DOENÇA DE CROHNDOENÇA DE CROHNTerapia biológica: quando indicar?Terapia biológica: quando indicar?

Fábio Vieira TeixeiraProfessor Assistente Doutor Convidado da Faculdade de Medicina da UNESP de BotucatuProfessor Assistente Doutor Convidado da Faculdade de Medicina da UNESP de Botucatu

TERAPIA BIOLÓGICA *TERAPIA BIOLÓGICA *

Esta nova abordagem é, genericamente, denominada de terapia biológica, uma vez

que age em mediadores e fenômenos naturais e fisiológicos.

Consenso Brasileiro – GEDIIB sobre tratamento da Doença Inflamatória Intestinal, Santos, 2009

www.gediib.org.br

TERAPIA BIOLÓGICA CLASSIFICAÇÃO *

1. Medicações naturais ou modificadas de origem biológica- Produtos sanguíneos- Vacinas com organismos mortos ou atenuados

2. Peptídeo ou proteina- Eritropoietina- Hormônio de crescimento- Citoquinas

3. Terapia baseada em genes e células

5. Terapia baseada em ácidos nucleicos

7. Terapia com base em anticorpos

Ahmadi A & Valentine JF. Biologic therapies in inflammatory bowel disease, 2010Ahmadi A & Valentine JF. Biologic therapies in inflammatory bowel disease, 2010

TERAPIA BIOLÓGICA SUFIXOS e PREFIXOS *1. MAB: da idéia da origem do produto e do modo de ação

- Anticorpos monoclonais

2.2. XIXI - prefixo: XI em frente ao MAB como infliximabe ou

rituximab – produtos quiméricos

3.3. ZUZU - produtos humanizados: natalizuzumab

4. Sem o ZZ mais com o UU - produto totalmente humano: adalimuumabe

Ahmadi A & Valentine JF. Biologic therapies in inflammatory bowel disease, 2010

DC leve a moderada

Pacientes ambulatoriais, capazes de tolerar alimentação via oral, sem manifestações de desidratação, toxicidade, desconforto abdominal, massa dolorosa, obstrução ou perda maior que 10 % do peso.

DC moderada a graveDC moderada a grave

Pacientes que falharam em responder ao tratamento ou aqueles com sintomas mais proeminentes de febre, perda de peso, dor abdominal, náuseas ou vômitos intermitentes (sem achados de obstrução intestinal), ou anemia significativa.

DC grave a fulminantefulminante

Pacientes com sintomas persistentes a despeito da introdução de corticóide e/ou terapia biológica (ex., infliximabe, adalimumabe etc), ou indivíduos que se apresentam com febre, vômitos persistentes, evidências de obstrução intestinal, sinais de irritação peritoneal, caquexia ou evidências de abscesso.

Consenso Brasileiro – GEDIIB sobre tratamento da Doença Inflamatória Intestinal, Santos - SP, 2009Consenso Brasileiro – GEDIIB sobre tratamento da Doença Inflamatória Intestinal, Santos - SP, 2009

TERAPIA BIOLÓGICATERAPIA BIOLÓGICA indicações indicações * *• DII moderada e grave refratária a outros tratamentos

• corticosteróides• Salicilatos (sulfassalazina e mesalazina)• Azatioprina

• Doenças extra intestinais• Mesmo com DII em remissão• Uveíte, episclerite, sacroilíte, pioderma gangrenoso, etc

• Doença perianal• Fístulas anais• Fissuras ?• Fístula reto-vaginal ?

Consenso Brasileiro – GEDIIB sobre tratamento da Doença Inflamatória Intestinal, Santos, 2009Consenso Brasileiro – GEDIIB sobre tratamento da Doença Inflamatória Intestinal, Santos, 2009

Aprovação das Drogas

• Infliximabe (IFX), aprovado FDA 1998 – EUA

• IFX – , 2000

• ADA – , 2007

DOENÇA DE CROHNDOENÇA DE CROHN

Dr. CrohnDr. Crohn

• Burrill Bernard CrohnCrohn• 1884• 1983• Mt. Sinai Hospital, NYC• 1932, presidente da A.G.A. – “ Terminal ileitis “ • Dr. Bargen, Mayo Clinic, Regional ileitis • Dr. A.A. Berg, cirurgião• 1º descrito: 1913, Sir T. Dalziel, Glasgow

December 11th 1931: “I have an important scientific contribution I would like to present before the

American Gastroenterological Association. I have discovered, I believe, a new intestinal disease, which we have named Terminal Ileitis.

