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Dopage à l’hormone de croissance
Dr M GUINOT AMPD Rhône-Alpes – Service EFCR Grenoble
Y LE BOUC Explorations fonctionnelles endocriniennes Trousseau
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Plan de l’exposé
1. Généralités sur l’axe somatotrope
2. GH et effets ergogènes
3. Effets secondaires
4. Détection de l’abus d’utilisation de la GH
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La GH est-elle détournée à des fins de dopage ?
Peu de données épidémiologiques Pas de source des contrôles antidopage (Produit non
détecté)Saisies douanières et policières (Tour de France 1998,
Giro 2000, Championnat du monde de natation Sydney, Affaire Rumsas TDF 2002)
Déclarations spontanées (Culturistes, sportifs « repentis »)
Manuels d’utilisation des anabolisants recommandant l’usage de la GH
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Extrait de la liste des substances interdites (code mondial antidopage)
S5 : Hormones peptidiquesIncluant substances mimétiques, analogues et « releasing
factors »)3. Érythropoïétine (EPO)4. Hormone de croissance (GH), Insulin like Growth
Factor (IGF-1), GH Related peptides, GHRH, Ghreline 5. Hormone chorionique gonadotrophique (HCG) (pour les
sportifs masculins)6. LH7. Insuline8. Corticotrophines
www.wada-ama.org
www.jeunesse-sports.gouv.fr/
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Qu’est-ce que l’hormone de croissance ?
Protéine de 191 acides aminés secrétée par l’hypophyse
Demi-vie plasmatique courte ce qui la rend difficilement détectable dans le sang
Rôle essentiel dans la croissance chez l’enfant et à des propriétés métaboliques anabolisante
Utilisée chez l’enfant (chez l’adulte) qui présente un déficit de sécrétion :Extraction cadavériqueForme recombinante obtenue par génie génétique
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Hypophyse
GHRH SRIFHypothalamus
GH
IGF- I
IGFBP- 3Effets tissulaires
PUBERTE Stéroïdes Sexuels
GH 20 et 22 kDa
Os
IGFBP3
Foie
ALS
IGF- I
Axe Somatotrope
β++α +α +
NUTRITION NUTRITION Insuline
++
Métabolisme(Gly, AA)Stress, Sommeil
ALS
3IGF I
Ghreline+
Estomac
++
++
GH
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Effets tissulaires de la GH et de l’IGF1
Croissance cellulaireEffets métaboliques
NéoglucogenèseAnabolisme protidiqueLipolyse
-
GHRH
GH
Ghreline
IGF-1
IGF-BPs
- SomatostatineTestostéroneOestradiol
GHR
Différenciation cellulaireEffets métaboliques
« Insuline like »Anabolisme protidiqueLipogenèse
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Effets de la substitution hormonale chez le sujet déficitaire en GH
• Le plus connu : effet sur le retard statural chez l’enfant
• Plus récemment, chez l’adulte GHD– Amélioration de la composition corporelle– Amélioration du bilan lipidique– Amélioration de la tolérance à l’effort
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Revue in Carroll et al J Clin Endocrinol Metab 1998
VO2 max force musculaire
puissance aérobie force musculaire
Tolérance à l’effort
métabolisme basalOxydations lipidiques synthèse protidique
métabolisme basal Effets métaboliques
ou normal IGF1 plasmatique
ostéoformation et résorption
Effets controversés DMORemodelage osseux
Volume plasmatiqueVolume érythrocytaire
MM MG s/s cut et viscérale
MM MG s/s cut et viscérale
Composition corporelle
vitalité et bien être vitalité, dépression, isolement
Neuro-psychiques
Effets de la substitution hormonale
Sujets déficitaires en GH
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Effets de doses supra-physiologiques de GH et fonction musculaire
MM +; MG -6 semainesGH 8 mg/semaineCristJ Appl Physiol 1988
Pas de synthèse protéique musculaire2 semaines GH 40µg/kg/jYarasheski
J Appl Physiol 1993
Typologie des fibres musculaires inchangée10 semainesGH 20 µg/kg/jTaaffe
JCEM 1996
Gain FM quadriceps, biceps = 06 semainesGH 45µg/kg/jDeyssig
Acta Endocrinol 1993
FM = 0; MM = 0Eau corporelle +, Tissu Conjonctif +
12 semaines GH 40µg/kg/jYarasheski
Am J Physiol 1992
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Effets de l’administration supraphysiologique de GH sur le métabolisme aérobie
Oxydation lipidique effort et post effortProduction et utilisation glucidique post effort
4 semaines67 µg/kg/j de GHPlacébo
Healey JCEM 2006
Pas d’augmentation de la VO2 maxPas de déplacement du seuil lactique
4 semaines67 µg/kg/j de GH33 µg/kg/j de GHPlacébo
BerggrenJCEM 2005
Oxydation des AA au repos et pendant l’effortMM, MG
4 semaines67 µg/kg/j de GHPlacébo
HealeyJCEM 2003
Tolérance effortGlycémie +, AG +, lactate +Oxydation lipide
4 heures avant une EE
1 injection aiguë de GH 2.5 mg Placébo
LangeJCEM 2002
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En résumé, chez l’adulte non GHD
• Peu ou pas d’effets ergogènes directs• Modifications de la composition corporelle
inconstantes• Effets anabolisants sans gain de masse musculaire • Effets prédominants sur le tissu conjonctif non
contractile
Pourquoi cette fascination pour la GH ?????
