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Dott.ssa Silvia Pellegrini
Laboratorio MicroarrayDipartimento di Patologia Sperimentale, Biotecnologie
Mediche, Infettivologia ed Epidemiologia
Tel. 050 2211251
e-mail: [email protected]
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Le scienze della vita sono attualmente al centro di una vera e propria rivoluzione
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1953: modello di Watson e Crick
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Progetto Genoma Umano
19901990
20032003
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Genoma
L’insieme di tutte le molecole di DNA presenti nel nucleo di ogni cellula
Nell’uomo: 44 cromosomi autosomici 2 cromosomi sessuali
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Struttura del DNA
2
2
2
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nucleocromosoma
Doppia elica
istoni Coppie di basi
cellula
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1 ccctgtggag ccacacccta gggttggcca atctactccc aggagcaggg agggcaggag 61 ccagggctgg gcataaaagt cagggcagag ccatctattg cttacatttg cttctgacac 121 aactgtgttc actagcaacc tcaaacagac accatggtgc acctgactcc tgaggagaag 181 tctgccgtta ctgccctgtg gggcaaggtg aacgtggatg aagttggtgg tgaggccctg 241 ggcaggttgg tatcaaggtt acaagacagg tttaaggaga ccaatagaaa ctgggcatgt 301 ggagacagag aagactcttg ggtttctgat aggcactgac tctctctgcc tattggtcta 361 ttttcccacc cttaggctgc tggtggtcta cccttggacc cagaggttct ttgagtcctt 421 tggggatctg tccactcctg atgctgttat gggcaaccct aaggtgaagg ctcatggcaa 481 gaaagtgctc ggtgccttta gtgatggcct ggctcacctg gacaacctca agggcacctt 541 tgccacactg agtgagctgc actgtgacaa gctgcacgtg gatcctgaga acttcagggt 601 gagtctatgg gacccttgat gttttctttc cccttctttt ctatggttaa gttcatgtca 661 taggaagggg agaagtaaca gggtacagtt tagaatggga aacagacgaa tgattgcatc 721 agtgtggaag tctcaggatc gttttagttt cttttatttg ctgttcataa caattgtttt 781 cttttgttta attcttgctt tctttttttt tcttctccgc aatttttact attatactta 841 atgccttaac attgtgtata acaaaaggaa atatctctga gatacattaa gtaacttaaa 901 aaaaaacttt acacagtctg cctagtacat tactatttgg aatatatgtg tgcttatttg 961 catattcata atctccctac tttattttct tttattttta attgatacat aatcattata 1021 catatttatg ggttaaagtg taatgtttta atatgtgtac acatattgac caaatcaggg 1081 taattttgca tttgtaattt taaaaaatgc tttcttcttt taatatactt ttttgtttat 1141 cttatttcta atactttccc taatctcttt ctttcagggc aataatgata caatgtatca 1201 tgcctctttg caccattcta aagaataaca gtgataattt ctgggttaag gcaatagcaa 1261 tatttctgca tataaatatt tctgcatata aattgtaact gatgtaagag gtttcatatt 1321 gctaatagca gctacaatcc agctaccatt ctgcttttat tttatggttg ggataaggct 1381 ggattattct gagtccaagc taggcccttt tgctaatcat gttcatacct cttatcttcc 1441 tcccacagct cctgggcaac gtgctggtct gtgtgctggc ccatcacttt ggcaaagaat 1501 tcaccccacc agtgcaggct gcctatcaga aagtggtggc tggtgtggct aatgccctgg 1561 cccacaagta tcactaagct cgctttcttg ctgtccaatt tctattaaag gttcctttgt 1621 tccctaagtc caactactaa actgggggat attatgaagg gccttgagca tctggattct 1681 gcctaataaa aaacatttat tttcattgca atgatgtatt taaattattt ctgaatattt 1741 tactaaaaag ggaatgtggg aggtcagtgc atttaaaaca taaagaaatg atgagctgtt 1801 caaaccttgg gaaaatacac tatatcttaa actccatgaa agaaggtgag gctgcaacca 1861 gctaatgcac attggcaaca gcccctgatg cctatgcctt attcatccct cagaaaagga 1921 ttcttgtaga ggcttgattt gcaggttaaa gttttgctat gctgtatttt acattactta 1981 ttgttttagc tgtcctcatg aatgtctttt cactacccat ttgcttatcc tgcatctctc 2041 tcagccttga ct//
gene della beta-globina umana
Il contenuto di informazioni del DNA
umano è dato dall’alternanza di 4
lettere A, G, T, C
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Flusso delle informazioni genetiche
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Il codice genetico
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Alcuni dati sul genoma umanoAlcuni dati sul genoma umano
3 miliardi di paia di basi
2% codificanti
Circa 20.000 geni diversi
Più di 10 milioni di variazioni
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Non siamo tutti uguali…
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Non esiste un’unica sequenzadel genoma umano, ma circa il 10%
dei 3 miliardi di paia di basi che compongono il genoma umano
variano da individuo a individuo e costituiscono dei polimorfismi genetici.
