down syndrom
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Down Syndrom. Vorgetragen von Maria Fraune und Jochen Nickels. Phänotyp. Gesunder Junge Junge mit Down-Syndrom. Geschichte. 1866 : John Langdon-Down, engl. Neurologe und Apotheker bezeichnet Syndrom als „mongoloide Idiotie“ - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Down Syndrom
Vorgetragen von Maria Fraune und Jochen Nickels
Gesunder Junge Junge mit Down-Syndrom
Phänotyp
Geschichte
1866 : John Langdon-Down, engl. Neurologe und Apotheker bezeichnet Syndrom als „mongoloide Idiotie“ (aufgrund phänotypischer Ähnlichkeit mit Mongolen)
der Begriff wurde 1965 von der WHO verboten
1959 : genetische Ursachen der Krankheit wurden von dem frz. Genetiker Jérôme Lejeune erkannt
freie Trisomie 21
1960 : Polani entdeckt die „Translokationsform“
1961 : Clarke entdeckt die „Mosaikform“
John Langdon-Down
Gesunder Junge Junge mit Down-Syndrom
Karyogramme
Chromosom 21
Anfang Mai 2000 wurde die vollständige Sequenz vom Chromosom 21 veröffentlicht (zweites vollständig sequenziertes Chromosom)
besteht aus ca. 34 Millionen Bausteine
kleinstes menschliches Chromosom
enthält insgesamt 225 Gene
es wurden mittlerweile mehrere Gene identifiziert, die an bestimmten Aspekten des Down-Syndroms beteiligt sein könnten
rot: DNA-Strang grün: ein Genort
Meiose 1. Reifeteilung haploider Zwei-Chromatid- Chromosomensatz
2. Reifeteilung haploider Ein-Chromatid- Chromosomensatz
Formen und Ursachen
freie Trisomie 21 : bei ca. 95% aller Menschen mit Down-Syndrom Chr.21 ist in allen Körperzellen dreifach vorhanden
entsteht aufgrund einer unüblich verlaufenden Meiose (=> Non-Disjunction in 1. oder 2. Reifeteilung)
Formen und Ursachen
Translokations-Trisomie 21 : bei ca. 3-4% der Menschen mit DS Chr.21 ist in allen Körperzellen dreifach vorhanden jedoch an ein anderes angelagert
(Oft an eines der Nummern 13, 14, 15 oder 22, selten auch an eines mit der Nummer 21)
Formen und Ursachen
Mosaik-Trisomie 21 : bei ca. 1-2% der Menschen mit DS Chr.21 ist nicht in allen Körperzellen dreifach vorhanden Non-Disjunction findet erst nach der ersten Zellteilung einer befruchteteten Eizelle statt
=> unterschiedliche Zellinien
(Betroffene zeigen oft nur geringe Anzeichen der Krankheit)
Aufgrund des Vorliegens zweier verschiedener Zelllinien kann esprinzipiell vorkommen, dass bei einer Chromosomenanalyse eine Freie Trisomie 21 diagnostiziert wird!
Formen und Ursachen
partielle Trisomie 21 : nur bei wenigen hundert Fällen bekannt Chr.21 liegt in allen Körperzellen zweifach vor
jedoch sind einige Fragmente davon dreifach vorhanden (=> eines der beiden Chr.21 ist daher etwas länger)
Dieser Typus der Trisomie 21 ist sehr interessant für die Forschung, da man hier schon eingrenzen kann, welche Gene des Chromosoms 21 etwas mit der Krankheit zu tun haben!
Symptome
äußerliche Fehlbildungen Zusätzliche Oberlidfalte Muskelhypotonie (Zunge)
innerliche Fehlbildungen Magen-Darm-Trakt (Verschluss) Herzfehler Hypothyreose Myopie Schwerhörigkeit Gestörtes Immunsystem Alzheimersche Krankheit
=> Variabilität der Symptome
Genetische und Neurologische Ursachen der
Symptome
2 Hypothesen: Instabilität der Entwicklung: Gleichgewicht der Genexpression
in Pathways die die Entwicklung regulieren, wird durch „dosage- imbalance“ aller Gene auf Chr 21 unterbrochen
„gene-dosage“ Effekt: „dosage-imbalance“ eines spezifisch individuellen Gens oder einer Gruppe ist verantwortlich für verschiedene Züge des Down-Syndroms
Chromosom 21
Gen mögliche Funktion
SOD1 mögliche Rolle bei der Alzheimerschen Krankheit, Antioxidant, mögliche Auswirkung auf Immunsystem
COL6A1 Möglicher Effekt auf Herzkrankheiten
ETS2 kann Veränderungen des Skeletts bewirken
DYRK Möglicher Effekt auf die mentale Entwicklung
CRYA1 Möglicher Grund für Katarakt
IFNAR Verantwortlich für Interferon-Expression; Einfluss auf das Immunsystem
„gene-dosage“
Gene sind in 87 biologischen Prozessen involviert, haben 81 verschiedene molekulare Funktionen und sind in 26 verschiedenen Zellkomponenten lokalisiert.
„gene-dosage-imbalance“ resultiert nicht immer in Überexpression.
Warum resultiert eine überzählige Genkopie in einen abnormalen Phänotyp?
Gene kodieren für Untereinheiten multimerer Proteine: Verhältnis muss stimmen
Gene der Transkriptions-Regulatoren: abnormale Expression der regulierten Gene
Rezeptoren der Zelloberfläche und Liganden Transportermoleküle Morphogene
Therapie
Behandelbar: kognitive und psychische Symptome
Mangel an Forschungsgeldern wegen „einfacherer“ prophylaktischer Maßnahmen
Weitere Aufklärung der Pathogenität für zielgerichtete Therapie notwendig
=>Ansatzpunkt: neurodegenerative Prozesse im DS Gehirn
Nootropische Medikation: erhöht Blutfluss zum Gehirn, steigert Neurotransmitter - Level
Cholinerges System: Cholinesterase Inhibitoren
Serotinerges System : SSRI
Antiinflamatorische Agenzien
Antiepileptische Medikamente
spezifisch, pharmakologische Behandlung
Unspezifische Behandlung
Nährstoff Therapien
Behandlung mit Hormonen
„Early Intervention“
Frühe kognitive Förderung durch spezialisierten Unterricht
Gen Transfer
=> Gene delivery vectors
=> Genspezefische downregulation
=> RNAi
Kontroverses
=> Pränatal Diagnostik & Oldenburger Baby <=
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