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Ema Grilo | 1 Out 2014
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
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INTRODUÇÃO
BIOGÉNESE DOS PEROXISSOMAS
FUNÇÕES DOS PEROXISSOMAS
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO DEFEITO ENZIMÁTICO
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO A IDADE DE APRESENTAÇÃO
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO
DIAGNÓSTICO GENÉTICO
TRATAMENTO
2
SUMÁRIO
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INTRODUÇÃO
Organelos vesiculares, envolvidos por membrana
Presentes no citoplasma de todas as células (excepto GV maduros)
Encontram-se em > quantidade no fígado e rim
Não contêm o seu próprio genoma, mas replicam-se por divisão como as mitocôndrias
Sofrem fusão e fissão, utilizando muitas das proteínas usadas em processos semelhantes na mitocôndria
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3 ETAPAS:
1- Síntese proteica nos ribossomas
Dirigidos através de PTS - Peroxissomal Targeting Signals receptores específicos
2- Sistema de importação de proteínas para a membrana e matriz do peroxissoma
3- Divisão dos peroxissomas pré-existentes
2
1
3
BIOGÉNESE DOS PEROXISSOMAS
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Complexo sistema multiproteico de importação
fundamental na biogénese e proliferação dos
peroxissomas
- Reconhecimento de proteínas citoplasmáticas a
transportar para o peroxisoma (membrana e matriz)
- Codificadas pelos genes PEX (>15)
Qualquer mutação num dos genes PEX perda
de função das peroxinas anula a biogénese
dos peroxissomas doenças do Espectro
Zellweger
BIOGÉNESE DOS PEROXISSOMAS
PROTEÍNAS PEX-PEROXINAS
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Catabólicas 3. Beta-oxidação: AGCML (Ác. Gordos Cadeia Mto Longa) Ácido pristânico (derivado do fitânico) – (origem na dieta) DHCA e THCA (Ác. di e trihidroxicolestanóico – intermed. Síntese ác. biliares)
4. Alfa-oxidação ácido fitânico (origem na dieta)
5. Catabolismo da lisina (via ác. pipecólico e ác glutárico) 6. Eliminação de moléculas tóxicas para a célula: H2O2 via catalase Glioxilato via alanina glioxilato transaminase
Anabólicas
1. Síntese de plasmalogénios (éter-fosfolípidos: memb. celulares / mielinização)
2. Síntese do colesterol e dos ác. biliares (a partir do mevalonato)
FUNÇÕES DO PEROXISSOMA
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Muitos substratos são processados pelas
reacções oxidativas nos peroxissomas
Muito importantes no metabolismo lipídico:
1. Síntese de éteres-fosfolipídeos - plasmalogénios
- constituintes de membranas celulares e mielina
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FUNÇÕES DO PEROXISSOMA
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FUNÇÕES DO PEROXISSOMA
Muitos substratos são processados pelas
reacções oxidativas nos peroxissomas
Muito importantes no metabolismo lipídico:
1. Síntese de éteres-fosfolipídeos - plasmalogénios
- constituintes de membranas celulares e mielina
2. Formação de ácidos biliares a partir do colesterol
- via do mevalonato
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FUNÇÕES DO PEROXISSOMA
Muitos substratos são processados pelas
reacções oxidativas nos peroxissomas
Muito importantes no metabolismo lipídico:
1. Síntese de éteres-fosfolipídeos - plasmalogénios
- constituintes de membranas celulares (…mielina)
2. Formação de ácidos biliares a partir do colesterol
- via do mevalonato
3. Beta-oxidação dos AGCML
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4 etapas mitocôndria / peroxissoma mas:
Especificidade de substrato
Mitocôndria: AG cadeia curta, média e longa
Peroxissoma: AGCML (C>20), AG ramificados
Conversão dos AG complexos em formas que podem ser posterior/ metabolizados pela mitocôndria
Mitocondria: a oxidação dos AG resulta na formação de NADH
