СИНТЕЗ ТА АНАЛІЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН 7

Рекомендована д.х.н., професором CM.Коваленком

У Д К 547.58:547.571

СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ТА ФІЗІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ФОРМІЛАРИЛОВИХ ЕСТЕРІВ АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВОЇ КИСЛОТИ

A.M.Шекель, І.С.Гриценко, В.М.Листван

Житомирське фармацевтичне училище ім. Г.С.Протасевича Національний фармацевтичний університет Житомирський педагогічний університет ім. І.Я.Франка

Отримані форміларилові естери ацетилсаліцило­вої кислоти (АСК), що є напівпродуктами для синтезу ускладнених похідних АСК. На їх основі одержано ряд ацил- та арилгідразонів. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою фізико-хімічних методів. Проведений біологіч­ний скринінг показує наявність серед них речо­вин, що мають виражену аналгезуючу, гепато-тропну дію і не є токсичними.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) має високий фармакологічний потенціал, а її похідні знайшли широке використання в медицині як протиза­пальні, жарознижуючі, а також аналгетичні засоби при лихоманці, головних болях, мігрені [2], нев­ралгії тощо. Останнім часом було встановлено, що АСК та аспірин мають антиагрегативну та анти-тромботичну активність, пов'язану з її здатністю інгібувати агрегацію тромбоцитів [1, 3, 5, 10, I I].

Значний арсенал сучасних нестероїдних про­тизапальних засобів (НПЗЗ) і створення нового покоління селективних інгібіторів ЦОГ-2 не ви­рішують проблеми виникнення побічних ефектів при тривалому застосуванні препаратів цієї групи в клініці. Тому поряд з новими селективними засобами широко використовуються традиційні. Це сприяло пошуку і синтезу нових речовин, які містять у своєму складі залишки АСК, та фарма­кологічно відомі і випробуваних угрупувань ато­мів.

Ацилюванням деяких фенолоальдегідів хлор­ангідридом ацетилсаліцилової кислоти отрима­ний ряд ацетилсаліцилоїлоксизаміщених арома­тичних альдегідів. Так, дія 2-ацетоксибензоїлхло-риду на саліциловий альдегід, м- і п-гідроксибенз-альдегід в метиленхлориді у присутності безвод­ного піридину або триетиламіиу призводить до утворення відповідно 2-формілфенілового естеру

+ н о

С х е м а 1

о - С Н з

IV V

С х е м а 2

8 ВІСНИК ФАРМАЦІЇ 4(32)2002

Таблиця 1 Характеристика форміларилових естерів ацетилсаліцилової кислоти

С п о ­л у к а

Ф о р м у л а Т . п л . , °С З н а й д е н о , % В и р а х у в а н о , % В и х і д ,

% С п е к т р и П М Р (&, м.д. , ДМСО-с Іє , Т М С ) С п о ­л у к а

Ф о р м у л а Т . п л . , °С С Н С Н

В и х і д , % С п е к т р и П М Р (&, м.д. , ДМСО-с Іє , Т М С )

1 С 1 6 Н 1 2 О 5 6 5 - 6 6 6 7 , 5 6 4 , 2 7 6 7 , 6 6 4 , 2 5 7 3

1 0 , 0 7 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 2 5 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 9 8 ( 1 Н , м, С є Н 4 ) ; 7 , 8 2 { 2 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 7 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 3 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) 7 , 4 8 ( 1 Н , м , С 6 Н 4 ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, СНз)

II С 1 6 Н 1 2 О 5 7 9 6 7 , 5 7 4 , 3 7 6 7 , 6 6 4 , 2 5 8 1

1 0 , 0 5 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 0 1 ( 1 Н , д , С 6 Н 4 ) ; 7 , 7 8 ( 1 Н , д , СбНз) ; 7 , 7 1 ( 1 Н , д , СеНз) ; 7 , 6 8 ( 1 Н , с, С е Н з ) ; 7 , 5 6 ( 1 Н , д , С 6 Н 4 ) 7 , 5 4 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 1 0 ( 1 Н , м , С 6 Н 4 ) ;

