULOGA (HHA i HHG osi)

ADEKVATAN ODGOVOR MOZGA NA METABOLIZAM I VEZANJE STEROIDNIH

HORMONA

stres, povećanje razine cirkulirajućih spolnih hormona u pubertetu

ABNORMALNA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA (limbička disfunkcija)

djelovanje štetnihčimbenika iz okoline, gena,

neadekvatne prenatalne razine steroida

SHIZOFRENIJA, DEPRESIJA,...

NEADEKVATAN ODGOVOR MOZGA NA METABOLIZAM I VEZANJE STEROIDNIH

HORMONA

(Goldstein and Walder, 2006)

NEUROENDOKRINA DISFUNKCIJA (HHA i HHG osi)

(predstavlja dio podložnosti za bolest)

stres, povećanje razine cirkulirajućih spolnih hormona u pubertetu

LIMBIČKA DISFUNKCIJA – KLJUČ ZA SHIZOFRENIJU?ABNORMALNOSTI HHA I HHG OSI PREDSTAVLJAJU DIO

PODLOŽNOSTI I ENDOFENOTIPA SHIZOFRENIJE

(Goldstein et al., 2002)

NARUŠENA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA – zahvaćeni dijelovi korteksa, ali različito u spolova

DEFICITI KORTIZOLA – prethode prvoj pojavi simptoma i dio su vulnerabilnosti za bolest(Walker and Diforio, 1997)

DUGOTRAJNA POVIŠENA RAZINA KORTIZOLA– disfunkcija i smrt neurona, povišena osjetljivost na stres(Walder, 2000)

POVIŠENA RAZINA KORTIZOLA– u shizotipnim poremećajima osobnosti(Walker, 2005)

NIŽA RAZINA ESTROGENA - etiologija nije poznata(Goldstein, 2005)

razina estroge

na

klinički simptomi

razina estroge

na

kognitivne funkcije

ESTROGEN MODULIRA SVE NEUROTRANSMITERSKE SUSTAVE

Taber, 2001; Scharfman and MacLusky, 2006

ESTROGEN

dopamin

acetilkolin

noradrenalin

serotonin

pozitivna regulacija u prefrontalnom korteksu

negativna regulacija u prefrontalnom korteksu

GLAVNI KOMUNIKACIJSKI SUSTAV U MOZGU

NEUROPROTEKTIVNI UČINAK ESTROGENA (djelovanje putem BDNF-a)

TRICIKLIČKI ANTIDEPRESIVI

cAMP

PKA

CREB BDNF gen BDNF

djelovanje putem sekundarnih glasnika

BDNF genBDNF

ERE

E2

E2

hsp90ER

E2

hsp90ER

ESTROGEN

izravno djelovanje

Estrogen Responsive Element

ESTROGEN MODULIRA SINAPTOGENEZU (NEUROPLASTIČNOST)

Taber et al., 2001

Estrogen (putem neurotrofina i ER-a) smanjuje aktivnost inhibicijskih GABAergičkih interneurona u hipokampusu, rezultat je povišena ekscitabilnost

piramidnih neurona i promocija novih dendrita i sinapsi

0,1µg/ml E2, 48 sati

KULTIVIRANI NEURONI HIPOKAMPUSA

ESTROGEN MODULIRA GENSKU EKSPRESIJU PUTEM ESTROGENSKIH RECEPTORA

(iz superobitelji jezgrinih transkripcijskih čimbenika)

ERα ER jednaka

distribucija u spolova

različita distribucija u

spolova

MASKULINIZACIJA MOZGA,DIFERENCIJACIJA NEURONA,

NEUROPROTEKTIVNI UČINAK,ANTIUPALNI UČINCI ESTROGENA,

NEUROENDOKRINA FUNKCIJA

DEFEMINIZACIJA MOZGA,PROMOCIJA NEUROGENEZE

(pamćenje, kognitivne sposobnosti)

(Vegeto et al., 2003; Mérot et al., 2005) (Kudwa et al., 2005; Zhao and Diaz Brinton, 2006)

ERα ER

ERα

ER

ER

ERα

ER

ESTROGENSKI RECEPTORI VEĆINOM SU RASPOREĐENI U LIMBIČKOM PODRUČJU

STEROIDNI HORMONI I FARMAKOGENOMSKA ISTRAŽIVANJA

polimorfizmi u CRHR1 genu za čimbenik oslobađanja

kortikotropina (CRH) i drugim genima koji reguliraju HHA os

utjecaj na terapiju antidepresivima

Licinio et al., 2004

povezanost ekspresije ER u hipokampusu

Walf and Frye,2007

ER selektivni fitoestrogeni Zhao and Diaz Brinton, 2006

antidepresivni učinak estrogena

učinkoviti u održavanju kognitivnih funkcija i sprečavanju neurodegeneracije

SPOL JE NEZAOBILAZAN ČIMBENIK U FARMAKOGENOMSKIM ISTRAŽIVANJIMA

HVALA NA PAŽNJI!