Peroxissoma: a oxidação dos AG resulta na formação de NADH e de H2O2 (reduzido pelas catalases)
FUNÇÕES DO PEROXISSOMA
B-OXIDAÇÃO DOS ÁC. GORDOS
Acil-CoA-oxidase
Hidratase
3-hidroxiacil-CoA desidrogenase
Tiolase
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r FUNÇÕES DO PEROXISSOMA
Processamento de muitos substratos através
reacções oxidativas nos peroxissomas
Muito importantes no metabolismo lipídico:
1. Síntese de éteres-fosfolipídeos - plasmalogénios
- constituintes de membranas celulares e da mielina
2. Formação de ácidos biliares a partir do colesterol
- via do mevalonato
3. Beta-oxidação dos AGCML
4. Alfa-oxidação do ác. fitânico
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r FUNÇÕES DO PEROXISSOMA
Muitos substratos são processados pelas
reacções oxidativas nos peroxissomas
Muito importantes no metabolismo lipídico:
1. Síntese de éteres-fosfolipídeos - plasmalogénios
- constituintes de membranas celulares (…mielina)
2. Formação de ácidos biliares a partir do colesterol
- via do mevalonato
3. Beta-oxidação dos AGCML
4. Alfa-oxidação do ác. fitânico
5. Catabolismo da lisina - via ácido pipecólico e
ácido glutárico
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6. Degradação de compostos tóxicos
Os produtos a degradar são marcados pela PEX5 e transportados para o peroxissoma, onde sofrem a acção de oxidases e catalases
Gould & Collins (2002) peroxissomal-protein import: is it really that complex? Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 382-389
FUNÇÕES DO PEROXISSOMA
DESINTOXICAÇÃO CELULAR
DESINTOXICAÇÃO
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O peroxissoma contém enzimas direta/ relacionadas com o metabolismo do H2O2
O H2O2 é tóxico para organismo por ser uma fonte de radicais livres
A catalase converte o peróxido de hidrogénio em H2O e O2
Makino et al (2004 ) A metabolic model describing the H2O2 elimination by mammalian cells including H2O2 permeation through cytoplasmic and peroxissomal membranes: comparison with experimental data. Biochimica et Biophysica Acta 1673 (3) 149–159.
FUNÇÕES DO PEROXISSOMA
DESINTOXICAÇÃO CELULAR
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DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
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1. DEFEITOS DA BIOGÉNESE
Síndrome de Zellweger
Adrenoleucodistrofia neonatal
Dª de Refsum Infantil
Condrodisplasia Rizomélica Puntacta tipo 1
2. DÉFICE ENZIMÁTICO ISOLADO
Défice de racemase - pristânico e ác. biliares +++
Dª de Refsum clássica – fitânico +++
Hiperoxalúria tipo I – glioxilato +++
Acidúria mevalónica – colesterol ---
CDRP tipo 2 e 3 – plasmalogénios ---
Acatalasémia – catalase ---
Adrenoleucodistrofia lig.X
Défice de acil-CoA oxidase
Défice da proteína bifuncional
AGCML +++
Espectro Zellweger Genes PEX (≥15) - peroxinas
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
CLASSIFICAÇÃO
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Defeitos da biogénese e/ou função do peroxissoma resultam em:
Acúmulação de AGCML - citotóxicos para as células neuronais
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
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Defeitos da biogénese e/ou função do peroxissoma resultam em:
Acúmulação de AGCML - citotóxicos para as células neuronais
Acumulação de intermediários dos ácidos biliares - hepatotóxicos
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
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Defeitos da biogénese e/ou função do peroxissoma resultam em:
Acúmulação de AGCML - citotóxicos para as células neuronais
Acumulação de intermediários dos ácidos biliares - hepatotóxicos
Diminuição da síntese do ácido docosahexanóico (DHA) e de plasmalógenios danifica as membranas celulares
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
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DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Dismorfismos craniofaciais
