第 35章
肾上腺皮质激素类药物
Adrenocortical Hormone Agents
王洪新 教授
肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent)
球状带:盐皮质激素(Mineralocorticoids)
醛固酮 影响水盐代谢束状带: 糖皮质激素 (Glucocorticoids)
皮质醇 (cortisol); 影响糖代谢及其他 网状带:性激素 (Sex Hormones)
肾上腺结构与功能示意图
髄質
球状帯束状帯网状帯
球状帯
盐皮质激素
束状帯 糖皮质激素
网状带
性激素
皮
质
肾上腺
糖皮质激素glucocorticoids, GC
〔构效关系〕
皮质激素的基本结构为类固醇 (甾体 ), 由三个六元环与一个五元环组成,分别称为 A、 B、 C、D环。
活性基团: C3酮基、 C4~ 5双
键、 C20羰基。
〔构效关系〕 糖皮质激素与盐皮质激素比较:
可的松 (cotisone) 、氢化可的松
hydrocortisone) C17羟基,C11有氧或羟基
〔构效关系〕
* C1~ 2双键:糖代谢及抗炎作用增加、
水盐代谢减弱(泼尼松,泼尼松龙 )
吸收:口服、注射均易吸收
分布: 90%与血浆蛋白结合( 80%
与皮质激素转运球蛋白( CBG)结
合, 10%与白蛋白结合), 10%为
游离型;
肝、肾疾病时,游离型GC 增加。
Why?
[体内过程 ]
代谢:肝脏内还原代谢( A环 C4-5双
键) ; 肝功不良时该代谢作用减慢。
合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加
速。Why?
根据作用时间长短GC分为:
短效<12h,中效 12~ 36h,长效
>36h
根据半衰期长短可以分四类
可的松 泼尼松
问题:肝功能不全时应使用何种激素?
在肝脏转化为 氢化可的松
泼尼松龙( C环 C11) 生物效应
[体内过程 ]
[作用 ]
• 生理时影响正常代谢,维持
机体自身稳定;
• 超生理剂量时,可产生抗
炎、免疫抑制等药理作用。
1.对代谢的影响
( 1)糖代谢 ↑ ↑ ↑:肝糖元 、肌糖原 、血糖
①促进糖元异生
②使葡萄糖分解减慢
③减少机体对葡萄糖的利用
※加重、诱发糖尿病
[药理效应 ]
( 2)蛋白质代谢:
促进分解,抑制合成
※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏
松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤
口愈合慢、负氮平衡。
( 3)脂肪代谢:
①促进分解,抑制合成
②使脂肪重新分布-向心性肥胖
↑ → → (胰岛素分泌 促进脂肪堆积 四
肢不敏感、面背部敏感)
•( 4)核酸代谢
•诱导合成某种特殊的mRNA
•促进多种 RNA及酶蛋白的合成
( 5)水盐代谢:弱;
(1) →保钠排钾 高血压、水肿
(2) →排钙增加、肠钙吸收减少 骨质
疏松
2. 允许作用
对有些组织细胞无直接活性,但可给
其他激素发挥作用创造有利条件
例如:糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血
管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作
用。
3.抗炎作用
抗各种原因引起的炎症,增加机体耐
受力及降低炎症的血管反应性 .
