doenças genéticas: desafio para o sus
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Juan C. Llerena Jr – Divisão de Genética MédicaIFF-FIOCRUZ
Rio de Janeiro - 2007
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• diminuição da mortalidade infantil no Brasil• maior controle das doenças infecto-contagiosas• melhoria no saneamento básico• maior acesso da população geral, gestantes, aos serviços de
saúde1:10-20 nascimentos com anomalias congênitas
(ECLAMC-1996)
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Defeito congênito
Toda anomalia funcional ou estrutural do desenvolvimento devida a fatores
originados antes do nascimento (etiologia genética, ambiental ou desconhecida), inclusive aquelas
manifestadas posteriormente.
(OPAS, 1984)
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Canadá - 197825-30% admissões hospitalares com MC
Malformação CongênitaPrincipal causa de mortalidade infantil na população
caucasiana americana (Petrini e cols, 1997)
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Ambulatório I II III IV Total
Pediatria 4.757 4.443 4.652 3.950 17.802Genética 807 786 823 775 3.191
(17,9%)Total 17.917 18.623 18.717 19.394 71.651
(3,0%)Ano 2000
Trimestre InternaçõesHospitalares
InternaçõesHospitalares
com MCT
OBITOS Óbitos comMCT
Nº Nº % Nº Nº %
I 961 106 11 34 12 35,3II 876 89 10,2 20 8 40III 970 125 12,9 24 6 27,27IV 1016 141 13,9 24 7 29,17
TOTAL 3823 461 12% 100 (2,6%) 33 32,9
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Brasil
Morbidade de 200/mil (Controle: 50/mil) entre pacientes com MC até 1 ano de idade
(Brunoni e cols, 1992)
Mortalidade Infantil de 26% na S. Down360 crianças sul-americanas
(Castilla e cols, 1998)
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Yang e cols, 2000
Período 1983 a 1997 - 17.897 casos de Síndrome de Down
1983 - Sobrevida média : 27,7 anos
1993 - Sobrevida média: 41,2 anos
População Geral
1983 - Sobrevida média : 68,9 anos
1993 - Sobrevida média: 71,8 anos
14,5 anos
2,9 anos
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Doença Cost/life Freqüência/10.000(US$) (ECLAMC, 1992)
Espinha Bífida 294.000 6,7Truncus arteriosus 505.000 -Transposição dos grandes vasos 267.000 0,7Tetralogia de Fallot 262.000 -Lábio leporino ± palato fendido 101.000 10,9Atresia TE 145.000 2,8Atresia colon, retal & anal 123.000 5,0 analDefeito dos MMSSs 99.000 5,7 ambosDefeito dos MMIIs 199.000Gastroschisis 109.000 0,9Hernia diafragmática 250.000 1,9Síndrome de Down 451.000 1:600
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Mortalidade infantil
• Queda mundial
• Aumento relativo da importância dos defeitos congênitos
• Necessário direcionamento mais específico para diminuir mortalidade por este grupo de causas
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Brasil: Evolução do número de óbitos por grupo de causa de mortalidade em menores de um ano:
1980 a 2000 (Fonte: DATASUS)
Brasil: evolução das causas proporcionais de mortalidade infantil - 1980 a 2000
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
Ano
Núm
ero
de ó
bito
s
Causas perinatais
Doenças infecciosas eparasitárias
Doenças do aparelhorespiratório
Doenças endócrinas,nutricionais e metabólicas
Malformações congênitas
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Definições / Incidência• Malformações congênitas:
– 2 a 3% dos nascidos vivos (Penchaszadeh, 1999)
• Anomalia do desenvolvimento determinada total ou parcialmente por fatores genéticos:– 5% dos nascidos vivos (OPS, 1984)*
* Não incluídos distúrbios que se manifestam mais tarde, como enfermidades crônicas degenerativas
• Implicações:– Cronicidade– Morbi-mortalidade– Carga sobre a família
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Blastogenesis
Fertilização 3ª Semana