… connection with Benign Granulomata of the Intestinal Tract…resembles intestinal Tuberculosis but no Tubercle bacilli found…”.

Dr. Burril Crohn

HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA DE CROHN

PROBABILIDADE CUMULATIVA

MESESPACIENTES ANALISADOS SOB RISCO

INFLAMATÓRIO

PENETRANTE

ESTENOSANTE

(20 ANOS)

TRATAMENTO IDEAL !!!TRATAMENTO IDEAL !!!GRANDE EFICÁCIA ... QUE DURE AO LONGO DOS ANOS ...

MANUTENÇÃO DA REMISSÃOINDUÇÃO DA REMISSÃO

TEMPO

%PACIENTES

EM

REMISSÃO

DOENÇA DE CROHN EM ATIVIDADEQUALIDADE DE VIDA

Pacientes em remissão clínica = 131

remissão

CORTICÓIDE E CICATRIZAÇÃO DA MUCOSACDAI ≠ Cicatrização

Sem remissãoAvaliação endoscópica

Piorado

EFEITOS COLATERAISEFEITOS COLATERAIS

CORTICÓIDESCORTICÓIDES

Osso normal osteoporose

Estrias violáceas > 2 cmBuffalo bump

Face de lua-cheia

Efeitos colateraisEfeitos colaterais

CICATRIZAÇÃO ENDOSCÓPICA

AZATIOPRINA E CICATRIZAÇÃO DA MUCOSAAZATIOPRINA E CICATRIZAÇÃO DA MUCOSA

Sem cicatrizaçãoparcialQuase completaCompleta

Cólon(n=20)Íleo(n=13)

MUCOSAL HEALING...MUCOSAL HEALING...

CICATRIZAÇÃO DA MUCOSA

DOENÇA ATIVA

MUCOSA CICATRIZADA

TRATAMENTO DA DOENÇA DE CROHNTRATAMENTO DA DOENÇA DE CROHNAÇÃO ESPECÍFICA DE CADA DROGAAÇÃO ESPECÍFICA DE CADA DROGA

1º estudo randomizado que comparou aestratégia tradicional step-up com top-down

* D´ Haens G. Lancet 2008;371:660-67

Imussupressão combinada (AZA + IFX) ou terapia convencional em paciente com DC recetemente diagnosticada: estudo randomizado.

Step-Up / Top-Down Step-Up / Top-Down Desenho do EstudoDesenho do Estudo

Manejo convencional step-up (n=66)

Imunossupressão combinada inicial top-down (n=67)

DC recentemente diagnosticada (N=133)

+ AZA/MTX

+ IFX

Esteroides

+ (episódico) IFX

IFX + AZA

D’Haens G, et al. D’Haens G, et al. Lancet.Lancet. 2008;371:660-667. 2008;371:660-667.

Esteroides IFX (0/2/6) + AZA

Esteroides

Esteroides

ESCORE DE D´HAENS *ESCORE DE D´HAENS *

0. sem lesão2. lesões aftóides3. lesões aftóides grandes4. Ulceração, estenose

* D´ Haens G. Lancet 2008;371:660-67

Escore de 0 até 15 pontos: avaliação depelo menos 5 seguimentos do intestino

ULCERAÇÃO = doença ativa

Pacientes em Remissão

P=0,0001 P=0,006 P=0,028 P=0,797 P=0,431

Grupo da Imunossupressão Combinada Inicial Immunosuppression GroupGrupo de Manejo Convencional

Prop

orçã

o de

Pac

ient

esem

Rem

issã

o (%

)

Semanas

D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.

