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« Unité des fondements de la médecine »
Introduction à l’immunologie – Composantes de l’immunité innée
et de l’immunité adaptativeDr John Basso
Dept. de Biologie Université d’OttawaBioscience 102
Tel.:562-5800 poste 6358 Courriel: [email protected]
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Objectifs
• Décrire les différents éléments du système immunitaire inné ainsi que leurs fonctions.
• Expliquer chacune des caractéristiques cardinales de la réponse immunitaire adaptative.
• Discuter des interactions entre les réponses immunitaires innées et adaptatives
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Les Buts du Système Immun
• Distinguer ce qui est soi de ce qui est non-soi– Protéger le corps humain de l’envahissement par des corps
étrangers – Les antigènes• Éliminer ce qui est non-soi• Neutraliser ce qui est non-soi• Tolérer ce qui est non-soi
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Types d’Immunités
• Immunité innée (Naturelle ou non-spécifique) • Immunité acquise (Adaptative ou spécifique)
À médiation cellulaire HumoraleIntracellulaire Extracellulaire
• Virus• Cancer
• Bactéries• Virus
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Buts de l’Immunité Innée
• Prévenir l’entrée et la propagation– Les barrières
• Identifier et éliminer l’entité étrangère – Système de reconnaissance invariable non-adaptatif– Activation de molécules qui cible l’entité
• Opsonisation• Initier la réponse inflammatoire
– Livrer molécules effectrices et recruter cellules immunes au site d’infection
• Chimiokines– Activer, contrôler et choisir la réponse acquise
appropriée• Réponse de cytokines
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Composantes de l’Immunité Innée
• 1re ligne– Barrières physiques– Barrières Chimiques– Barrière vivante
• Flore Naturelle
• 2e ligne– Cellules
• NK• Cellules
Polymorphonucléaires– Granulocytes
– Facteurs solubles– Réponse inflammatoire
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1re Ligne
• Barrières Physiques– Peau
• Cellules kératinisées épaisses• Desquamation des cellules
– Muqueuses• Piège les petites particules• Escalier mucociliaire
– Poils et cils nasaux
• Action de filtration
– Réflex de toux et d’éternuement– Larmes
• Lavage /élimination continue 7
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1re Ligne
• Barrières Chimiques– Concentration élevée de sel– Acides gras qui inhibent la croissance bactérienne– Défensines (antibiotiques peptidiques)– Faible pH– Enzymes digestives – Lactoférrine
• Barrière vivante - Flore Naturelle– Compétition pour sites d’attachements et
nutriments– Production de composé antibactériens 8
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2e Ligne – Les Cellules
Cellule souche hématopoïétique
Plaquettes
ÉrythrocytesÉosinophile
Neutrophile
Mégacaryocyte
Mastocyte
Basophile
Lymphocyte T
Cellule NK
Cellule dendritique
Lymphocyte B
Cellule progénitrice lymphoïde
Cellule myeloïde
progénitrice
Monocyte
MoelleOs
Macrophage
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Cellules NK
• Gros lymphocyte cytotoxique granuleux– 10 – 15% des lymphocytes sanguins– Cytotoxique pour…
• Cellules tumoral• Cellules infectées par des virus• Cellules infectées par certaines bactéries
– Mécanisme d’action innée• Deux récepteurs de surface
– Récepteur inhibiteur» CMHI - molécule de surface de cellules nucléées
– Récepteur activateur
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NK
Action des Cellules NK
Cellule
NK CelluleInfectée
Récepteur inhibiteur
Récepteur activateur
CMHI
Protéine activatrice
CelluleSurvie
CelluleInfectée
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Les PMN - Les Granulocytes
• Deux sous groupes– Phagocytes
• Monocytes - Sang• Macrophages - Tissus• Neutrophiles – Sang• Dendritiques - Tissus
– Qui relâche des granules• Basophiles -Sang• Éosiniphiles - Sang• Neutrophiles - Sang• Macrophages - Tissus• Mastocytes - Tissus
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Les Phagocytes
• Cellules qui ingèrent et digèrent les microorganismes et les cellules mortes– Neutrophiles