2 , 2 8 ( З Н , с , С Н з )

III С16Н12О5 6 9 Є7..76 4 , 4 7 6 7 , 6 6 4 , 2 5 7 0

9 , 9 0 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 0 6 ( 2 Н , д , п - С 6 Н 4 ) ; 8 , 0 0 ( 1 Н , д , о - С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 4 ( 1 Н , д , о - С б Н 4 ) ; 7 , 5 5 ( 1 Н , м, о - С 6 Н 4 ) ; 7 , 3 7 ( 2 Н , д , п - С 6 Н 4 ) ; 7 , 0 9 ( 1 Н , м, о - С 6 Н 4 ) ; 2 , 2 5 ( З Н , с, С Н з )

IV С 1 7 Н 1 4 О 6 1 2 0 - 1 2 1 6 4 , 6 3 4 , 5 0 6 4 , 9 7 4 , 4 9 6 9

1 0 , 0 2 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 8 , 1 7 ( 1 Н , д , С 6 Н 3 ) ; 7 , 8 0 ( 1 Н , м , С е Н 4 ) ; 7 , 6 7 ( 1 Н , с , С 6 Н 3 ) ; 7 , 6 4 ( 1 Н , д , СеНз) ; 7 , 5 4 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 ,49 ( 1 Н , м, С є Н 4 ) ; 7 ,35 ( 1 Н , д , С 6 Н 4 ) ; 3 , 9 8 ( З Н , с, О С Н з ) ; 2 , 2 5 ( 1 Н , с, О С Н з )

V С20Н14О5 1 0 3 - 1 0 4 7 1 , 9 5 4 , 4 4 7 1 , 8 5 4 , 2 2 7 5

1 0 , 6 6 ( 1 Н , с , С Н О ) ; 9 , 0 5 ( 1 Н , д , С ю Н 6 ) ; 8 . 3 9 ( 1 Н , д , С ю Н е ) ; 8 ,32 ( 1 Н , д , С ю Н е ) ; 8,11 ( 1 Н , д , С ю Н е ) ; 7 , 8 4 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 7 9 ( 1 Н , м, С ю Н е ) ; 7 , 6 8 ( 1 Н , м, С ю Н е ) ; 7 , 5 9 ( 1 Н , м, С 6 Н 4 ) ; 7 , 5 6 ( 1 Н , м , С 6 Н 4 ) ; 7 . 4 0 ( 1 Н , д , С є Н 4 ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )

ацетилсаліцилової кислоти (о-заміщеного альде­гіду) (І), його м-ізомера (II) і п-ізомера — (4-формілфеніл)-2-ацетоксибензоату (ПІ) (схема 1).

В аналогічних умовах реакція 2-ацетоксибен-зоілхлориду з ваніліном дає 2-метокси-4-формілфе~ ніловий естер ацетилсаліцилової кислоти (IV), а з 2-гідрокси-1-нафтойного альдегіду отримано від­повідний 1-форміл-2-нафтиловий естер (V) (схема 2).

Всі отримані альдегіди 1-У — це безбарвні кристалічні сполуки, іноді схильні давати оліїсті осади, які надалі кристалізуються. Будова їх під­тверджена даними елементного аналізу, ПМР-

спектрами (див. табл. 1) та хімічним шляхом через отримання цілого ряду арил- і ароїлгідразонів.

Наявність альдегідної групи робить ці сполуки реакційноздатними і цікавими напівпродуктами в синтезі нових ускладнених похідних ацетилса­ліцилової кислоти, в тому числі і таких, що пов'я­зують залишок ацетилсаліцилової кислоти з фраг­ментами молекул інших важливих біологічно ак­тивних речовин.

