Η ΝΕΑ ΕΠΑΝΑΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9
ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ
OLD HOUSE DETAIL IOANNINA
ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ: UNMET NEEDS
▪Ανάγκη επιθετικής υπολιπιδαιµικής αγωγής σε άτοµα πολύ υψηλού κινδύνου (ΣΤΟΧΟΣ: LDL CHOL <70mg/dl) ▪ Περιορισµοί της µονοθεραπείας µε στατίνες Περιορισµένη αποτελεσµατικότητα Μεταβλητότητα (variability) όσον αφορά τη µείωση της LDL CHOL Μειωµένη συµµόρφωση σε µακροχρόνια αγωγή Δοσοεξαρτώµενες ανεπιθύµητες ενέργειες (µυαλγίες / σακχαρώδης διαβήτης)
2016
ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163
ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ
ΑΜΕΣΗ ΕΝΑΡΞΗ ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΩΝ ΜΕΤΡΩΝ ΚΑΙ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ
✓ ΣΥΝΙΣΤΑΤΑΙ Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΥΨΗΛΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΩΝ ΠΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ
κατά >50% <70 mg/dL
DYS
IS I
IESC 2015
70 mg/dL
34 mg/dL24 mg/dL
ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΩΝ ΠΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΩΝ
ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΕ ΥΨΗΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΠΟΥ ΓΙΝΟΝΤΑΙ
ΚΑΛΑ ΑΝΕΚΤΕΣ:
• ATORVA 40-80mg/d
• ROSUVA 20-40mg/d
ΜΕΙΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΤΑΞΗΣ ΤΟΥ 50%
ROSUVA 20mg/d
JUPITER TRIAL : EUR HEART J , 2016
46.3%
ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ
PREVALENCE OF FH IN PATIENTS WITH CV DISEASE:
EUROASPIRE IV
PREVALENCE OF POTENTIAL FH: 8.3%
Atherosclerosis 2015;241:169
ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΩΣ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ PCSK9
LDL Receptor Function and Life Cycle
1515
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 (EVOLOCUMAB/ALIROCUMAB)
Μείωση της PCSK9
Αύξηση του αριθµού και της δραστηριότητας των LDLR
Αύξηση του καταβολισµού των LDL
OSLER: Percentage Change in LDL-C, by UC, From Baseline to 1 Year
25
Baseline Parent StudyWeek 12
12 24 36 48 52OSLER Study Week
-60-50-40-30-20-10
10
UC
LD
L-C
Per
cent
age
Cha
nge
from
B
asel
ine
to W
eek
52, M
ean
(SE)
SE, standard error; SOC, standard of care; UC, ultracentrifugation
Not Evolocumab / Evolocumab + SOC (n = 192)Not Evolocumab / SOC Only (n = 96)Evolocumab / SOC Only (n = 272)Evolocumab / Evolocumab + SOC (n = 544)
-52%
-52%
-2%
-3%0
120➔ 48 mg/dL
OSLER: LDL-C Goal Achievement
26
< 100 mg/dL
0
25
50
75
100
Week 12 Week 52 Any Visit Every Visit
Evolocumab + SOC
SOC
LDL-C values by ultracentrifugation. SOC, standard of care
< 70 mg/dL
0
25
50
75
100
Week 12 Week 52 Any Visit Every Visit
Pro
porti
on o
f Pat
ient
s, %
Pro
porti
on o
f Pat
ient
s, %
OSLER: Safety and Tolerability
27
Adverse events, % SOC N = 368
Evolocumab + SOC N = 736
Any adverse event 73.1 81.4Serious 6.3 7.1Possibly treatment-related (none serious) NA 5.6*Leading to discontinuation of evolocumab NA 3.7Deaths 0.5 0.1Most common adverse events
Nasopharyngitis 9.8 12.2Upper respiratory tract infection 7.6 7.7Arthralgia 4.3 6.9Back pain 5.4 6.5
Muscle-related 9.8 9.2Injection-site reactions NA† 5.2
NA, not applicable; SOC, standard of care. *Percentage of adverse events. †Patients in the SOC group did not receive injections.
