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强化降糖与心血管受益之追本溯源——UKPDS/DCCT 之遗憾
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目 录
UKPDS/DCCT ,糖尿病领域研究的里程碑
血糖与心血管疾病相关性研究
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糖尿病并发症是否可以预防——始于 60 年代的辩论
1966 年和 1974 年出版的《内科学争端》中对“糖尿病并发症是否可以预防”进行辩论。
Ingelfinger FJ etal. Controversies in internal medicine Philadelphia: Ⅱ
WB Saunders,1966:489
可以 !
不可以 !
争论的结果:需要前瞻、干预性临床试验
哈佛 Joslin 糖尿病中心 耶鲁大学
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UKPDS :糖尿病领域里程碑式的研究
1977 年启动, 1998 年发表主要结果,治疗的平均时间是11 年,耗资 3860 万美元
来自英国的 23 个糖尿病中心 5102 例病人
观察强化血糖治疗( FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0% )是否能减少患者病死率和改善生活质量
严格控制血压( 150/85 )可否能减少并发症的危险性
比较不同降糖、降压治疗的特殊优缺点
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强化治疗与常规治疗间 HbA1c 相差0.9%
Adapted with permission from UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837
9
8
7
66.2% 正常值上限
00 3 6 9
随访年
12 18
传统治疗强化治疗
7.4
6.6
8.4
7.5
8.7
8.1
Med
ian
A1C
(%
) (7.9%(7.9% vvs 7.0% )s 7.0% )
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UKPDS: 强化治疗降低微血管并发症发生率
累积发生率 : 346 of 3867 Patients (9%)
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
随访年
Pa
tient
s w
ith e
ven
ts
Risk reduction 25%(95% CI: 7% - 40%)
0%
10%
20%
0 3 6 9 12 15
强化治疗 (n=2729)常规治疗 (n=1138)25%
15%
5%
P=0.0099
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UKPDS: 心血管事件收益在显著性边缘(P=0.052 )
UKPDS=UK Prospective Diabetes Study.UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
心梗
患者
(%
)
随访(年)
30
20
10
00 3 6 9 12 15
风险降低 16%(95% CI: 0%-29%)
P=0.052
传统治疗
强化治疗
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UKPDS :并发症与 HbA1c 线性相关
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
5 6 7 8 9 10 11
Ad
just
ed
in
cid
en
ce p
er
10
00
pers
on
-years Myocardial infarction
Microvascular endpoints
Updated mean A1c (%)
Stratton IM et al. BMJ 2000; 321:405–412.
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UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12
UKPDS 流行病学分析: HbA1c 降低1% 的获益
–21%
全部并发症
–14% –14% –12%
–37%
糖尿病相关死亡 总死亡率 心肌梗死 卒中 微血管病变
–21%
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UKPDS :流行病学分析与临床试验的差异
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UKPDS 结果提示
HbA1C 水平与并发症危险之间存在连续性关系
强化降糖并不存在阈值,在患者能够耐受的前提下, HbA1C 水平越低越好
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强化降糖的美好愿景
强化降糖
趋于正常水平
心血管收益?至接近正常水平
更多
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1 型糖尿病控制及并发症试验
Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)
1441 例 1 型糖尿病
为期 10 年, 1993 年发表结果
强化治疗组较常规诊疗组
视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了 39 %~ 76 %
严格控制血糖对预防糖尿病人的慢性并发症有重要意义
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DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353:2643-53.