В цій статті ми наводимо результати проведен­ня реакцій альдегідів (1-У) з рядом ацил- і арил-гідразинів: семікарбазидом, тіосемікарбазидом, 4-

н2о

І - I V

к 2 = а) - С О І \ І Н 2 , б) - С 8 І Ч Н 2 , в) 4 - 0 2 Ы С 6 Н 4 ) г)

ж

Н . 1 = Н ( І - І І І ) , ОСНз(ІУ)

І а-е - IV а-е

І Ц Д ^ у . д ) - 4 - 0 2 І М С 6 Н 4 С О , е)

С х е м а З

СИНТЕЗ ТА АНАЛІЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН 9

Т а б л и ц я 2

Формула, вихід (%) і температура плавлення (°С) гідразонів І а-ж — V а-ж С п о л у к а R 2 Ф о р м у л а I II III IV V

а — C O N H 2

C 1 7 H 1 5 N 3 O 5 1 7 2 - 1 7 3

7 2 1 7 4 - 1 7 5

6 3 1 7 7 - 1 7 8

7 8 1 8 2 - 1 8 3

6 2 1 1 5 - 1 1 7

6 1

б — C S N H 2

C 1 7 H 1 5 N 3 O 4 S 2 0 8 - 2 0 9

7 0 1 1 9 - 1 2 0

6 5 1 1 5 8 3

1 1 1 - 1 1 2 7 5

1 7 5 - 1 7 6 6 7

в 4 - 0 2 N C 6 H 4 — C 2 2 H 1 7 N 3 O 6

1 8 5 - 1 8 6 7 2

1 9 4 - 1 9 5 7 2

2 1 8 - 2 2 0 6 9

1 8 3 - 1 8 4 8 0

1 7 8 - 1 7 9 6 9

оз- C 2 3 H i 7 N 3 0 4 S 1 8 3 - 1 8 4 6 5

1 8 3 - 1 8 4 6 3

2 2 4 - 2 2 6 6 6

1 7 4 - 1 7 5 7 8

1 1 6 - 1 1 8 6 5

д 4 - 0 2 N C 6 H 4 C O —

C 2 3 H 1 7 N 3 O 5 2 5 3 - 2 5 4

7 2 2 0 1 - 2 0 2

7 1 2 3 1 - 2 3 2

8 2 1 8 2 - 1 8 3

6 8 1 4 7 - 1 4 8

71

е

N O c ° "

C 2 3 H 1 7 N 3 O 5 2 2 6 - 2 2 8

6 1 2 1 0 - 2 1 1

6 0 2 2 6 - 2 2 7

6 9 1 9 4 - 1 9 6

7 0 1 6 5 - 1 6 7

6 0

ж

1 > N -CiaHi4N40 4

1 7 6 - 1 7 7 7 8

1 5 6 - 1 5 8 8 0

1 3 4 - 1 3 4 8 1

1 1 8 - 1 1 9 7 7

1 1 8 - 1 1 9 6 1

нітрофенілгідразином, 2-бензтіазолілгідразином, 4-нітробензгідразидом та гідразидом ізонікотинової кислоти (ізоніазидом).

При взаємодії форміларилових естерів (1-У) з названими гідразинами та гідразидами отримані кристалічні продукти (І а-ж — ІУ а-ж) (схема З, табл. 2).

У ролі розчинника використовували переважно 2-пропанол. Аналогічні ацил- і арилгідразони (Уа-ж) отримані на основі альдегіду (V) (схема 4).

Загальновідомою є висока біологічна актив­ність багатьох семікарбазонів, тіосемікарбазонів та гідразонів [12]. У зв'язку з цим проводились біологічні випробування ряду отриманих нами сполук, тим більше, що всі ці гідразони містять у молекулах також фрагмент ацетилсаліцилової кис­лоти. Цей фрагмент пов'язаний, зокрема, у спо­луках (Іб-Уб) із залишком тіосемікарбазиду, у сполуках (Іе-Уе) —- з фрагментом молекули ізо­ніазиду тощо.

Індивідуальність синтезованих сполук підтверд­жена елементним аналізом та ПМР спектрами

(див. табл. 3). Наведені фізико-хімічна характе­ристика отриманих продуктів та результати біоло­гічних досліджень.