• Plus abondant des leucocytes• Conc. élevée est indicatrice d’une infection• Normalement absent dans les tissus sains• Cellule prédominante dans le pus
– Monocytes, macrophages et cellules dendritiques• Initient la réponse inflammatoire• Font la présentation au système adaptatif• Contrôle les réponse immunes• Choisissent la réponse adaptative appropriée
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Phagocytose
1. Reconnaissance 2. Ingestion (endocytose)3. Digestion
– Dépendant d’oxygène– Indépendant d’oxygène
4. Expulsion (exocytose)
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1. Reconnaissance
• Récepteurs contre des motifs uniques et communs à tous les agents infectieux– Récepteurs de reconnaissance de patrons (PRR)
• Récepteur toll (TLR)– Récepteurs invariables et identiques chez les cellules qui les
expriment– Reconnaissance de patrons moléculaires conservés des
microbes (MAMP)» Peptidoglycane» Lipide A» ARN double brin» Mannane
– Récepteurs pour opsonines• Protéines du complément 15
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Reconnaissance par TLR
Bactéries
Reconnaissance par phagocytes
La reconnaissance par les TLR mène à la production et au relâchement de médiateurs de la réponse inflammatoire
CytokinesTNFIL-1IL-6
ChimiokinesIL-8Autres
Médiateurs lipidiquesProstagandinesLeucotriènes
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3. Digestion
• Fusion avec les lysosomes (phagolysosome)
• Destruction oxygène indépendant– Digestion enzymatique
• Lysozyme, Lipases, Glycosidases, Protéases, Nucléases
• Destruction oxygène dépendante– Destruction oxydative par radicaux libres
• Superoxide dismutase : 2O2- + H2O à H2O2 + O2.
• Myéloperoxidase: Cl- + H2O2 à hypochlorite (javel)
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Les Granulocytes
• Cellules qui relâchent des granules– Enzymes digestives– Médiateurs préformés de la réponse inflammatoire– Composés chimiotactiques– Impliqué dans les réponses allergiques
• Éosiniphiles• Basophiles• Mastocytes
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2e Ligne – Facteurs Solubles
• Protéines de la phase aiguë• Interférons
– Produits par cellules infectées par des virus• Cytokines proinflammatoires• Médiateurs préformés de la réponse inflammatoire• Protéines du complément• Beta lysine
– Protéine antibactérienne des plaquettes• Lactoférine
– Protéine qui lie le fer• Lysozyme
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Protéines de la Phase Aigüe
• Principalement produites par le foie• Concentrations élevées en présence d’infection• Fonctions:
– Opsonisation– Activation du complément – Activation de la cascade de coagulation sanguine
• Protéines:– Protéine réactive C (CRP)– Lectine qui lie le mannose (MBL)– Fibrinogène– Surfactants (SP-A et SP-D)
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Les Interférons
• Cause l’activation des monocytes, macrophages cellules NK et lymphocytes T
• Trois types:– Interféron Alpha
• Sécrété par monocytes et macrophages– Induit par virus ou polynucléotides
– Intérferon Beta • Sécrété par fibroblastes
– Induit par virus
– Interféron Gamma• Sécrété par lymphocytes T
– Spécifique à l’antigène
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Cytokine Proinflammatoires
• IL-1/IL-6/TNF-α– Foie
• Protéines de la phase aigüe
– Moelle osseuse• Mobilisation des neutrophiles
– Hypothalamus• Augmentation de la température
– Graisses et muscles• Mobilisation énergétique
– Cellules Dendritiques• Maturation et migration au nœuds lymphatiques
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Médiateurs Inflammatoire Préformés
• Histamines :– Vasodilatation
• Diamètre du vaisseau sanguin augmente afin d’augmenter la circulation au site de l’entité
– Vasoperméabilité• Perméabilité accrue des vaisseaux permet la diapédèse des leucocytes
dans les tissus
• Leucotriènes: – Composées chimiotactiques qui recrutent les leucocytes au site
de l’entité
• Prostaglandines:– Agis sur le centre de thermorégulation (hypothalamus) → fièvre
– Réduit taux de croissance– Réduit disponibilité du fer
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2e Ligne - Réponse Inflammatoire
• Buts – Restreindre la croissance et la propagation de l’agent