Alterações
esqueléticas
Alterações Hepáticas e GI
Hepatomegália Icterícia
Colestase MPP
Alterações neurológicas
Hipotonia Convulsões
Encefalopatia Neuropatia periférica Lesão neurossensorial
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16 doenças - grande variabilidade fenotípica
(Saudubray- 2010)
Neonatal
1 - 6 Meses
6M - 4 Anos
> 4 Anos
Saudubray, van den Berghe, Walter (Editors). Inborn Metabolic Diseases Diagnosis and Treatment Fifth Edition. Springer
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA SEGUNDO A IDADE
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Hipotonia grave desde o nascimento Dificuldades alimentares
Hiporreactividade / Convulsões
Dismorfismos cranio-faciais
Alt. esqueléticas (calcif. epifisárias)
Hepatomegalia/ icterícia /colestase
Cataratas/ retinopatia/ glaucoma
Surdez neurossensorial
Neonatal
Doenças
S. Zellweger
Espectro Zellweger
- Adrenoleucodistrofia NN
Condrodisplasia Rizomélica Puntacta
Def. proteina bifuncional
Doença da proteína dinamina-like 1
Def. de acil-CoA oxidase
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
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1973 - S. cérebro-hepato-renal
Hipotonia grave
Dismorfismos faciais
Doença hepática
Doença renal
Histologia: ausência de peroxissomas hepáticos
SÍNDROMA DE ZELLWEGER
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Hipotonia grave e FM desde o nascimento
Dismorfismos típicos
Fontanela ↑↑, fronte proeminente, epicantus, implantação baixa pavilhões auriculares …
Calcificações epifisárias
Doença hepática
Hepatomegália, “peroxissomas fantasmas”
Alt. oculares e surdez neurosensorial
Quistos renais
Morte - 1º ano de vida
SÍNDROMA DE ZELLWEGER
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www.neuropathologyweb.org/chapter10/chapter10...
Paquigiria Depósitos lípidos
RMN cerebral: alt.migração neuronal, atraso na mielinização
SÍNDROMA DE ZELLWEGER
Biópsia hepática: cirrose
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A síndrome de Zellweger clássica é a variante mais grave dos distúrbios da biogénese dos peroxissomas
O termo “espectro Zellweger” reflecte o continuum de doença grave ligeira
Síndroma Zellweger (ZS)
Adrenoleucodistrofia neonatal (NALD)
Dª de Refsum infantil (IRD)
Sobreposição de fenótipos clínicos, c/ diferentes graus de gravidade
A distinção nem sempre é clara (NALD vs IRD)
Mais grave
Menos grave
ESPECTRO ZELLWEGER
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ESPECTRO ZELLWEGER ESPECTRO ZELLWEGER
S. ZELLWEGER CLÁSSICO
Dismorfismos craniofaciais
Encurta/ rizomélico dos M
Calcificações epifisárias
Hipotonia grave
Convulsões
Doença hepática
Doença ocular e surdez NS
Quistos renais
MPP
ADRENOLEUCODISTROFIA NN
Dismorfismos (+++hipoplasia 1/3 médio da face)
Sintomas no latente: tremor, reflexos, convulsões
Def.. visual e auditivo progressivos
ADPM
Insuf SR pouco significativa (ACTH )
Ø quistos renais /calcificações
D. REFSUM INFANTIL
Dismorfismos minor
Idade de inicio dos sintomas variável
Sintomas neurológicos e GI: Ataxia, deterioração
cognitiva lenta mod-grave; vómitos/diarreia/ malab/ hepatomegalia e cirrose
Ø alt migração neuronal nem leucodistrofia progressiva
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(Imagens cedidas pela ProfªDoutora Esmeralda Martins- H.Mª Pia Porto)
Dismorfismo facial típico (hipoplasia do 1/3
médio da face, com nariz em sela)
Encurtamento rizomélico dos membros ++++
Múltiplas contraturas articulares
Grave atraso de crescimento e psicomotor
Cataratas
RMN cerebral: atraso na mielinização,
atrofia cerebelosa, dilatação ventricular
CONDRODISPLASIA RIZOMÉLICA PUNCTATA
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O fenótipo RCDP clássico é geneticamente heterogéneo (PEX7 no RCDP tipo 1&
GNPAT e AGPS no RCDP tipo 2 e tipo 3; DD c/ formas AD e ligadas ao X)