Експериментальна хімічна частина Спектри ПМР синтезованих сполук записані

на приладі Varian V X R - 300 в розчині ДМСО-Dé, внутрішній стандарт — ТМС.

Загальна методика одержання о-, м- і п-формілари-лових естерів ацетилсаліцилової кислоти.

В реактор, обладнаний мішалкою і крапельною лійкою, вмішують 0,1 Моль відповідного гідрокси-бензальдегіду, 60 мл дихлорометану і 12 мл сухого піридину. Розчин охолоджують до температури близько 0°С і при перемішуванні краплинами додають еквівалентну кількість хлорангідриду аце­тилсаліцилової кислоти, розчиненого в 15 M I T СН2СІ2. Перемішують ще протягом 1 год при кімнатній температурі і залишають на добу. Розчин проми­вають 2-3 рази охолодженою водою, далі холод­ним розчином N a H C Û 3 і знову водою. Орга­нічний шар сушать безводним MgS04, розчинник відганяють. Одержують безбарвні тверді речовини

V + N — N H 2

R 2

С х е м а 4

10 ВІСНИК ФАРМАЦІЇ 4(32)2002

Таблиця З Спектри ПМР семикарбазонів, тіасемикарбазонів та гідразонів Іа-ж — Va-ж

С п о л у к а С п е к т р и П М Р (5, м .д . , Д М С О - с І б , Т М С )

la 1 1 , 3 2 ( 1 Н , с, М Н ) ; 8 , 3 3 - 7 , 1 8 ( 8 Н , а р о м ) ; 7 , 9 5 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 6 , 3 8 ( 2 Н , с, І \ ІН 2 ) ; 2 , 2 5 ( З Н , с, СНз)

Ів 1 1 , 3 6 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 3 1 - 7 , 0 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 0 8 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 5 9 ( З Н , с , С Н з )

\г 1 2 , 1 7 ( 1 Н , у ш . с, М Н ) ; 8 , 1 4 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 1 2 - 7 , 1 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 2 , 2 1 ( З Н , с , С Н з )

Іж 9 , 2 7 ( 2 Н , с , т і а з о л ) ; 7 , 8 3 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 2 1 - 7 , 2 5 ( 1 0 Н , а р о м ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )

Нб 1 1 , 5 3 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 2 4 - 7 , 3 1 ( 8 Н , а р о м ) ; 8 , 0 1 ( 1 Н , с, С Н - М ) ; 1,56 ( 1 Н , с , М Н 2 ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )

І ІД 1 2 , 1 1 ( 1 Н , с, М Н ) ; 8 , 5 8 - 7 , 3 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 3 2 ( 1 Н , с , С Н И Ч ) ; 2 , 2 7 ( З Н , с, С Н з )

Не 1 2 , 1 8 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 8 4 - 7 , 3 6 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 5 3 ( 1 Н , с, С Н И Ч ) ; 2 , 2 8 ( З Н , с, С Н з )

Иж 9 , 1 8 ( 2 Н , с , т р и а з о л ) ; 8 , 2 0 - 7 , 3 7 ( 7 Н , а р о м ) ; 7 , 7 2 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 2 8 ( З Н , с , С Н з )

ІІІа 1 1 , 4 9 (1 Н, с , М Н ) ; 8 , 2 4 - 8 , 0 7 ( 2 Н , д , М Н 2 ) ; 8 , 0 9 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 2 0 - 7 , 2 7 ( 8 Н , а р о м ) ; 2 , 6 3 ( З Н , с , С Н з )

ІІІб 1 1 , 4 8 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 2 3 ; 8 , 0 5 ( 2 Н , д , М Н 2 ) ; 8 , 1 0 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 8 , 1 9 - 7 , 2 7 ( 8 Н , а р о м ) ; 2 , 6 2 ( З Н , с , С Н з )

Ніг 1 1 , 3 2 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 3 3 - 7 , 1 8 ( 8 Н , а р о м ) ; 7 , 9 5 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 6 , 3 8 ( 2 Н , с , М Н 2 ) ; 2 , 2 5 ( З Н , с, С Н з )