envahisseur– Recruter les leucocytes
• Cellules défensives des systèmes innés et acquis
– Présentation de l’entité étrangère aux cellules du système adaptatif
– Choisir la réponse adaptative appropriée• Profil de cytokines
– Activer les cellules de la réponse acquise• Cytokines
– Détruire l’envahisseur
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Réponse Inflammatoire - Survol
• Stimulus initiateur– Traumatismes aux tissus ou cellules– Infections – liaison aux TLR
• Relâchement de composés proinflammatoires– Activation des monocytes & macrophages
» Relâchement de médiateurs inflammatoires• Chimiotaxie
– Recrutement des leucocytes• Diapédèse
– Passage des leucocytes du sang dans les tissus• Phagocytose
– Destruction de l’entité étrangère• Présentation/choix/activation de la réponse acquise
– Survient dans les nœuds lymphatiques25
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Vaisseau sanguin
Tissu
PeauDiapédèseDommages au tissuBrèche
BactériesVasodilatation
Monocyte
Histamines + Leukotrienes Vasoperméabilité
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Signes Cardinaux
• Œdème: – Accumulation de liquide provenant du sang dans les
espaces intercellulaires du tissu• Rougeur:
– Circulation sanguine locale accrue• Chaleur:
– Circulation sanguine accrue et fièvre• Douleur:
– Stimulation et compression des neurones• Perte de fonction motrice:
– Compression des neurones moteurs
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3e Ligne de défense
Système adaptatif
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3e Ligne-Le Système Acquis
• Caractéristiques:– Spécifique
• Récepteurs variables spécifiques à des éptopes antigèniques• Discrimination entre le “soi” et le “non soi”
– Tolérance du soi
– Adaptatif (Variable)• Différents mécanismes d’actions en fonction de l’antigène• Mise au point des résepteurs de reconnaissance
– Maturation d’affinité
– Acquisition de mémoire suite à une première rencontre• Réponse plus rapide• Réponse plus précise
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Le Système Acquis - Deux Fronts
Extracellulaire• Réponse Humorale• Ciblé:
– Bactéries– Virus– Mycètes– Parasites– Toxines
Intracellulaire• Réponse Cellulaire• Ciblé:
– Quelques bactéries• Ex. Mycoplasmes• Mycobactérium
– Virus
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Survol
• Activation et Présentation au système adaptatif– Réponse innée
• L’entité étrangère et ingérée, apprêtée puis présentée par les cellules présentatrices professionnelles (CPA) aux cellules de la réponse adaptative
• Reconnaissance– Les cellules modulatrices de la réponse acquise doivent
reconnaître l’entité présentée comme étant non-soi• Lymphocytes TH
• Choix de la réponse appropriée– Réponse humorale
• TH2-Entités extracellulaires– Réponse cellulaire
• TH1-Entités intracellulaires
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Survol (Suite)
• Choix de la réponse appropriée– Réponse humorale
• L’entité doit être reconnue comme non-soi par les lymphocytes B– Cellules présentatrices professionnelles (CPA)
• L’entité doit être digérée, apprêtée et présentée une 2e fois aux cellules TH2
– Activation
– Réponse cellulaire• L’entité doit être reconnue et présentée une 2e fois, cette fois-ci
par la cellule infectée, aux cellules Tc– Armement des Tc par les TH1
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Survol (Suite)
• Attaque– Réponse humorale
• Le lymphocyte B approprié produit des anticorps spécifiques contre l’entité étrangère
• L’anticorps avec le mode d’action approprié est choisi• Les anticorps agissent sur l’entité
– Réponse cellulaire• Les lymphocytes Tc appropriés tuent les cellules infectées
• Endroit : Tous les endroits du corps sauf ceux immunologiquement privilégiés– Système nerveux, cerveau, placenta, testicules
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Non-Soi - Les Antigènes
• Toute entité qui réagit avec les récepteurs des cellules du système acquis– Anticorps-Lymphocytes B (RCB)– Récepteur de cellules T (RCT)
• Déterminant antigénique/épitope:– Caractéristique qui permet la reconnaissance d’une entité
comme étant non-soi• Ex. Domaines des lipides, protéines, polysaccharides, etc.