抗炎症各个阶段的反应
早期:红肿热痛……晚期:肉芽组织,疤痕
2) 后期:
延缓肉芽组织的形成,减轻后遗
症。 抑制炎症体征的同时,也降低机体防
御功能。使炎症后期组织的修复功能降
低,易使病灶扩散,伤口愈合障碍。
抑制毛细血管和成纤维 C 增
生。
基因效应:与GCR受体结合后发挥作用
激素结合区:与GC特异结合
DNA结合区:与特异DNA相互作用
抗炎作用机制
GC+GC-R 结合
HSP90等蛋白脱离
GC•GC-R 复合物(活化的 GC-R)
( 1)GCR的活化: GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中,处于非激活状态,和几种蛋白(HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等)结合成为复合体。
与特异性 DNA位点( promoter)结合(glucocorticoid response element, GRE;negative glucocorticoid response element, nGRE)
进入细胞核内
基因转录增加或减少
mRNA水平改变
生物学效应
改变相关蛋白的水平
生物学效应
抑制炎性介质及调节多种细胞因子
(cytokine)的产生与释放。
( 1)对炎症抑制蛋白及靶酶的影响:
① 诱导脂皮素 1 →的生成 抑制 PLA2 →
AA↓ → PGE2、 PGI2、 LT ↓ → 生成
抗炎;
② 抑制诱导型NO合成酶和环氧酶 2
→ ↓ →的表达 血管扩张与疼痛 抗炎;
( 2)对粘附分子及细胞因子的影响
致炎因子:白细胞介素( IL)-1-6、8 , 肿瘤坏死因子 (TNF)等;
抑制致炎因子的基因转录;
(3)对炎细胞凋亡的影响
初始期
决定期
执行期
②加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→ ↓血中淋巴球 ;人淋巴细胞移行至
→ ↓组织 血中淋巴球 ;
4. 免疫抑制与抗过敏作用
( 1)免疫抑制作用
① ↓巨嗜细胞的吞噬和处理
③治疗量抑制细胞免疫,从而抑制迟
发性过敏反应和异体器官移植的排斥
反应,也减轻一些自身免疫性疾病的
症状;
( 2)抗过敏作用
•抑制肥大细胞脱颗粒 ,减少组
胺、 5-HT、过敏性慢反应物质、
缓激肽的释放。
5. 抗休克作用:感染中毒性休克 ①抑制某些炎症因子的产生
②稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子(myocardial depressant factor,MDF)的形成。
③扩张痉挛血管和兴奋心脏,加强心肌收缩↑力,心输出量 ;
④提高机体对细菌内毒素的耐受力。
6. 其他作用
( 1)退热作用
抑制体温中枢对致热源的反应、稳
定溶酶体膜、减少内源性致热源的释
放。
( 2)血液、造血系统
刺激骨髓造血机能。
* 增高:红细胞、血红蛋白、中性
粒细胞 (功能低下);大剂量增多血
小板、纤维蛋白原,凝血时间缩短。
* 降低:淋巴细胞、单核细胞
( 3)中枢神经
兴奋性提高, 可诱发精神失
常,儿童致惊厥。
( 4)骨骼
长期大量应用可抑制成骨细胞的
活力,减少骨中胶原的合成,促进
胶原和骨基质的分解,使骨质形成
发生障碍,出现骨质疏松
〔临床应用〕
1.严重急性感染或炎症
( 1)严重急性感染
原则上用于严重中毒性感染伴有休克者
(中毒性菌痢、败血症……),
用药目的
为消除对机体有害的炎症和过敏
反应,缓解症状,防止脑、心等重
要器官的损害,利于病人度过危险
期。
必须指出:GC无抗菌作用,且降低机体的防御功能,必须合用足量的抗生素;
病毒感染一般不用,无抗病毒作用,用后感染易扩散;
( 2)防止某些炎症的后遗症
结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎,损伤性关节炎,烧伤后瘢痕挛缩,各种非特异性眼炎等,可局部用药。避免粘连影响功能。
2.自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥反应
风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等,缓解症状