ІІІе 1 2 , 1 4 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 8 2 - 7 , 3 5 ( 1 2 Н , а р о м ) ; 8 , 5 1 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 2 , 2 8 ( З Н , с, С Н з )

IVa 1 0 , 3 4 ( 1 Н , с, МН) ; 8 , 1 6 - 7 , 1 8 ( 7 Н , а р о м ) ; 7 ,85 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 6 ,62 ( 2 Н , с, М Н 2 ) ; 3 ,84 (ЗН, с, О С Н з ) ; 2,21 (ЗН, с, СНз)

I V B 1 1 , 3 7 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 0 8 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 8 , 1 7 - 7 , 2 1 ( 1 1 Н , а р о м ) ; 3 , 8 7 ( З Н , с , О С Н з ) ; 2 , 2 6 ( З Н , с , С Н з )

IVf l 1 2 , 2 3 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 5 1 - 7 , 3 1 ( 1 1 Н , а р о м ) ; 8 , 3 4 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 3 , 8 7 ( З Н , с, О С Н з ) ; 2 , 2 6 ( З Н , с, С Н з )

IVe 1 2 , 1 7 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 8 2 - 7 , 3 3 ( 1 1 Н , а р о м ) ; 8 , 5 1 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 3 , 8 7 ( З Н , с, О С Н з ) ; 2 , 2 6 ( З Н , с, С Н з )

V a 1 0 , 4 6 ( 1 Н , с, М Н ) ; 8 , 8 7 - 7 , 2 1 ( 1 0 Н , а р о м ) ; 8 , 4 5 ( 1 Н , с , С Н И Ч ) ; 6 , 2 8 ( 2 Н , с, М Н 2 ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, С Н з )

V B 1 1 , 4 4 ( 1 Н , с , М Н ) ; 8 , 9 3 - 7 , 0 2 ( 1 4 Н , а р о м ) ; 8 , 5 9 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, С Н з )

V A 1 2 , 2 8 ( 1 Н , с , М Н ) ; 9 , 3 4 - 7 , 3 7 ( 1 4 Н , а р о м ) ; 8 , 9 5 ( 1 Н , с , С Н = М ) ; 2 , 2 3 ( З Н , с, С Н з З )

V ж 9 , 3 4 ( 2 Н , с , т р и а з о л ) ; 8 , 8 4 - 7 , 0 7 ( 1 0 Н , а р о м ) ; 8 , 3 8 ( 1 Н , с, С Н = М ) ; 2 , 2 4 ( З Н , с, С Н з )

1-У, які при необхідності кристалізують з 2-про-панолу. Виходи, аналітичні і спектроскопічні дані наведені у табл. 1.

Загальна методика одержання гідразонів фор-міларилових естерів АСК.

Розчиняють 0,005 Моль відповідного гідразину або гідразиду в 15 мл 2-пропанолу при підігріванні і в отриманий розчин додають 0,005 Моль аль­дегіду 1-У. Осади відповідних гідразонів випада­ють ще з теплого розчину. їх відфільтровують, промивають 2-пропанолом і сушать. Виходи і ана­літичні дані наведені в табл. 2.

Експериментальна біологічна частина З метою відтворення клініки гострого отруєння

та для знаходження середньосмертельної дози (ЛД50) гостру токсичність деяких синтезованих речовин визначали з використанням експрес-ме-тоду за Т.В.Пастушенком та співавт. [6] на білих мишах при одноразовому пероральному введенні. Шлях введення речовин в експерименті був обра­ний у відповідності з передбаченою лікарською формою речовини — таблетками. Результати по­передніх досліджень гострої токсичності показа­ли, що всі тварини залишилися живими, а ознаки інтоксикації не спостерігаються навіть при вве­денні максимальної дози (1500 мг/кг). Для під­твердження цього висновку використовували ме­тод найменших квадратів для пробіт кривих ле­