主要终点事件 : 非致死性心梗 , 中风 , 心血管死亡 , 确诊的心绞痛 , 血管重建
平均随访 : 6.5 年 (1983–1993)
DCCT1 型糖尿病 , 年龄 13 to 40 岁
N = 1441
EDICn = 1394 (97%)
随访 : 11 年 (1994–2005)
强化治疗组 * 传统治疗组†
所有患者接受强化治疗
*≥3 胰岛素注射 or 胰岛素泵治疗 / 日†1–2 注射 / 日
研究设计
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DCCT :常规组与强化组血糖
常规组与强化组血糖差异: 1.8%
强化: 7.1%
常规: 8.9%
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Adapted with permission from Skyler J. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977
Re
lati
ve
Ris
k
视网膜病变肾脏病变神经病变
微量白蛋白尿
HbA1c (%)
15
13
11
9
7
5
3
16 7 8 9 10 11 12
强化治疗组较常规诊疗组视网膜、肾脏、神经病变的发生率减少了 39 %~ 76 %
DCCT :糖化血红蛋白与并发症线性相关
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1993 年公布的 DCCT 研究发现,积极的降糖治疗能够降低糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变的发生。但是,由于 DCCT 研究随访期相对较短,未对血糖控制与心血管风险的关系做出判断
1441 名在 DCCT 研究开始就接受观察的患者中,有 1422 名完成DCCT 观察。其中 1394 ( 97% )同意接受长期的 DCCT/EDIC 随访研究,在这其中,有 1340 名完成了最终的 EDIC 研究。 DCCT/EDIC 研究的结果于 2005 年 2 月公布
Epidemiology of Diabetes Interventionsand Complications EDIC-DCCT 后续研究
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DCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响
全部事先定义的心血管终点相对危险下降 42 %, P = 0.02
Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53
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非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降 57 %, P = 0.02
DCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响
Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53
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DCCT 和 UKPDS 使争论谢幕
英国 UKPDS 研究:平均随访 10 年,发现糖化血红蛋白每降低 1 %,微血管并发症的风险降低 35 %
于 10 年后开始的美国 DCCT 研究,在 1993 年公布结果:经过 7 年的强化血糖控制,糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的进展显著降低
20 世纪末完成的这两项研究得出一个明确的结论:严格控制血糖可改善预后,结束了有关治疗的这个核心问题长达 50 年的争论
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UKPDS/DCCT 采用的血糖评价指标:糖化血红蛋白
糖化血红蛋白( GHb )是葡萄糖与成熟细胞中的血红蛋白( HbA )的结合物,其结合比例与血中葡萄糖平均浓度有直接关联。正常人约 3—6% 的血红蛋白被糖基化;糖尿病患者被糖化的血红蛋白可高达正常人的两倍甚至三倍 ;
能评价总体血糖控制情况,不受短期血糖波动影响;
HbA1c 最初被看作自我血糖监测( SMBG )十分有用的补充。在今天 HbA1c 被看作血糖控制的“金标准”,在评价临床血糖控制总体情况及临床研究中均广泛采用
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PUBMED 上最早的糖化血红蛋白文章— 1977 年
长长
长长长长
糖尿病病人糖化血红蛋白与长期血糖控制
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DCCT 对 HbA1c 标准化的贡献 DCCT 的结果确立了糖化血红蛋白值可以作为反映平均血糖
值的一个指标
根据 DCCT 的数据,以下的直线回归方程式可以将糖化血红蛋白值用来估计平均血糖值:MBG估计值= 30.9× (糖化血红蛋白值)- 60.6
美国临床化学协会( AACC )在 1993 年成立了一个标准化委员会来致力于糖化血红蛋白的标准化。这个努力的结果导致了全国糖化血红蛋白标准化项目( NGSP )的建立
当实验室采用了 NGSP认可的检测方法之后,它所提供的是一个经过标准化的糖化血红蛋白值,与 DCCT 的结果互相吻合。
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HbA1c 对血糖粗线条的评价
HbA1c
HbA1c6.0 %
时间
6.0 %
HbA1c 能代表血糖控制水平,能代表血糖控制质量吗?生理性 HbA1c6.0% 是否等于病理性 6.0 %?