过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等,缓解症状
预防和治疗器官移植排斥反应
3.抗休克 早、短、大量突击应用
1)感染中毒性休克:足量有效抗菌药合用;
2) 过敏性:首选 Adr ;3) 低血容量:补液、补血、 纠正电介质紊乱效果不佳时;
4.血液病
•儿童急性淋巴细胞性白血病效果好,对非淋效果差。
•对再障,粒细胞减少,血小板减少症 过敏性紫癜等,易复发 。
5.局部应用
接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛
皮癣等采用软膏。
肌肉韧带或关节损伤,可局部注射;
眼科、呼吸道也可局部应用。
6.替代疗法
适用于治疗肾上腺皮质功能不全症
(肾上腺危象和 Addison’s
病) 、脑垂体前叶功能减退症及肾
上腺次全切除术后。
〔不良反应〕 1.长期大量应用引起:
(1)消化系统并发症:胃酸、胃蛋白酶↑分泌 ,诱发或加重溃疡,严重时可致
出血或穿孔,诱发胰腺炎或脂肪肝。
(2)诱发或加重感染
体内潜在病灶扩散,特别是在原
有疾病已使抵抗力降低的患者更易
发生。
(3)医源性肾
上腺皮质功能
亢进综合征
低盐、低糖、
高蛋白饮食及
加用氯化钾
(4)高血压、动脉粥样硬化
(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合
慢, (+) 蛋白质分解, (—) 合
成,自发性骨折。延缓生长发育,致
畸胎。
( 6) 其他:精神失常、诱发癫痫。
2.停药反应
(1)医源性肾上腺皮质功能不全
* 长期应用GCs →下丘脑 -垂体 -
→肾上腺皮质系统抑制 ACTH 分泌
↓ → ↓肾上腺皮质功能 ; 359页图
35-1
* 此时停药:外源性减少、内源性
→不足 医源性肾上腺皮质功能不
全;恶心、呕吐、肌无力、低血
糖、低血压等。
腺垂体分泌功能要 3-5个月才恢复,肾上腺皮质对 ACTH起反应需 6-9个月,长者要 1~2年才能恢复,个体差异大。
恢复时间
注意事项
•①不要突然停药
•②尽量降低每日维持量或采用隔日给药,
•③停药后 1年内遇到应激情况时应 及 时给予足量GCS。
(2)反跳现象
“反跳现象”:长期用药因减量太快或
是突然停药所致原发病复发或加重:
对激素的依赖性及病情尚未控制。
禁忌症
活动性溃疡,胃肠吻合术后,角膜溃疡,高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症,抗菌药不能控制的感染等。
[疗程与用法 ]
1. 大剂量突击疗法:危重病人的
抢救; 1g日或>1g/日,不
>3-5天
2. 一般剂量长程疗法
•自身免疫性疾病如肾病综合征、
结缔组织病和白血病等;
达效后用最小量维持
•( 1)每日晨给药法
一日量一次清晨 7-8 时服用。
↓与内源性分泌昼夜节律重合, 对内源性分泌功能的抑制作用
•( 2)隔晨给药法
将两日量清晨一次服用。
3.小剂量替代疗法:用于垂体前叶
功能减退,急、慢性肾上腺皮质功能
不全症(艾迪生病等),肾上腺次全
术后,以补充体内不足。
4. 局部应用
用于皮肤病 、眼病,可用氢化
考的松及泼尼松龙等。
盐皮质激素 (Mineralocorticoids)
醛固酮 (aldosterone)
影响水盐代谢
受肾素 -血管紧张素
(Renine-Angiotensin)调
节
促皮质素(Corticortropin, Adrenocorticotropic
Hormone, ACTH)
39个氨基酸的多肽;
作用于肾上腺,GCs分泌增加
维持肾上腺正常形态与功能
应用: 1.诊断脑垂体 -肾上腺皮质功能 2.防皮质功能不全
皮质激素抑制药(Adrenocorticol Hormone Inhibitors)
米托坦 (mitotane, -DDD):
杀虫剂 DDT类化合物
作用:抑制皮质激素的合成(束状带、网状带),使其萎缩、坏死 ;GCs和性激素减少;醛固酮无影响;干扰胆固醇转化;
临床应用
•用于不可切除的皮质癌、复发癌
及术后的辅助治疗
美替拉铜
1.肾上腺皮质肿瘤和皮质癌
2.垂体释放 ACTH功能试验