тальності за В.Б.Прозоровським [7]. Результати досліджень показали, що всі тварини залишилися живими, а це свідчить про неможливість встанов­лення середньосмертельної дози досліджуваних похідних ацетилсаліцилової кислоти. Це дозволяє зробити висновок, що згідно з загальновизнаною класифікацією токсичності речовин К.К.Сидоро­ва [8] досліджувані похідні ацетилсаліцилової кис­лоти належать до класу відносно нешкідливих (ЛД50> 15000 мг/кг), оскільки їх ЛД50 при пер­оральному введенні знаходяться далеко за межами 1 5000 мг/кг.

Вплив одержаних речовин на периферичну но-цицептивну систем}' вивчали на моделі оцтово­кислих корчів у мишей [4], яка дозволяє опосе­редковано оцінити вплив речовин на синтез ме­діаторів болю: брадикініну, серотоніну, гістаміну, ПГ. Препаратами порівняння були обрана АСК, яка є прекурсором ряду похідних, та вольтарен, що вважається найефективнішим з групи НПЗЗ-неселективних інгібіторів ЦОГ-1/ЦОГ-2. Дослід­жувані речовини вводилися перорально у дозах 1,0, 5,0 та 10,0 мг/кг. Величина ЕД50 та їх довірчі інтервали розраховувалися з використанням ме­тоду найменших квадратів [9].

Результати досліджень показали, що виражену аналгетичну дію мають речовини Шг, Іе. Величи­на ЕД50 для цих речовин знаходиться на рівні

СИНТЕЗ ТА АНАЛІЗ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ РЕЧОВИН 11

вольтарену та має перевагу над ЕД50 АСК у 13-25 разів.

Вивчалася дія синтезованих похідних АСК на стан пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) у гепатоцитах. Досліди проводилися на моделі гост­рого тетрахлорометанового гепатиту у мишей при пероральному введенні одержаних похідних АСК в дозах ЕД50, які були визначені при вивченні аналгетичної дії. Проведена відповідна оцінка ре­зультатів, яка показала, що сполука Іе сприяла достовірному зниженню до рівня інтактного кон­тролю рівня малонового діальдегіду (МДА) у го­могенаті печінки, який є показником оцінки ста­ну ПОЛ, але не впливає на стан антиоксидантної системи. Про це свідчить вміст відновленого глю­татіону (С-8Н), який знаходиться на рівні показ -ника контрольної патології.

Дослідження антибактеріальної активності син­тезованих похідних АСК свідчить про те, що ре­човини у концентраціях від 0,97 до 500 мкл/мл не

пригнічують ріст тест-штамів мікроорганізмів з американської типової колекції культур: Staphylo­coccus aureus АТСС 97853, Bacillus subtilis АТСС 6633 і не виявляють антимікробної дії.

ВИСНОВКИ 1. При взаємодії 2-ацетоксибензоїлхлориду з

фенолоальдегідами одержуються ацетилсаліцило-возаміщені ароматичні альдегіди — формілари-лові естери ацетилсаліцилової кислоти.

2. Отримані альдегіди є напівпродуктами для синтезу ускладнених похідних АСК, в тому числі і таких, що зв'язують залишок АСК з фрагмента­ми інших відомих фізіологічно активних речовин (ізоніазиду, тіосемикарбазиду, триазолу тощо).

3. Серед ацил- та арилгідразонів синтезованих альдегідів виявлені сполуки, які мають виражену аналгезуючу та гепатотропну дію і не є токсични­ми. Доведена перспективність пошуку серед речо­вин цієї групи нових препаратів групи несте-роїдних аналгетиків.

ЛІТЕРАТУРА

/. Дезагрегаиты в современной клинической кардиологии (Фокус на аспирин). Круглый стол. Институт профилактической медицины МЗ РФ // Кардиология. — 1998. — №8. — С. 84-96.