RECORRÊNCIA CLÍNICA DA DOENÇA CDAI /IADC

Sem recaídas

•IADC >200 e ou

•Necessidade de ressecção do intestino e ou

•Necessidade de tratamento adicional de acordo com o regime designado

D’Haens G, et al. D’Haens G, et al. Lancet.Lancet. 2008;371:660-667. 2008;371:660-667.CDAI, Índice de Atividade da Doença de Crohn.

Intervenção Inicial Intervenção Inicial MODIFICAR A HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA ?MODIFICAR A HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA ?

73

30

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Porc

enta

gem

de

paci

ente

s

Top-down (n=26)Step-up (n=23)

Desaparecimento completo da úlcera em 2 anos

75% com imunomoduladores

25% receberam infliximabe

D’Haens G, et al. D’Haens G, et al. LancetLancet. 2008;371:660-667.. 2008;371:660-667.

p=0,0028

Semana 0*Semana 2Semana 6

Semana 14

Semana 22

Semana 30

Visitas

Semana 46

Semana 38

Semana 54

•••

• Infusões

Objetivo Primário (Remissão Livre de corticóides na Semana 26)

Objetivo Secundário (Semana 50)

• • •

Prin

cipa

lPr

inci

pal

Exte

nsão

Exte

nsão

Semana 26*

Semana 50

Randomização dos Pacientes

AZA 2,5mg/kg + Infusões de Placebo

Infliximabe 5mg/kg+ Cápsulas de Placebo

Infliximabe 5mg/kg+ AZA 2,5mg/kg

• • •

• • •

* Endoscopia realizada nas semanas 0 e 26.

•••

• • •

• • •

Semana 10

Semana 18

Semana 42

•••

Desenho do Estudo Desenho do Estudo SONIC

* Colombel JF, et al. NEJM. 2010;362: 1383-95

Desfechos do Estudo SONIC *• Primário: remissão livre de corticóides na semana 26

– IADC <150 e não ter recebido nenhuma dose de corticóides sistêmicos orais (prednisona ou equivalente) por ≥3 semanas e não ter recebido budesonida em uma dose >6mg/dia por ≥3 semanas

• Secundário– Cicatrização da mucosa na semana 26– Remissão e resposta– QV2

– Uso agregado de corticóide– Remissão livre de esteroides na semana 502

* Colombel JF, et al. NEJM. 2010;362: 1383-95

SONIC

Características Iniciais AZA + Placebo

(n=170)Infliximabe +

Placebo (n=169)Infliximabe

+ AZA (n=169)

Sexo masculino, n (%) 90 (52,9%) 84 (49,7%) 88 (52,1%)

Raça branca, n (%) 147 (91,3%) 146 (93%) 142 (94%)

Idade, anos, mediana (IQR) 35 (26, 43) 35 (26, 46) 34 (26, 45)

Peso, kg, mediana (IQR) 69,6 (58,5, 81,6) 68,9 (60, 80,5) 72 (61, 85)

Duração da DC, anos, mediana (IQR) 2,4 (1, 8) 2,2 (1, 9) 2,2 (1, 9)

IADC, mediano (IQR) 275 (247, 322) 272 (239, 320) 278 (248, 327)

PCR, mg/dL, mediano (IQR) 1,0 (0,4, 3,1) 1,1 (0,4, 3,1) 1,0 (0,3, 2,3)

IBDQ, mediano (IQR) 123 (98, 146) 125,5 (106, 146) 127 (103, 144)

Os Pacientes do SONIC Têm Doença Inicial e Alta Carga Inflamatória

Colombel JF, et al. Gut. 2008;57(suppl 2):A1.

SONIC

PCR, proteína C-reativa; IBDQ, Questionário da Doença Inflamatória Intestinal; IQR, amplitude interquartil.