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Blastogenesis
Fertilização 3ª Semana
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Receptores Nucleares - AR, ER, GR, TRβ, VDR, DAX-1Dedos de Zinco - WT1, GLI3Grupo PAX - PAX2, PAX3, PAX6bHLH (helix-loop-helix)- MITF, TWISTGrupo Homeodomain - MSX1, MSX2, HOXD13, RIEG, SHOX, IPF1Grupo HMG (high mobility group) - SRY, SOX9Grupo POU - POU1F1 (PIT1), POU3F4 (BRN4)Outros - TBX5, TBX3, TBX1, RFX5, RFXAP, CIITA, OSF2Co-ativadores - ATRX, CBPFT geral - ERCC3, ERCC2, ERCC6, CSA, P44TSupressores Tumorais - RB, p53, WT1
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Organogenesis
Morfogenesis Histogenesis
4ª Semana 8ª Semana44 a 48 dias >53 dias
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Semiologia Médica - Anamnese - Heredograma
Dismorfologia Clínica - Diagnóstico NosológicoMalformação CongênitaDeformaçãoDisrupçãoDisplasiaTranstornos do Desenvolvimento
Exames Complementares:Citogenética Convencional e MolecularBioquímicaGenética Molecular Diagnóstica e Preditiva
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Morfogenesis Anormal
MALFORMAÇÃO
Formação Tecidual Anormal
DEFORMAÇÃO
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
DISRUPÇÃO
Ruptura do Tecido Normal
DISPLASIA
Organização Tecidual Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
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Morfogenesis Anormal
MALFORMAÇÃO
Formação Tecidual Anormal
DEFORMAÇÃO
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
DISRUPÇÃO
Ruptura do Tecido Normal
DISPLASIA
Organização Tecidual Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
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Morfogenesis Anormal
MALFORMAÇÃO
Formação Tecidual Anormal
DEFORMAÇÃO
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
DISRUPÇÃO
Ruptura do Tecido Normal
DISPLASIA
Organização Tecidual Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
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Morfogenesis Anormal
MALFORMAÇÃO
Formação Tecidual Anormal
DEFORMAÇÃO
Forças Atípicas sobre o Tecido Normal
DISRUPÇÃO
Ruptura do Tecido Normal
DISPLASIA
Organização Tecidual Anormal
Tipos de Problemas da Morfogenesis
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Serviços de genética1955
1973
1977
1980
1986
1990
2000
2001
2002
2004
SBG
Serviços isolados / interesses individuais (SP,
PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
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Serviços de genética Estado1955
1973
1977
1980
1986
1990
2000
2001
2002
2004
SBG
Serviços isolados / interesses individuais (SP,
PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
DATASUS
Triagem neonatal
Campo 34
PNTN
Tratamento (Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
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Serviços de genética Estado
DATASUS
Triagem neonatal
Campo 34
PNTN
Tratamento (Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
SBG
Serviços isolados / interesses individuais (SP, PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
informação disponível, relevância dos DC não
reconhecida
Demandas sociedade
civil organizada
ECLAMC/SBGC
SBGC
SBGC
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Rio de Janeiro - 2001
βAβS - 1:22
βSβS - 1:1.100
140.000 nascimentosmetropolitanos - RJ
(2000)6.363 novos casos/ano de βAβS
127 novos casos/ano de βSβS
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140.000 nascimentosmetropolitanos - RJ
(2000)
6.363 novos casos/ano de βAβS
127 novos casos/ano de βSβS
n casos/ano βAβC e βCβC
+
12.726 pais de βAβS
+
2n pais de βAβC
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Serviços de genética Estado
DATASUS
Triagem neonatal
Campo 34
PNTN
Tratamento (Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
SBG