2. Колосова О.Ф. // Журн. неврол. и психиатр. —- 1998. — №4. — С. 44-46. 3. Ленковский Ф., Нейринк Л.Г., Глезер СВ. // Тер. архив. — 1996. — №8. — С. 79-83. 4. Мохорт М.А., Яковлева Л.В., Шаповал О.М. Пошук та експериментальне вивчення фармакологічних

речовин, які пропонуються як ненаркотичні аналгетики. Метод, рекоменд. — К.: ДФЦ МОЗ України, 2000. - С. 23.

5. Панченко Е.П. //Клин, фармакол. и терапия. — 1997. — №2. — С 68-72. 6. Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков A.A. //Гигиена и санитария. — 1985. — №2. — С. 46-49. 7. Прозоровский В.Б. // Фармакол. и токсикол. — 1962. — №1. — С. 115- 119. 8. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. В кн.:

Токсикология новых промышленных химических веществ. — М., 1973. — Вып. 13. — С. 47-57. 9. Хаджай Я.И. // Фармакол. и токсикол. — 1968. — №1. — С. 118-123. 10. Халфен Э.Ш., Шварц И.Л., Иванов H.A. //Кардиология. — 1984. — №7. — С. 74-77. П. Шалаев СВ. //Кардиология. - 1989. - № 9. - С 116-120. 12. Paulsen П., Stoyl D. The Chemistry of Amides./ Ed. J. Zabicky. — London: Interscience, 1970. — P. 342.

У Д К 547.58:547.571 С И Н Т Е З , Ф И З И К О - Х И М И Ч Е С К И Е С В О Й С Т В А И Ф И ­З И О Л О Г И Ч Е С К А Я А К Т И В Н О С Т Ь П Р О И З В О Д Н Ы Х Ф О Р -М И Л А Р И Л О В Ы Х Э С Т Е Р О В А Ц Е Т И Л С А Л И Ц И Л О В О Й К И С Л О Т Ы А Н . Ш е к е л ь , И . С . Г р и ц е н к о , В . Н . Л и с т в а н П о л у ч е н ы ф о р м и л а р и л о в ы е э с т е р ы а ц е т и л с а л и ц и л о в о й к и с ­л о т ы ( А С К ) , я в л я ю щ и е с я п о л у п р о д у к т а м и д л я с и н т е з а у с ­л о ж н ё н н ы х п р о и з в о д н ы х А С К . Н а и х о с н о в е п о л у ч е н р я д а ц и л - и а р и л г и д р а з о н о в . С т р о е н и е с и н т е з и р о в а н н ы х с о е д и ­н е н и й п о д т в е р ж д е н о ф и з и к о - х и м и ч е с к и м и м е т о д а м и . П р о в е ­д е н н ы й б и о л о г и ч е с к и й с к р и н и н г п о к а з ы в а е т н а л и ч и е с р е д и н и х в е щ е с т в , о б л а д а ю щ и х в ы р а ж е н н ы м а н а л ь г е з и р у ю щ и м и г е п а т о т р о п н ы м д е й с т в и е м п р и о т с у т с т в и и т о к с и ч н о с т и .

U D C 547.58:547.571 S Y N T H E S I S , P H Y S I C A L A N D C H E M I C A L P R O P E R ­T I E S A N D P H Y S I O L O G I C A L A C T I V I T Y O F A C E T Y L -S A L I C Y L I C A C I D F O R M Y L A R Y L I C E S T E R S D E R I V A ­T I V E S A . M . S h e k e l , I . S . G r i t s e n k o , V . i V l . L i s t v a n It has been obta ined acetyl s a l i cy l i c a c i d ( A S A ) fo rmyla ry l i c ester, they are semi -p roduc t s for advanced A S A derivatives synthesis. W e have ob ta ined a n u m b e r o f a c y l - and ary lhydrazones o n their base. T h e structure o f synthesized c o m p o u n d s has been proved by phys ica l and c h e m i c a l methods . The conduc t ed b io log ica l screening shows the ava i lab i l i ty a m o n g t h e m , substances possess­ing expressed analget ic and hepa to t rop ic activit ies at the presence o f tox ic i ty .