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UKPDS/DCCT ,糖尿病领域研究的里程碑
血糖与心血管疾病相关性研究
目 录
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血糖水平与心血管并发症呈线性相关
95783 名受试者随访 12.4 年,发生 3707 件心血管事件
Diabetes Care. 1999 Feb;22(2):233-40
Relative Risk for CVD Events
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Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study
通过对以前患有糖尿病的研究对象随访 20 年发现,动脉粥样硬化性疾病发生风险
增加 2 到 3 倍
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高血糖显著增加心血管事件发生风险
0
1
2
3
4
事件数/百
人年
0
2
4
6
8
无心梗史人群 有心梗史人群
事件数/百
人年
心肌梗死 心肌梗死卒 中 卒 中
非糖尿病
糖尿病
Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34.
East - West 研究
( n = 2194 ) ( n = 238 )
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糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率
Stamler J. Diabetes Care,1993,16:434-444.
糖尿病
非糖尿病
十年冠心病死亡率( /1000人) 糖尿病
非糖尿病
110 120 130 140 150 160 4 5 6 7
收缩压( mmHg ) 血脂( mmol/L )
80
60
40
30
10
5
80
60
40
30
10
5
n= 347978 随访 12 年
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糖尿病患者心血管死亡危险显著增加
Niskanen et al Diabetes Care 1998;21:1861-1869
总死亡率 心血管死亡率
男性P<0.001
女性P<0.001
C CD D C CD D
% %50
40
30
20
10
0
50
40
30
20
10
0
男性P<0.001
女性P<0.001
5 年 10 年15 年
D-糖尿病组C-对照组
n= 277 15 年前瞻性研究
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Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:385–94.
(n=6,817)
DECODA 研究
空腹血糖 (mmol/L)经 2 小时血糖校正
2 小时血糖 (mmol/L)经空腹血糖校正
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5全因死亡 心血管死亡
<6.1 6.1–6.9 ≥7.0 <7.8 7.8–11.0 ≥11.1
p=0.81p=0.83
p<0.001p<0.001
多变
量风
险率
心血管死亡风险增加主要是由于餐后高血糖
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真正预测心血管死亡风险的是餐后血糖
(The DECODE Study Group. Diabetes Care. 2003;26:688-696.
0. 25
0. 44
0. 530. 57
0. 740. 80
1. 00
0. 76
0. 540. 48
0. 65
0
0. 2
0. 4
0. 6
0. 8
1
≤ 3. 0 3. 1-6. 5
6. 6-7. 7
7. 8-10. 0
10. 7-11. 0
≥ 11. 1 DM已知 ≥ 7. 0 6. 1-6. 9
4. 6-6. 0
4. 5<
风 险
比
2hPG
FPG
以已知糖尿病为参照, FPG 和 2hPG 不同浓度区间心血管疾病死亡率危险比
DECODE 研究
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餐后高血糖和心血管疾病危险密切相关相关研究 主要发现
DECODE 研究 2001 餐后 2 小时血糖是死亡和 CVD更好的预测因素
RIAD 研究 2000 餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖
DECODE 研究 1999 CVD 死亡率与餐后 2h 血糖的相关性优于 FPG 且 FPG 不能判定CVD 的危险人群
Honolulu 心脏规划 1999 CHD 的发病率和死亡率随着糖耐量减少而逐步增加
Funagata 糖尿病研究 1999 糖耐量降低是 CVD 的危险因素
Paris 前瞻性研究 1999 CHD 死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加
Whitehall 研究 1999 无糖尿病的餐后 2h 血糖异常升高大于 10% 者 CHD 死亡率增高
HOORN 研究 1999 餐后急性高血糖是所有原因和心血管事件和 CVD 死亡率的危险因素
Rancho Bernardo 研究 1999 单独餐后高血糖使老年妇女的致死性 CVD 风险增加 2 倍以上,仅用空腹血糖筛查可遗漏很多 CVD 高危人群
糖尿病干预研究 1996 餐后急性高血糖与 CVD 死亡率有关
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Thinking……
血糖水平与心血管事件呈线性相关,为什么降低血糖不能使心血管事件发生降低达统计学差异?
“The most appropriate targets for future interventional trials that deal with the effect of hyperglycemia on CV risk are postprandial hyperglycemia or A1C.”