Alirocumab Significantly Reduced LDL-C from Baseline to Week 24 versus Placebo
28
-60
-45
-30
-15
0
15
LS m
ean
(SE)
% c
hang
e fr
om b
asel
ine
to W
eek
24
LS mean difference (SE)
vs. placebo:
N=163
Alirocumab
N=322
−57.9% (2.7) P<0.0001
N=81N=166
−51.4% (3.4) P<0.0001
FH IPlacebo
FH II
43.4% had dose
increase at W12
38.6% had dose
increase at W12
Primary Endpoint: Percent Change from Baseline to Week 24 in LDL-C All patients on background max-tolerated statin ±other lipid-lowering therapy
Intent-to-treat (ITT) Analysis
LDL-C: 155→77 mg/dL
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 –ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (1)
Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους
OSLER: Effect of Evolocumab on Other Lipid Parameters at 1 Year
32
Error bars represent standard error. Data in parentheses represent interquartile ranges. Week 52 vs baseline: * P < 0.0001; † P < 0.001; § P < 0.01; ‡ P < 0.05 Evolocumab vs placebo: § P< 0.0001; ¶ P< 0.001
EVOLOCUMAB –ASSOCIATED REDUCTION OF LDL CHOL AND Lp (a)
J LIPID RES 2016;57: 1086
CHANGES IN Lp(a) CORRELATED WITH CHANGES IN LDL CHOL
WEEK 12
J LIPID RES 2016;57: 1086
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9
!!!LDL-R
! του καταβολισµού της Lp(a) " # Lp(a) " # αθηροθροµβωτικής νόσου # αορτικής στένωσης?
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ
❑Όχι µείωση της hs CRP
❑Ευνοϊκή επίδραση στην εξέλιξη της αθηρωµατικής νόσου στο αγγειακό τοίχωµα-δυνητική επίδραση σε οξέα αγγειακά συµβάµατα
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 –ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (2)
•Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους
•Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων
Προκαταρκτικά δεδοµένα
Μετα-αναλύσεις
! 55%
! 50%
LDL CHOL: -48% Lp(a): -26.5%
! 51%
! incidence of neurocognitive adverse events
EFFECTS OF PCSK9 INHIBITORS IN ADULTS WITH
HYPERCHOLESTEROLEMIA: A SYSTEMIC REVIEW AND META-
ANALYSIS n=24 RCTs, 10.159 PATIENTS
PCSK9 INHIBITORS:
$ LDL CHOL BY 47.5%
$ ALL CAUSE MORTALITY BY 55%
$ CARDIOVASCULAR MORTALITY BY 50%
$ THE RATE OF MYOCARDIAL INFARCTION BY 51%
$ THE INCREASES IN THE SERUM CK BY 28%
ANN INTERN MED 2015;163:40-51
EFFECT OF PCSK9 INHIBITORS ON LIPID LEVELS AND
OUTCOMES A NETWORK META-ANALYSIS
n=17 RCTs, 13.083 PATIENTS
PCSK9 INHIBITORS:
$ LDL CHOL BY 57% RELATIVE TO PLACEBO
$ LDL CHOL BY 36.1% RELATIVE TO EZETIMIBE
$ INCIDENCE OF ALL-CAUSE MORTALITY BY 57%
% INCIDENCE OF NEUROCOGNITIVE ADVERSE EVENTS
(OR=2.34)
EUR HEART J 2016;37:536
! 53%
120➔ 48 mg/dL
47
48
7881550
7761534
7311446
7031393
6821352
6671335
321642
127252
00
No. at RiskPlaceboAlirocumab
Weeks
Mean treatment duration: 65 weeks
Placebo + max-tolerated statin ± other LLT0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0.0096847260483624120
Estim
ated
pro
babi
lity
of e
vent Alirocumab + max-tolerated statin ± other LLT
Cox model analysis: HR=0.52 (95% CI: 0.31 to 0.90)Nominal p-value = 0.02
†Primary endpoint for the ODYSSEY OUTCOMES trial: CHD death, Non-fatal MI, Fatal and non-fatal ischemic stroke, Unstable angina requiring hospitalisation. LLT, lipid-lowering therapy
Kaplan-Meier Estimates for Time to First Adjudicated Major CV Event Safety Analysis (at least 52 weeks for all patients continuing treatment, including 607 patients who completed
W78 visit)
ODYSSEY LONG TERM: Post-hoc Adjudicated Cardiovascular TEAEs
! 48%123 ➔ 48 mg/dL-62%
50
51
•Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους
•Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων
Προκαταρκτικά δεδοµένα
Μετα-αναλύσεις
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 –ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (3)
•Μακροχρόνια ασφάλεια της αγωγής
ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ PCSK9
▪Συσχέτιση µε νευρονοητικές διαταραχές;
▪Ασφάλεια των πολύ χαµηλών επιπέδων LDL CHOL;
•Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους
•Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων
Προκαταρκτικά δεδοµένα
Μετα-αναλύσεις
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 –ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (4)
• Μακροχρόνια ασφάλεια της αγωγής
• ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ
55
ALIROCUMAB AND NEW ONSET DIABETES MELLITUS
Pooled analysis of 10 ODYSSEY phase 3 trials (n=4974) n= 3448 individuals without diabetes
PLACEBO-CONTROLLED EZETIMIBE-CONTROLLED GROUP GROUP
Incident diabetes HR 0.64 HR 0.55 mellitus or diabetic complications TEAE
Prediabetic individuals (39.6%): The HR associated for transition from prediabetes to new-onset diabetes for alirocumab was 0.90 vs placebo and 1.10 vs ezetimibe
Eur Heart J 2016
56Eur Heart J, 2016
57
PCSK9 INHIBITORS: AND NOW TO WHICH PATIENTS?