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L’Antigène
Virus=Antigène
Déterminant antigénique ou Épitope
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Le Soi
• Toute entité qui ne réagit pas avec les récepteurs du système acquis
• La détermination du soi se fait majoritairement durant les derniers mois de la grossesse et les premiers mois suite à la naissance– Tolérance
• Le soi peut devenir non-soi – Maladies auto-immunitaires
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Apprentissage des Lymphocytes
• But : Élimination des lymphocytes du répertoire qui reconnaissent le soi– À la conception l’être humain possède un répertoire de
lymphocytes B et T• Le répertoire- lymphocytes B et T avec différents récepteurs de
surface– La gamme de récepteurs est suffisamment grande pour pouvoir tout
reconnaître
– Éducation : Lymphocytes qui réagissent fortement avec le soi sont éliminés
• Tolérance centrale– Thymus (lymphocytes T)– Moelle osseuse (lymphocytes B)
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Apprentissage
Soi
LymphocytesAvant Après
Éducation
Éiptopes du soi
Antigène
Déterminant de non-soi
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Participants Cellulaires
• Cellules présentatrices professionnelles (CPA)– Monocytes– Macrophages– Mastocytes– Cellules dendritiques
• Lymphocytes B• Lymphocytes T
– Auxiliaire (CD4)• TH1 et TH2
– Cytotoxique (CD8)
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Spécificité des Lymphocytes
• La reconnaissance du non-soi est conférée par des récepteurs cellulaires de surface– Anticorps - Lymphocytes B– RCT - Lymphocytes T– CMHII - Cellules présentatrices
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Lymphocytes B
• Récepteur de surface – IgM– Reconnaissance du non-soi
• Molécule présentatrice de surface – CMHII– Présentation du non-soi
• Molécules effectrices - Anticorps:– IgD, IgM, IgG, IgA, IgE
• Un Lymphocyte B possède un Ac capable de reconnaître un déterminant antigénique– Garde la même spécificité pour la vie
Anticorps de surfaceIgM
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Les Anticorps (Immunoglobulines)
• Un Anticorps reconnaît seulement un déterminant antigénique
• Population de cellules B qui expriment des Ac de différentes spécificités = le répertoire
• Le répertoire est prédéterminé (109)• Les cellules B avec les Ac appropriés sont choisies par
la réponse humorale
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Attaque
• Anticorps sécrétés- lymphocytes B– Agglutination– Neutralisation– Opsonisation
• Étiquetage pour monocytes et macrophages
– Étiquetage pour cellules NK (ADCC)
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Lymphocytes TH
• Récepteur de surface – RCT– Reconnaissance du non-soi présenté par le CMHII
• Modes d’action:– Sécrétion de composés activateurs (Proinflamatoire) des
cellules Tc, B et macrophages• Choix de la réponse adaptative appropriée• Modulation de la réponse innée
• Un Lymphocyte TH possède un RCT capable de reconnaître un épitope associé au CMHII
• Garde la même spécificité pour la vieRCT
THCD4
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Lymphocytes Tc
• Récepteur de surface – RCT– Reconnaissance du non-soi présenté par le CMHI
• Modes d’action:– Suite à l’armement par les cellules TH1 tuent les cellules
qui présente l’pitope étranger sur le CMHI
• Un Lymphocyte Tc possède un RCT capable de reconnaître un épitope associé au CMHI
• Garde la même spécificité pour la vie RCT
Tc
CD8
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Interactions des Systèmes Adaptatif et Inée
Immunité adaptative
Hématopoïèse
Inflammation
Activation de macrophage par cytokines
Activation de TH par cytokines
TH inactive
Macrophage
Cytokines: Activation, différentiation, proliferation ou mort cellulaire des cellules T, B, macrophages, dendritiques, NK et autres
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Sommaire
Immunité innée
• Barrières physiques• Peau• Muqueuses
• Barrières chimiques• pH, Lipides, Enz, etc.
• Cellules• Neutrophiles• Macrophages• Cellules NK
Lymphocytes B Lymphocytes T
Immunité acquise
CytokinesCytokines Anticorps Cytokines
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