Remissão Clínica sem Corticoesteroides na Remissão Clínica sem Corticoesteroides na Semana 26Semana 26

Desfecho PrimárioDesfecho Primário

31

44

57

0

20

40

60

80

100

Prop

orçã

o de

Pac

ient

es (%

)

AZA + Placebo IFX + Placebo IFX + AZA

p<0,001

p=0,009 p=0,022

52/170 75/169 96/169

SONIC

* Colombel JF, et al. NEJM. 2010;362: 1383-95

17

30

44

0

20

40

60

80

100

Prop

orçã

o de

Pac

ient

es (%

)

AZA + Placebo IFX + Placebo IFX + AZA

p<0,001

p=0,023 p=0,055

18/109 28/93 47/107

Completa Cicatrização da Mucosa na Semana 26Semana 26

SONIC

* Colombel JF, et al. NEJM. 2010;362: 1383-95

28

56,9

68,8

0

20

40

60

80

100

AZA + Placebo IFX + Placebo IFX + AZA

Prop

orçã

o de

Pac

ient

es (%

) p<0,001

p<0,001 p=0,169

21/75 37/65 44/64

Remissão Livre de corticóides em Pacientes com Alto PCR e Lesões na Mucosa no Início

Semana 26

SONIC

Colombel JF, et al. J Crohn’s Colitis. 2009;3:S45-S46.

Todos os pacientes randomizados (N=508)*

24,134,9

46,2

0

20

40

60

80

100

Porc

enta

gem

de

Paci

ente

s

AZA + Placebo IFX + Placebo IFX + AZA

p<0,001

p=0,028 p=0,035

41/170 59/169 78/169

* Pacientes que não entraram na extensão do estudo foram tratados como não-respondedores.

Remissão Livre de Corticoesteroides na Semana 50Remissão Livre de Corticoesteroides na Semana 50(Desfecho Pré-especificado)(Desfecho Pré-especificado)

Sandborn WJ, et al. Gastroenterology. 2009;136(suppl 1):A-116.

SONIC

Remissão Livre de Corticoesteroides na Semana 50

Pacientes com PCR ≥0,8mg/dL e lesões na endoscopia inicial *

22,7

41,550

0

20

40

60

80

100

AZA + Placebo IFX + Placebo IFX + AZA

Porc

enta

gem

de

Paci

ente

s

p=0,002

p=0,016 p=0,354

17/75 27/65 32/64

* Pacientes que não entraram na extensão do estudo foram tratados como não-respondedores.

SONIC

Sandborn WJ, et al. Gastroenterology. 2009;136(suppl 1):A-116.

28

56,968,8

0

20

40

60

80

100

AZA + Placebo (n=75)

IFX + Placebo (n=65)

IFX + AZA (n=64)

Porc

enta

gem

de

Paci

ente

s

Week 26 Week 50

Remissão Livre de corticóides em Pacientes Remissão Livre de corticóides em Pacientes com Alta PCR e Lesões na Mucosa no Iníciocom Alta PCR e Lesões na Mucosa no Início

n=204

SONIC

* Colombel JF, et al. NEJM. 2010;362: 1383-95

Resumo dos Eventos Adversos Até a Semana 50(Todos os Pacientes Randomizados)

AZA + Placebo

(n=161)

IFX + Placebo

(n=163)

IFX + AZA(n=179)

Pacientes com ≥1 EA, n (%) 144 (89,4%) 145 (89,0%) 161 (89,9%)

Pacientes com ≥1 EAG, n (%) 43 (26,7%) 39 (23,9%) 27 (15,1%)

Infecções Graves, n (%) 9 (5,6%) 8 (4,9%) 7 (3,9%)

Colombel JF, et al. J Crohn’s Colitis. 2009;3:S45-S46.

SONIC

EA, evento adverso; EAG, evento adverso grave.

Conclusões• Os resultados na semana 50 foram similares aos observados

na semana 26 – A monoterapia com infliximabe foi superior à monoterapia com AZA – A terapia combinada de infliximabe/ AZA, quando iniciada em

conjunto, em pacientes virgens de tratamento, foi superior à monoterapia com AZA ou com infliximabe

• Os pacientes com evidência clara de inflamação ativa tiveram, particularmente, um benefício maior com o regime baseado no infliximabe

• O perfil de segurança foi similar entre os pacientes tratados com AZA, infliximabe e o regime combinado de AZA/ infliximabe

SONIC