« Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum »
PRIMEVA – ANRS 135
Etat d’avancement de l’essaiSandrine DELMASRoland TUBIANA
INSERM-INED U822 EPFService d’épidémiologie
Hôpital de Bicêtre
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Rappel des critères d’inclusion
Bilan des ouvertures
Avancement de l’essai
Bilan des prélèvements
Amendement 1 Nouveaux consentements Procédure fragment de cordon
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Introduction
Critères d’inclusion
Femme enceinte infectée par le VIH-1, âge ≥ 18 ans
Grossesse prise en charge dans un site EPF avant 24SA
Pas d’antécédent d’IP (sauf grossesse antérieure)
Pas d’indication clinique à un traitement ARV
Pas de symptôme clinique lié au VIH
CD4 nadir ≥ 350 /mm3
CV ≥200 copies/ml et <30 000 copies/ml au bilan pré-
inclusion (20-24SA)
CV max <30 000 copies/ml
Consentement éclairé signé
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Critères de non inclusion
VIH-2 ou sous type non quantifiable par PCR standard
Bilan de pré-inclusion non fait entre 20 et 24 SA
Contre indication norvir, lopinavir, zidovudine, lamivudine
Si traitée par IP: présence de mutations de résistance sur la protéase du VIH-1 (1 mutation parmi V32I et I47A, I50V V82A/F/S/T, I84V, L90 M, M46I/L, L76V ou > 3 mutations parmi L10 F/I/R/V, K20/M/R, L24I, L33F, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71L/V/T)
Diabète non équilibré
Risque de prématurité (grossesse gémellaire, MAP)
Pathologie maternelle ou fœtale grave évolutive
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Bilan des ouvertures
24 sites d’inclusions ouverts/24 Première ouverture: 25 mai 2007
Pré-inclusion le 14 juin 2007 Dernière ouverture: Pitié-Salpêtrière (Service du Pr
Herson) le 25 février 2008 - Amendement 1
Sous-étude Pk: 14 sites ok pour participer 10 sites ne participent pas
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Etat d’avancement
30 patientes randomisées: Bras « monothérapie »: 20 Bras « contrôle »: 10
7 patientes en attente
16 patientes arrivées à S8
13 naissances
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Patientes incluses /Patientes à inclure
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Répartition des inclusions par centre
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6
4 4
3 3
2 2 2
1 1 1 1
0
1
2
3
4
5
6
7
L.Mourier Pitié 060 St Antoine CHG-SaintDenis
Béclère CochinPort Royal
CHICCréteil
Lariboisière Pitié 061 CH SudFrancilien
Bicêtre LilleTourcoing
nombre de patientes
Répartition des inclusions dans 12 des 24 sites
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N° ANRS Nom usuel de l’hôpital Nb d'inclusion mère-enfant EPF en 2006
Nb prévu d’inclusion par an
Nb réel d'inclusion
participation à la s/s étude PK
Nb d'inclusion s/s etude PK
060-061 Pitié Salpêtrière 60 10 5 Oui 3556 Cochin Port Royal 58 5 2 Non058 L.Mourier 55 5 6 Non628 Saint Denis - CHG 52 5 3 Non049 Tenon/Trousseau 50 10 0 Oui585 Toulouse - P. de Viguier 45 10 0 Oui045 Bondy - J. Verdier 43 10 0 Non107 St Antoine 37 10 4 Oui 1536 Lariboisière 37 10 2 Oui009 Corbeil-Evry 35 10 1 Non052 Clamart - Béclère 34 6 3 Oui114 Créteil - CHIC 34 5 2 Non090 Tourcoing - Lille 26 10 1 Oui067 Bordeaux 25 3 0 Non071 Lyon - Hôtel Dieu 22 2 0 Non108 Marseille - Ste Marguerite 22 5 0 Oui116 Montreuil 21 5 0 Non032 Necker 20 5 0 Non076 Nantes 18 7 0 Oui578 Nice - L' Archet II 17 5 0 Oui083 Strasbourg 14 5 0 Oui034 Kremlin Bicêtre 11 5 1 Oui075 Montpellier 9 2 0 Oui
Etat d’avancement (visites effectuées)
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3230 30
23
17 16
129
13
9
30
5
10
15
20
25
30
35
pré-incl rando J0 S2 S4 S8 S9-10 S12 Accoucht S4 pp S12 pp
Nombre de patientes
Dérogations aux critères d’inclusion
Demandes acceptées n=8
Bilan de pré-inclusion effectuée avant 20 SA n=2 (-1j)
Bilan de pré-inclusion effectuée entre 25 et 26 SA n=2
CD4 au nadir < 350/mm3 (sur 1 prélèvement) n=3