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Limite des études pour l’obtention de la preuve de l’efficacité de la GH
Doses insuffisantes
Durée insuffisante
Utilisation en monothérapie
Cohortes insuffisantes pour détecter des effets minimes mais déterminants à haut niveau
Intérêt centré sur le gain de force musculaire
Jenkins (Clin Endocrinol 1999)
Prédispositions individuelles : Sujets répondeurs et
non-répondeurs ? Tolérance des fortes
doses
Mesure de la performance difficile en laboratoire
Études n’intéressant pas des sujets hyper-entraînés
Atteinte à l’éthique médicale et scientifique
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Pourquoi interdire la GH ?
• Peu de preuves objectives de ses effets ergogènes justifiant son interdiction
• Inefficacité de la détection
• L’abus de GH est-il dangereux ?
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La GH est utilisée dans toutes les disciplines sportives
Poly-consommation avec recherche de synergies
GH et
•Anabolisants•Insuline
•Rh IGF-1?•Hormones thyroïdiennes
•Produits de récupération divers
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Effets de l’administration de Rh IGF1 Jones & Clemmons End Rev 1995
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Entraînement en « résistance » de 10 semainesKraemer et al. J Appl Physiol 1999
Paradoxe : alors que la GH à l’effort,
entraînement la force musculaire sans
modifications des concentrations
plasmatiques d’IGF1
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IGF1 : mécano - transducteur
Figure : IGF1 et contrôle paracrine de la masse musculaire
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Dopage génétique : surexpression de l’IGF1 musculaire
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Rationalités de l’utilisation de la GH chez le sportif
– Propriétés lipolytiques ( % MG, amélioration de la disponibilité des substrats énergétiques mais Insulino-résistance ?)
– Amélioration du débit cardiaque ? (Effets inotropes, augmentation du volume plasmatique)
– Renforcement de l’appareil tendineux et cartilagineux– Potentialisation des effets des stéroïdes anabolisants sur le
gain de masse musculaire – Propriétés anabolisantes contre-balançant le catabolisme
induit par l ’exercice musculaire prolongé ou la prise illégale de glucocorticoïdes
– Gain de taille dans certains sports chez l’enfant– Effet psycho-stimulant ?
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Sonksen P : J Endocrinol 2001
Effets synergiques de la GH et de l’insuline sur l’anabolisme protidique
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Plan de l’exposé
1. Principales régulations de l’axe somatotrope
2. GH et effets ergogènes
3. Effets secondaires
4. Détection de l’abus d’utilisation de la GH
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GH et effets secondaires
• Administration aiguë :– Hypertension intracranienne– Rétention hydrosodée– Compression nerveuse canalaire– Maladie de Creutzfeld Jacob (forme cadavérique)
• Administration chronique :– Modèle pathologique : acromégalie– Cardiomyopathie– Développement de cancer ?