Serviços isolados / interesses individuais (SP, PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
informação disponível, relevância dos DC não
reconhecida
Demandas sociedade
civil organizada
ECLAMC/SBGC
SBGC
SBGC2002
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Estratégias de tratamento• Gene
– Modificação do fenótipo somático• RNA mensageiro (experimental)
• Proteína– Reposição de proteína ausente– Aumento de função residual
• Metabólico ou da disfunção bioquímica– Dietético– Farmacológico
• Fenótipo clínico– Intervenção médica / cirúrgica
• Família– Aconselhamento genético, rastreamento de heterozigotos,
diagnóstico preditivo
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CROI – RJInstituto Fernandes Figueira / FIOCRUZ
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Descrição do programa no IFF
• Portaria dez/2001• 1º paciente infundido: abril/2002• Numero de pacientes cadastrados: 126• Numero de pacientes em tratamento: 104*
– Pamidronato 65– Alendronato 39
• Idade pacientes 0-57 anos
* 10 adultos com indicação de PMD (em busca de local para internar); 10 aguardam exames; 2 sem indicação tto
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Protocolo de tratamento
• Pamidronato (internação eletiva – 3 dias)– Menores de 2 anos: 0,5 mg/kg/dia 3 dias a cada 2
meses.– Maiores de 2 anos: 1 mg/kg/dia 3 dias cada 4
meses.• Cálcio iônico antes e após cada infusão• Monitorização cardíaca
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Radiografias
10 CICLOS
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DMO F antes e depois
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
0 5 10 15 20 25
idade (anos)
DM
O (g
/cm
2)
DMO pad Fdmo fem supdmo fem inftipo 1tipo 3tipo 4
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DMO total masc antes e depois
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
0 5 10 15 20 25
idade
DM
O a
ntes
e d
epoi
s
referência DMO mascDMO masc infDMO masc suptipo 3tipo 4tipo 1
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ResultadosPré-tratamento(Média ± DP)
Pós-tratamento(Média ± DP) P valor1 Variação
CMO (g)2 311,9 ± 193,9 499,6 ± 229,1 P<0,001 ↑ 60%
DMOt (g/cm2)3 0,661 ± 0,119 0,747 ± 0,073 P<0,001 ↑ 13%
DMOt score Z4 88,7% ± 7,8% 90,1% ± 9,5% P=0,4 ↑ 1,6%
DMOl score Z6 57,7% ± 14,0% 72,5% ± 14,3% P=0,003 ↑ 26%
DMOl (g/cm2)5 0,378 ± 0,139 0,510 ± 0,131 P=0,001 ↑ 35%
Tempo trat. (anos) -------------------- 1,5 ± 0,7 --------- 0,4 – 3,3
Dose acum. (mg/kg) -------------------- 11,3 ± 3,8 --------- 8 – 231: Foi utilizado o teste não-paramétrico de Wilcoxon com sinais para avaliação da diferença das médias.
2: n = 30. 3: n = 29. 4: n = 21. 5: n = 15. 6: n = 11.
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ResultadosPré-trat
(Média ± DP)Pós-trat
(Média ± DP) P valor Variação
Taxa fraturas(fr/a)3 7,9 ± 13,0 1,0 ± 1,1 p<0,0011 ↓ 87%
Escala motora4 5,5 ± 1,5 5,6 ± 1,5 p=0,571 -------------Dor óssea5 16/36 (44%) 2/36 (6%) p=0,0012 ↓ 86%Tempo trat. (anos) --------------- 2,4 ± 0,7 ------------ 0 – 4
Dose acum. (mg/kg) --------------- 17,8 ± 5,9 ------------ 6 – 29
1: Para as variáveis ordinais foi utilizado o teste não-paramétrico de Wilcoxon com sinais.2: Para a variável nominal dicotômica (sim/não) foi utilizado o teste de McNemar.
3: n = 31. 4: n = 28. 5: n = 36
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Resultados
• Diminuição da dor• Redução do número de fraturas • Melhora na funcionalidade / ganho nos marcos
do desenvolvimento • Aumento real de massa e densidade ósseas
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![Page 39: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/39.jpg)
Principais Síndromes da OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Tipo IA ADTipo IB ADTipo IC AD
Tipo IIA,B,C AD(Letal) AR (?)