CV max >30000 copies/ml n=1
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Patientes pré-incluses/non incluses n=2
1 patiente naïve 22SA+1j CV max à 31500 copies/ml CD4<350/mm3 sur les 4 derniers prélèvements
1 patiente naïve 22SA+4j CV max à 34096 copies/ml CD4 nadir = 549/mm3 Pré-inclusion: CD4=398/mm3 et CV =13742 copies/ml Anomalie rénale fœtale
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Patientes potentielles/non incluses n=12
Age<18 ans n=2
CD4 <350/mm3 (sur plusieurs prélèvements) n=1
CV indétectable au bilan de pré-inclusion n=2
CV max > 39000 copies/ml n=1
Prise en charge tardive (28SA) n=2
Nombreuses mutations de résistance aux IP n=1
Patiente participant à un essai vaccinal n=1
Irrégularité dans le suivi n=1
Refus du conjoint n=1
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Inclusion à tort Patiente naïve- pré-inclusion à 23 SA
Critères d’inclusions validés CD4 nadir =673 /mm3 CV max =36300 copies/ml Pré-inclusion: CD4=957/mm3 et CV =3014 copies/ml
Dérogation autorisée et randomisation à 25 SA+5j
Mais début des traitements ARV avant la randomisation à 23 SA+5j
INCLUSION A TORT DE LA PATIENTE
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Caractéristiques démographiques n=30
Age Médiane 29 ans [21-44]
Origine
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Afrique du NordAsie
France métropolitaine
Afr Sub-saharienne80%
10%
3% 7%
Caractéristiques cliniques (1)
n=30
Transmission VIH Voie sexuelle: 80% Toxicomanie IV: 3% Inconnue: 17%
Stade CDC Stade A : 97% Stade C : 3% (1: Primo infection tuberculeuse)
Co-infection: VIH-VHB: 2 VIH-VHC: 1
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Caractéristiques cliniques (2) n=30
Sous-type VIH:
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non B7%
D3% Manquant
20%
B 24%
CRF02 23%
CRF 117%
A7%
CRF 063%
F1 3%
K3%
Caractéristiques cliniques (3) n=30
Terme (médiane) Pré-inclusion: 22 SA [19 SA+6j – 25 SA+5j] Randomisation: 24 SA + 6j [21 SA+5j – 26 SA+1j] Inclusion: 25 SA + 6j [25 SA – 26 SA+6j]
ATCD traitement ARV Patiente Naïve: 13 (44%) Patiente traité lors d’une précédente grossesse
Avec IP : 7 (23%) Sans IP : 10 (33%)
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Caractéristiques biologiques n=30
Médianes (min-max) Pré-inclusion J0
CD4 481 [381-957] 472 [368-725]
CD4 nadir 439 [313-673] 31% [21-43]
CV (copies/ml) 3967 [270-27782] 2106 [70-28258]
CV max (copies/ml) 6887 [270-36300]
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Tolérance chez la mère (1)
1 arrêt des traitements essais: intolérance
Diarrhées, vomissements, douleur abdominale Perte d’appétit Vertige Co-infectée VIH-VHC
Effet indésirable lié au traitement ARV
Arrêt des traitements de l’essai entre S2 et S4 Passage en monothérapie d’AZT
accouchement 37SA +6j
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Tolérance chez la mère (2)
1 EIG biologique: cytolyse hépatique Gr3 à 30 SA (S4)
ASAT Gr 3 (9N) et ALAT Gr 4 (>10N) Co-infecté VIH-VHB Non lié au traitement ARV Réactivation modérée probable de l’HBV à l’instauration du
traitement ARV
Hospitalisation de la patiente Retour à la normal à 34 SA (S8) Pas d’arrêt ni modification des traitements de l’essai Accouchement à 38SA
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Tolérance chez la mère (3)
Chute (23 SA): hospitalisation pour surveillance fœtale Poursuite des traitements de l’essai accouchement 40SA
Dépression (pb sociaux, observ) 37SA+4j : Hospitalisation 3j Pas d’arrêt des traitements de l’essai accouchement 39SA
Surinfection bronchique (crise d’asthme) 32 SA Hospitalisation 7j Pas d’arrêt des traitements de l’essai
Anomalie du rythme cardiaque fœtale
Hospitalisation pour douleurs +contractions (utérus bi cicatriciel) Césarienne d’urgence à 37+6j
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5 EIGs cliniques : chez 4 patientesTous non liés aux traitements de l’essai
Biothèque de la mère