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I. Single Nucleotide--SNPs
G
A
II. “indel” (inserzioni/delezioni)
TGACG
TG
Variable Number of Tandem Repeats
Polimorfismi geneticiForme alleliche diverse di una stessa sequenza presenti in più
dell’1% degli individui di una popolazione
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SNP (Single Nucleotide Polymorphism)
Polimorfismi a singolo nucleotide ovvero cambiamenti di una base
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Una sequenza di DNA di 60 basi in 25 soggetti diversi
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SNPs
•Variazioni di sequenza comuni•Possono avere un significato funzionale
diretto– Aumento dell’attività della proteina– Diminuzione dell’attività della proteina
•Possono essere semplicemente associati ad altre variazioni di sequenza con significato funzionale
•Possono essere silenti
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Variazioni di una base nella regione codificante di un gene portano ad un’alterazione della sequenza aminoacidica della proteina corrispondente con possibile cambiamento funzionale
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globuli rossi a falce
GAA > GAGGlu > Val
Esempio di variazione di una sola base di tipo causativo
anemia a cellule falciformi
Hb-A Hb-S
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Molto più complicato è il caso delle malattie multifattoriali causate dall’alterazione di più geni che agiscono in concomitanza con
numerosi fattori ambientali
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In questo caso le alterazioni geniche rappresentano fattori di suscettibilità,
ciascuno dei quali contribuisce in una certa misura alla malattia, che si manifesterà soltanto quando i fattori
di rischio nel loro insieme (geni e ambiente) superano una data soglia
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112 158
ApoE ε2 GACGTGTGCGGCCGC……CAGAAGTGCCTGGCA
ApoE ε3 GACGTGTGCGGCCGC……CAGAAGCGCCTGGCA
ApoE ε4 GACGTGCGCGGCCGC……CAGAAGCGCCTGGCA
ApoE ε2 Cys Cys
ApoE ε3 Cys Arg
ApoE ε4 Arg Arg
ApoE e malattia di Alzheimer
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35
30
25
20
15
10
5
0
35
30
25
20
15
10
5
00 1 23 4+
0 1 23 4+n = (184) (138) (104) (64)
(91)n = (79) (3) (57) (26)
(29)
“s” genotype(n = 581)
“l” genotype(n = 264)
Groups of individuals having different numbers of life events
Maj
or
dep
ress
ion
ep
iso
des
(%
)
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I polimorfismi possono essere responsabili di una diversa suscettibilità alle malattie…
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…come pure della variabilità individuale nella risposta alla
terapia farmacologica
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•paziente gusto
•Farmaco giusto
•dose giusta
Esamina le varianti genetiche che determinano la risposta ad un Esamina le varianti genetiche che determinano la risposta ad un farmaco e studia il modo in cui queste varianti possono essere farmaco e studia il modo in cui queste varianti possono essere usate per prevedere il tipo di rispostausate per prevedere il tipo di risposta
Farmacogenetica
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Selezione sulla base di fattori predisponenti alle malattie
diagnosi precoce
Selezione sulla base di fattori responsabili di una diversa risposta al trattamento
Terapia personalizzata
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A caccia di alleli di suscettibilità
CCGGTT CC TT AAGGGG GGTT GGTT AA AA TT CC
![Page 32: Dott.ssa Silvia Pellegrini Laboratorio Microarray Dipartimento di Patologia Sperimentale, Biotecnologie Mediche, Infettivologia ed Epidemiologia Tel. 050](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb74497959361e8dd929/html5/thumbnails/32.jpg)
Studi di associazione casi-controlli
Popolazione senza malattia