Tipo III ADAR
Tipo IVA ADTipo IVB
Tipos V, VI e VII
Fragilidade ÓsseaEscleróticas AzuisSurdezDentinogenesis ImperfectaLetalidadeRX
Mosaicismo Germinal
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Osteogenesis Imperfecta
Defeito do Colágeno Tipo I- Cadeias α1 e α2Osso, Pele, Tendões, Parede Celular
HÉLICE TRIPLA HELICOIDAL COMPROMETIDACOL1A1 (2 cópias) & COL1A2 (1 cópia)
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DiagnósticoGene PXE Seqüência Gênica Mutações
Análise daSeqüência
ProteínaEstrutura/Função
PesquisaEpidemiológica Estudos de
Ligação -Haplótipos
SNP/rSNPsGenômico
CorrelaçãoGenótipo/Fenótipo
Vias Moleculares
ExpressãoProtéica
Proteomicos
Regulomicos
Modelos Animais
Modelagem Celular
Estudos in vivo
Produção de Proteínas
Ensaios Experimentais
Vetores
Estratégias de IntervençãoRacional
Tratamento
Prognóstico Clínico
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Terapia de reposição enzimática
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Pré-requisitos para tratamento metabólico específico
• Conhecer o defeito metabólico• Conhecer o defeito molecular
• Tipos de tratamentos ESPECíFICOS– Reposição da proteína– Modificação do fenótipo somático
Transplante de medula ósseaTransplante de células tronco hematopoiéticas
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Doença de GaucherMonMonóócitoscitos
OssoOsso
BaBaççoo FFíígadogado
PulmõesPulmões
•O marco inicial
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HistóricoPCE GaucherPCE Gaucher: : PrimeiraPrimeira descridescriççãoão clclíínicanica
AghionAghion: : AcAcúúmulomulo de de glicocerebrosglicocerebrosíídeodeo
BradyBrady: : DeficiênciaDeficiência de de glicocerebrosidaseglicocerebrosidase
BeutlerBeutler; ; GinnsGinns: Gen : Gen dada GlicocerebrosidaseGlicocerebrosidase
Barton; BradyBarton; Brady:: Placental ERT (Placental ERT (CeredaseCeredase))
Grabowski; Barton; Grabowski; Barton; PastoresPastores; Brady; Brady: : TRE RecombinanteTRE Recombinante
18821882 19321932 19651965 1985198519911991 19941994
![Page 46: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/46.jpg)
Serviços de genética Estado
DATASUS
Triagem neonatal
Campo 34
PNTN
Tratamento (Gaucher/OI)
Fortificação farinhas
SBG
Serviços isolados / interesses individuais (SP, PR, RS, RJ)
ECLAMC
FMRP – Residência Médica
SBGC
SIAT
SIEM
informação disponível, relevância dos DC não
reconhecida
Demandas sociedade
civil organizada
ECLAMC/SBGC
SBGC
SBGC2002
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Depósito Lisossomal
Célula normal
Célula anormal
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from Meikle et al, JAMA 281:249-254, 1999; Batten data prevalence mapped from worldwide estimates
Gaucher
Fabry
PompeNiemann-Pick C
Tay-Sachs
Juvenile Batten
other(9 disorders)
Hurler (MPS-I H)
Krabbe
Niemann-Pick A
Late Infantile Batten
Sanfilippo A(MPS-IIIA)
MetachromaticLeukodystrophy
Cystinosis
Hurler-Scheie(MPS-I H/S)
Scheie (MPS-I S)Infantile Batten
Sandhoff
GM1GangliosidosisMucolipidosis II/III
Hunter(MPS-II)
Morquio(MPS-IV)
Sanfilippo B(MPS-IIIB)
Maroteaux-Lamy(MPS-VI)
NeurológicasNão Neurológicas
Mistas
**
**
**
*
TRE já disponível
Mapa das Doenças de Depósito Lisossômico
*
*
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IdentificationEarly Onset Pompe Disease
Clinical Diagnosis – 3 months 17 daysBiochemical Confirmation – 4 months 11 daysERT started – Dec 22 2005 – 5 months 20 days
AGLU 02203 (LMR 206-798)Age – 1 year 5 months
1 year of ERT - 24 infusions 20mg/kg Myozyme ®
Non-consanguineousBoth parents Brazilian
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Pompepatient
Control PatientLMR
Affected deceasedbrother
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Cardio-thoracicIndex 0,7
LV mass 476 g/m2
Short PRGigantic QRS complex
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AGLU 02203 Protocol
20mg/kg/day/50ml Myozyme® 15/15 days
1mg/kg/h 30 minutes 2ml/h2mg/kg/h 30 minutes 7ml/h7mg/kg/h 30 minutes 12ml/h10mg/kg/h 2h 30 minutes 17ml/h
In case of SAE/IAR – reduce infusion velocity rate
Began treatment in 22/12/2005 06/12/2006 – 25 infusions
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Reference value < 65 g/m2 Reference value - 74,9 – 193,1 g
476
127 111 111 105
15/oct/
05
1 - 22
/12/2006
2 - 04
/01/2006
3 - 18
/1/2006
4 - 1/
2/2006
5 - 15
/2/2006
6 - 1/
3/2006
7 - 15
/3/2006
8 - 29