“Fendas” dos corpos vertebrais
Calcificações puntiformes das
epífises (podem desaparecer
aos 2A)
Possível ictiose
Variabilidade fenotípica
Fotos de: Rudolph's Pediatrics-2003 online
CONDRODISPLASIA RIZOMÉLICA PUNCTATA
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Envolvimento grave do SNC - hipotonia,
convulsões, e neuropatia periférica e ADPM
Deficiência de vitamina D
Morte: 6 meses - 2 anos
Defeito enzimático isolado da β-oxidação AG peroxissomal mais diagnosticado
Manifestações clínicas semelhantes ao Zellweger ou Adrenoleucodistrofia NN
DÉFICE DE PROTEINA BIFUNCIONAL
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Envolvimento grave do SNC - hipotonia,
convulsões, e neuropatia periférica e ADPM
Deficiência de vitamina D
Morte: 6 meses - 2 anos
Defeito enzimático isolado da β-oxidação AG peroxissomal mais diagnosticado
Manifestações clínicas semelhantes ao Zellweger ou Adrenoleucodistrofia NN
DÉFICE DE PROTEINA BIFUNCIONAL
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MPP
Hepatomegalia
Icterícia colestática
Problemas gastrointestinais
Alt. visuais
HipoCLT, hipoLP,
Déf. vit. lipossolúveis (ADEK)
Doenças
Espetro Zellweger
CDRP - formas ligeiras
Def. proteina bifuncional
1-6 meses
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
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Má evol. estaturo ponderal
Alt. neurológicas
ADPM
Alt. visuais e auditivas
Osteoporose
Doenças
Formas ligeiras do Espetro Zellweger
- Doença de Refsum Infantil
CDRP – formas ligeiras
Adrenoleucodistrofia de instalação tardia
6M-4A
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
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Alt. comportamento
Deterioração cognitiva e motora
Desmielinização subst. branca
Paraparésia espástica
Alt. visuais e auditivas
Neuropatia periférica, alt. marcha
Doenças
Adrenoleucodistrofia lig. ao X
Dª de Refsum Clássica
Def. racemase
> 4A
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
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Doença dos peroxissomas mais comum
Forma cerebral infantil (até 40% das X-ALD) – fenótipo + grave
Início 5 - 12 anos
Alterações comportamento / Dific. Escolares
Perda de visão, audição
Ataxia cerebelosa
Convulsões
Estado vegetativo com tetraplegia espástica
Hipoglicémia, perda de sódio
Hiperpigmentação da pele (ACTH >>)
RMNce: Lesões desmielinizantes, occipitais, simétricas
ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AO X
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www.neuropathologyweb.org/chapter10/chapter10...
Gliose e inflamação
Depósitos lípidos
Desmielinização
Variabilidade fenotípica … escassa correlação c/ genótipo ou alt. BQ
ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AO X
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Fenótipo Descrição Início Frequência em
familiares Cerebral infantil Declínio neurodegenerativo progressivo,
com dª da substância branca, convulsões sem tratamento … estado vegetativo
3–10 anos 31–35%
Cerebral adolescente ~ infância, progressão mais lenta 11–21 anos 4–7%
Adrenomieloneuropatia (AMN)
Neuropatia progressiva, paraparésia; ~ 40% progridem para envolvimento cerebral
21–37 years 40–46%
Cerebral adulto Demência, alt comportamento, progressivo, mas sem fenótipo AMN
Idade adulta 2–5%
Olivo-ponto-cerebelar Envolvimento cerebral & tronco cerebral adolescência- idade adulta
1–2%
“Dª de Addison” Insuficiência adrenal < 7.5 anos até 50% na criança, varia com a idade
Assintomático Possível: insuf SR ou fenótipo AMN subclínicos
+ comum em rapazes mais
novos
% de assintomáticos diminui com a idade
Fenótipos no sexo masculino
Moser, Hugo W.; Smith, Kirby D.; Watkins, Paul A.; Powers, James; Moser, Ann (2004). "X-Linked Adrenoleukodystrophy". In Scriver, C.W.; Beaudet, A.L.; Sly, W.S. et al. Metabolic and Molecular Bases
of Inherited Disease (8th ed.). New York: McGraw Hill.
ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AO X
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Fenótipos no sexo feminino
Moser, Hugo W.; Smith, Kirby D.; Watkins, Paul A.; Powers, James; Moser, Ann (2004). "X-Linked Adrenoleukodystrophy". In Scriver, C.W.; Beaudet, A.L.; Sly, W.S. et al. Metabolic and Molecular Bases
of Inherited Disease (8th ed.). New York: McGraw Hill.
Fenótipo Descrição Início Frequência em familiares
Assintomático Sem doença cerebral nem adrenal Maioria das mulheres < 30 anos
Diminui com a idade
Mielopatia ligeira ROTs +++, alt. sensoriais mb inf Idade adulta ~50% das mulheres > 40 anos
Adrenomieloneuropatia moderada a severa
~ ao fenótipo AMN nos homens, mais ligeiro e início mais tardio
Idade adulta ~15% das mulheres > 40 anos
Envolvimento cerebral Demência progressiva Idade adulta ~2%
Envolvimento adrenal Insuficiência adrenal primária Qualquer idade ~1%
ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AO X
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Início idade escolar/ adolescência - 50A
Retinopatia
Neuropatia periférica (↓FM, ROT)
Ataxia cerebelosa
Perda auditiva, anósmia
Alt. cardíacas e esqueléticas e cutaneas
LCR: proteínas, cél N
Ø ADPM / défice intelectual / disf. hepática
Dismorfismos minor
Def. racemase (clinica ~ Refsum)
DOENÇA DE REFSUM CLÁSSICA
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AGCML Plasmalogénios Ácido Fitânico
Ácido Pristânico
DHCA e THCA
Espectro Zellweger > < N - > N - > >
CDRP I N < N - > N N
X-ALD > N N N N
Def. acil-CoA oxidase > N N N N
Def. prot. bifuncional > N N - > N - > >
Dª de Refsum clássica N N > N N
Def. racemase N N N - > > >
CDRP II e III N < N N N
AGCML: Plasma, fibroblastos A. Fitânico, A.Pristânico: Plasma DHCA e THCA: Plasma, urina Plasmalogénios: GV
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO
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Espectro Zellweger - elevado grau de heterogeneidade genética
Mut. PEX1 - 70% dos casos
Mut. PEX6, PEX10, PEX12 ou PEX26 - 20%
Mut. PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX2, PEX3, PEX5 PEX11B - menos comuns
Fenótipo correlaciona-se com o efeito da mutação na proteína
… mas sem correlação PEX – fenótipo
Condrodisplasia rizomélica punctata
Mut. PEX7 - tipo I
Mut. GNPAT - tipo II
Mut. AGPS – tipo III
Adrenoleucodistrofia ligada ao X
Mut. ABCD1 (transportador de membrana dos AGCML para os peroxissomas)
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
DIAGNÓSTICO GENÉTICO
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Todas AR exceto X-ALD
Teste do portador e DPN é possível se ambos alelos causadores de dª conhecidos
O DPN através de testes bioquímicos é possível se fibroblastos do caso índex manifestarem défice
Defeitos bioquímicos devem ser confirmados em culturas de fibroblastos do doente, uma vez que os defeitos bioquímicos presentes nos fluidos corporais / fígado podem não ser detectáveis em células cultivadas ("mosaicismo peroxissomal")
DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS
DIAGNÓSTICO GENÉTICO
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Adrenoleucodistrofia ligada ao X
Tratamento da insuf. Adrenal
Transplante de medula óssea nos pré-sintomáticos (< alt. neurol; ≥ alt. RMN)
Óleo de Lorenzo (ác oleico e erúcico) + dieta ↓ AGCML, clinica/ ineficaz
Lovastatina?
Doença de Refsum
Dieta de restrição de ácido fitânico
Doenças do espectro Zellweger
Ácido docosahexaenóico (DHA) ??
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TRATAMENTO
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OBRIGADA PELA VOSSA ATENÇÃO !
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