1. ESTABLISHED CVD + LDL –C ≥ 100 mg/dL (2.6 mmol/L)
2. DIABETICS WITH ESTABLISHED CVD OR CKD OR TARGET ORGAN DAMAGE + LDL-C ≥ 100 mg/dL (2.6 mmol/L)
3. FH PATIENTS + LDL-C ≥ 130 mg/dL (3.4 mmol/L)
4. HIGH OR VERY HIGH RISK PATIENTS (HELLENIC SCORE > 5% OR >10%, RESPECTIVELY) WITH DOCUMENTED STATIN INTOLERANCE + LDL-C ≥ 130 mg/dL (3.4 mmol/L) OR ≥ 100 mg/dL (2.6 mmol/L), RESPECTIVELY
ON MAXIMUM TOLERATED HIGH-INTENSITY STATIN (ATORVASTATIN
40/80 mgROSUVASTATIN
20-40 mg) + EZETIMIBE 10 mg
ON MAXIMUM TOLERATED
HYPOLIPIDEMIC TREATMENT
62
63
64
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ Lp(a)
ΣΗΜΑΣΙΑ;
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΠΛΟΥΣΙΩΝ
ΣΕ TRG ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9: ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ
▪ Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων; ▪Προκαταρκτικά δεδοµένα ▪ Μετα-αναλύσεις ▪ Επίδραση στην οµοιοστασία των υδατανθράκων; ▪ Ασφάλεια; ▪ Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους
EVOLOCUMAB 140mg/2W-420mg/4W
ALIROCUMAB 75, 150mg/2W
Mean HbA1c Over Time (Safety population) (n=1051 patients with diabetes mellitus)
77
†75 mg Q2W increased to 150 mg Q2W at W12 if LDL-C levels at Week 8 were ≥ 70 mg/dL (1.81 mmol/L). HbA1c, glycated hemoglobin.
Mea
n (S
E) H
bA1c
, %
Placebo with DMAlirocumab with DM
Placebo without DMAlirocumab without DM
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10
5
5,5
6
6,5
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10
12 24 520 0 12 24 52Week Week
No change in ΗβΑ1c (%) was observed
78
79
Change in LDL CHOL
Change in TRGs
Change in HDL CHOL
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΚΟΣΤΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ;
Statin +
Ezetimibe
Statin +
Colesevelam
Normal triglycerides and HDL CHOL
Statin +
Fenofibrate
Statin +
ω-3 Fatty Acids
Goal achievement for LDL CHOL, triglycerides and HDL CHOL ➔ Maximum Cardiovascular Benefit
Treatment Algorithm for Patients with Dyslipidemia
Statin**
Statin dose titration***
LDL CHOL Not at goal
LDL CHOL Not at goal
LDL CHOL at goal
High triglycerides and low HDL CHOL
Hel
leni
c Jo
urna
l of
Athe
rosc
lero
sis
2014
;5(3
):
151-
163
*If fasting triglycerides >500 mg/dL fibrate and/or ω-3 fatty acids are recommended **For optimal lipid lowering treatment statin administration is recommended in the appropriate dose ***Every time statin dose is doubled a further 6% reduction of LDL CHOL is expected.
DYSLIPIDEMIA*
STATIN + EZETIMIBE +
PCSK9 INHIBITOR
LDL CHOL Not at goal