AA TT CC CCGGAA GGTT CC TT AAAAGG GGTT GG CCGGTTGGTT AA AA CCTT CC TT AAGG GGTT GGSNP
Popolazione con malattia
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Gene A
Malati
Controlli sani
Nessuna variante del gene (verde o nera) è associata con la
malattia
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Gene B
Malati
Controlli sani
La variante rossa del gene è associata con la malattia
Questo tipo di analisi può essere fatto senza conoscere la funzione
del gene
![Page 35: Dott.ssa Silvia Pellegrini Laboratorio Microarray Dipartimento di Patologia Sperimentale, Biotecnologie Mediche, Infettivologia ed Epidemiologia Tel. 050](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb74497959361e8dd929/html5/thumbnails/35.jpg)
Selezione delle due popolazioni
•devono differire solo per il fenotipo di interesse•devono essere il più omogenee possibile per tutti
gli altri aspetti (sesso, età, etnia…)
•non devono esserci stratificazioni all’interno (= sottogruppi diversi)
•devono essere sufficientemente numerose (la numerosità del campione per rilevare associazioni statisticamente significative dipende dalla frequenza degli SNP studiati)
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Whole genome scans
Single SNPanalysis
Genotyping of candidate genes and SNPs
![Page 37: Dott.ssa Silvia Pellegrini Laboratorio Microarray Dipartimento di Patologia Sperimentale, Biotecnologie Mediche, Infettivologia ed Epidemiologia Tel. 050](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb74497959361e8dd929/html5/thumbnails/37.jpg)
da Nature 426, 789-796 (2003)
L’utilizzo degli aplotipi può facilitare l’analisi
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HapMap project
http://www.hapmap.org
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Il futuro: l’intero assetto genetico su un chip grande come una carta di credito
![Page 40: Dott.ssa Silvia Pellegrini Laboratorio Microarray Dipartimento di Patologia Sperimentale, Biotecnologie Mediche, Infettivologia ed Epidemiologia Tel. 050](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb74497959361e8dd929/html5/thumbnails/40.jpg)
La necessità di un approccio informatico alla ricerca nel settore
biomedico deriva da questa recente esplosione di informazioni biologiche generate dalla comunità scientifica
![Page 41: Dott.ssa Silvia Pellegrini Laboratorio Microarray Dipartimento di Patologia Sperimentale, Biotecnologie Mediche, Infettivologia ed Epidemiologia Tel. 050](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb74497959361e8dd929/html5/thumbnails/41.jpg)
BIOINFORMATICA
Disciplina situata all’interfaccia tra informatica e scienze biologiche (quali la biologia molecolare e la genetica) che applica algoritmi informatici per la risoluzione di
problemi biologici
![Page 42: Dott.ssa Silvia Pellegrini Laboratorio Microarray Dipartimento di Patologia Sperimentale, Biotecnologie Mediche, Infettivologia ed Epidemiologia Tel. 050](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb74497959361e8dd929/html5/thumbnails/42.jpg)
Questa quantità enorme di informazioni è conservata e resa disponibile per l’intera comunità scientifica da tre
organismi principali
![Page 43: Dott.ssa Silvia Pellegrini Laboratorio Microarray Dipartimento di Patologia Sperimentale, Biotecnologie Mediche, Infettivologia ed Epidemiologia Tel. 050](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062512/5542eb74497959361e8dd929/html5/thumbnails/43.jpg)
NCBI = National Center for Biotechnology Informationhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov
EMBL = European Molecular Biology Laboratoryhttp://www.embl-heidelberg.de
KEGG =Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomeshttp://www.genome.jp/kegg/
creano Database di pubblico accesso diffondono informazioni biomediche sviluppano software per l’analisi di dati