/3/2006
9 - 12
/4/2006
10 - 2
6/4/20
06
11 - 1
0/5/20
06
12 - 2
4/5/20
06
13 - 7
/6/2006
14 - 2
9/6/20
0615
- 5/7/200
6
16 - 1
9/7/20
0617
- 2/aug
18 - 1
6/aug
19 - 3
0/aug
20 - 1
3/sep
21 - 2
7/sep
22 - 1
1/oct
23 - 2
5/oct
24 - 8
/11/2006
25 - 2
2/11/200
6
Number of Infusions
Left Ventricular Mass (g/m2) Log. (Left Ventricular Mass (g/m2))
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Adult ventricular septum – 0,5-1,0cm
15 1514
109 9
15/oct/05
1 - 22/12/2006
2 - 04/01/20
06
3 - 18/1/20064 -
1/2/2006
5 - 15/2/20066 - 1
/3/20067 - 1
5/3/20068 - 2
9/3/20069 -
12/4/2006
10 - 26/4
/2006
11 - 10/5/20
06
12 - 24/5/2006
13 - 7/6/2006
14 - 29/6/20
06
15 - 5/7/2006
16 - 19/7/20
0617 - 2
/aug18 - 1
6/aug19 - 3
0/aug20 - 1
3/sep
21 - 27/sep
22 - 11/o
ct23 - 2
5/oct
24 - 8/11/2006
25 - 22/11/2006
Number of Infusions
Septum Log. (Septum)
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65
5552
56 57
50
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Number of Infusions
Ejection Fraction (%) Log. (Ejection Fraction (%))
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0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
At b
irth
and
dur
ing
01 y
ear
infu
sion
WEIGHT (kg) Log. (WEIGHT (kg))
3,500 at birth9,710 1y5m
25th Myozyme infusion
![Page 57: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/57.jpg)
50cm at birth
50
6568
78
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
HEIGHT (cm) Log. (HEIGHT (cm))
9,710g – 78cm 1y5m
25th Myozyme infusion
![Page 58: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/58.jpg)
Atenção aos defeitos congênitos no Brasil:
propostas para estruturação eintegração da abordagem no
sistema de saúde.
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Genética MÉDICA na saúde
• Transição epidemiológica
• Maior sobrevida• Novas tecnologias• Novas estratégias de tratamento• Qualidade de vida
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Apenas laboratório Ensino apenas
Serviços levantados no trabalho
![Page 61: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/61.jpg)
Serviços levantados + consultas em
genética clínica (DATASUS)
![Page 62: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/62.jpg)
2
2
9
2
11
72
13
2
2 8
2
12
5
2
6
Serviços levantados + consultas em
genética clínica + hospitais
universitários (DATASUS)
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Ações relacionadas aos defeitos congênitos
Rede regionalizada, hierarquizada e funcional
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Serviços de genética Estado
Atendimento aos defeitos congênitos
Relevância dos defeitos congênitos
Atenção integrada
SUS
Rede regionalizada, hierarquizada e funcional em genética clínica
![Page 65: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/65.jpg)
SUS
• Saúde como direito universal
• Ações integradas em saúde
• Estruturação de rede regionalizada e hierarquizada
![Page 66: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/66.jpg)
Estruturação de rede
• Serviços existentes– Atendimento clínico
– Laboratórios em genética clínica
– Serviços potenciais
• Relação com o SUS
• Possibilidades de integração
![Page 67: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/67.jpg)
O conjunto de ações do SUS em torno da genética médicaatravés dos Programas de Agentes Comunitários de Saúdee Saúde da Família possibilitaria estender sua atuação naprevenção.
Exemplo: Em Angra dos Reis , mais de 50% das famílias estãocadastradas pelo programa de Saúde da Família. Tal atividade seria fundamental para implementar a prática doaconselhamento genético prospectivo.
A atenção primária de saúde junto as comunidades permitiria identificar fatores de risco associados às doenças genéticas:
Idade Materna Avançada, Consangüinidade, AgregadosFamiliares para as doenças comuns, Imunização pela MMR,Fortificação com Ácido Fólico Pré-Concepcional, Orientação de Heterozigotos para AF e AC, e SIATs.
![Page 68: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/68.jpg)
Abordagem integrada
“Deficiente, só a criança?”
(Alvim, 2000)
![Page 69: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/69.jpg)
“Faça o que você pode, com o que você tem,
onde você está.”
(Theodore Roosevelt)
![Page 70: Doenças Genéticas: desafio para o SUS](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020103/5870ce001a28ab750a8b9848/html5/thumbnails/70.jpg)