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J0 S2 S8 Accouchement J0-J3 pp S4pp
Sang maternel 26/30 21/23 14/16 12/13 10/13 9/9
Lavage vaginal 25/30 14/16
Sang de cordon 12/13
Liquide gastrique 12/13
Fragment de cordon 3/13
Dosage pharmacologique
14/23 11/15
1 NF
8/13
2 NF
Sous étude pharmacocinétique à S8 (1)
20 patientes
Consentement signé
Inscription au fichier national des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale
Indemnité compensatrice de 80€
Hospitalisation de jour prévue à S8
6 prélèvements: H0, H1, H2, H4, H6 et H8 de la prise du traitement
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Sous étude pharmacocinétique à S8 (2)
14 sites participent à cette sous-étude 7 Paris-RP 7 Province
4 patientes ont signées le consentement Pitié salpêtrière: 3 Saint Antoine: 1
1 patiente a effectuée les prélèvements H0 à H8 3 patientes suivi < S8
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Naissances (n=13)
Terme accouchement (médiane): 39 SA [37 SA+2j – 41 SA+4j]
Mode d’accouchement Voie basse: 5 Césarienne: 8
utérus cicatriciel: 6 (1 en urgence) Terme>41Sa: 2
Sexe enfant Fille: 62% Garçon: 38%
Poids de naissance (médiane):3230g [2660-3590]
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Avancement du suivi de l’enfant (n=13)
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13
11
5
0 0 00
2
4
6
8
10
12
14
J1-J7 M1 M3 M6 M12 M18-24
nombre d'enfants
Avancement du suivi de l’enfant (n=13)
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ARN VIH-1 plasmatique et/ou PCR ADN VIH-1
13
9
5
0
20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
J1-J7 M1 M3
Résultat négatif
Résultat en attente
Sous-étude chez l'enfant
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Consentements sous-étude enfant: 11 accords 2 refus
Bilan des examens:
J1-J7 M1 M12 M18-24
Sang de l’enfant 8/11 - 1NF
Frottis jugal 8/11 - 1NF
Echographie cardiaque 8/9 - 1NF
Amendement 1 (Avis favorable CPP 23/01/2008)
Modification des consentements de la mère et de l’enfant
Mise à jour des annexes et du calendrier des visites Modification de la procédure de fragment de cordon
destiné à une évaluation de la morphologie mitochondrial par microscopie électronique
Déclaration Nouveau centre: centre 61 Pitié (Pr Herson) changement d’IP et de chef de service déménagement de la maternité de Rothschild Trousseau nouveau site de conservation des biothèques
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Modifications des consentements Mise en conformité / analyses génétiques Consentement de la mère (étude générale) Consentement sous-étude enfant
A utiliser pour les prochaines inclusions et prochaines naissances
1 Attestation pour les patientes déjà incluses
1 consentement pour les enfants ne participant pas à la sous-étude
Consentements
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Fragment de cordon ombilical (Paris-RP)
Prélèvement (5 cm)
Flacon à sec
Conserver à +4°C
Contacter transporteur
Dans les 12h qui suivent l’accouchement
3 sections 3-5mm
Fixation dans le Formol Fixation dans le
glutaraldehyde dilué (3.6%)
Congélation
Réalisation de coupes semi-fines
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Laboratoire d’anatomie pathologie Bicêtre
Salle de naissance
Fragment de cordon ombilical (Province)
Prélèvement
Réaliser 3 sections
Flacon à sec
Conserver à +4°C
Dans les 12h qui suivent l’accouchement
Fixation dans le Formol
Fixation dans le glutaraldehyde dilué (3.6%)
Rincer avec PBS Conserver à +4°C dans PBS
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Laboratoire responsable des
biothèques
Salle de naissance
Laboratoire d’anatomie pathologie Bicêtre
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Nous comptons sur votre motivation pour le bon déroulement de l’essai
Objectif d’inclusion: N = 150 sur 2 ans
Analyse du critère principal : CV<200 copies/ml à S8
Dès inclusion de 75 patientes / 50 monothérapie
30 patientes incluses à ce jour
Conclusion