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Dépistage indirect de la GH(1) Isoformes de la GH
• Basée sur le rétrocontrôle inhibiteur de l’administration de Rh GH
• 2 Isoformes principales sécrétées : – 22 kDa (90%), 20 kDa (10%)
• Rapport 20 kDa/22 kDa effondré en cas d’administration de Rh GH 22 kDa (Wu et al Lancet 1999)
• Limites :– Détection limitée dans le temps– Concentrations faibles à la limite de la détection– Ne résout pas le problème des sécrétagogues
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Dépistage indirect de la GH(2) Modifications des IGFs et IGFBPS et du remodelage des tissus conjonctifs
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Principes du dépistage indirect de la GH
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IGF I
BP1, BP2.....BP6
ALS
IGF I
1%1/2 vie: 10 ’
BP1 BP2 BP3 petit complexe
10% à 20%
1/2 vie: 30 ’’
ALS + BP3 + IGF I grand complexe > 80%
1/2 vie: 12 à 15H
GH-R dimère
GHRH
GHGHBP
sécrétion pulsatile
SRIF
FOIE
+ --
+
Principales formes
circulantes d’IGF1
Ostéoblaste
GH
Remodelage osseux
OC, PICP, PINP, CTX
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Effet d’un exercice prolongé sur la sécrétion de GH
Pritzlaff et al J Appl Physiol 1999
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Effets de l’administration de GH sur IGF1
et IGFBP3Ghigo et al Am J Physiol 1999
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Effets GH + effort
21 hommes randomisés, GH 50µg/kg/j pdt 7 jours Wallace et al J Clin endoc Metab 1999
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Effets de l’administration de RhGH sur axe somatotrope (1)
Wallace et al JCEM 1999
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Wallace et al JCEM 1999
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Intérêts du dépistage indirect
• IGF 1 et ALS paramètres sensibles si associés aux marqueurs du remodelage osseux
– Paramètres stables peu influencés par l’EM (environ 10%)
– Sensibilité augmentée si couplée à l’ALS – Mais
• Limité dans le temps (96 heures) (Wallace JCEM 99)
• Cependant peu spécifique, car nombreuses causes de modifications des marqueurs de l’axe somatotrope
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Régulation de la fonction somatotrope et sport
GHRHGhreline
GH
- Somatostatine
Restriction calorique (globale ou protidique)InflammationEfforts musculaires répétés
-
Testostéroneet autres stéroïdes
β2 agonistesAtropiniques
OestrogènesSERM
Bêta Bloqueurs
α2 agonistes GH RP
?
-
-
ALS
IGF IIGFBP3
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En conclusion
• GH probablement utilisée en association et produits de récupération justifiant son interdiction actuelle
• L’action endocrine est insuffisante pour expliquer l’hypertrophie musculaire compensatrice. La découverte des « mécano-transducteurs » associée aux progrès biotechnologiques laissent supposer une évolution des méthodes de dopage vers la modification de l’expression locale de ces facteurs.
• Problème de la détection de la GH non résolus• Le dosage de l’IGF1 apparaît pertinent dans la
surveillance médicale des sportifs
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Merci de votre attention !
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Adapté d'après Giustina & Veldhuis End Rev 1998
Neuro-régulation de la sécrétion hypophysaire de GH
Ghreline
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00
100100
200200
300300
400400
500500
600600
700700
800800
900900
00 2020 4040 6060 8080 100100
Age Age (années)(années)
IGF
I sé
riq
ue
(ng
/ml)
IGF
I sé
riq
ue
(ng
/ml)
Variations de l’IGF1 sérique en fonction de l’âge
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IGF I
BP1, BP2.....BP6
ALS
IGF I
1%1/2 vie: 10 ’
BP1 BP2 BP3 petit complexe
10% à 20%
1/2 vie: 30 ’’
ALS + BP3 + IGF I grand complexe > 80%
1/2 vie: 12 à 15H
GH-R dimère
GHRH
GHGHBP
sécrétion pulsatile
SMS
FOIE
+ --
+
Principales formes
circulantes d’IGF1
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Effets de la restriction calorique sur la concentration plasmatique d’IGF1
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D'après Adams J Appl Physiol 2002
Transduction du signal de l’IGF1
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(+)(+)
GH
GH rSOCS
Régulations trancriptionnelles
IGF1
JAK
STAT
Cytokines pro-inflammatoires
Corticoïdes?
Autres (EPO ?)
Régulation de la transduction de la signalisation du GH R
-
Déficit calorique
(+)(+)Oestrogènes
SERMs