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MITOCONDRIAS-SIRTUINAS-RAPAMICINA
Y ENVEJECIMIENTO
LILIANA PATRICIA RAMÍREZ ZULUAGA
MEDICINA INTERNA Y GERIATRIA
UNIVERSIDAD DE CALDAS
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AGING,February 2011, Vol.3 No.2
SIRT alivio del estrés inducido por la edad
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ESTRÉS OXIDATIVO Y ENVEJECIMIENTO
Cómo ocurre el envejecimiento?
¿Podemos retrasar el proceso de envejecimiento?
AGING,February 2011, Vol.3 No.2
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Rev.Fac.Med. 2010 Vol. 58 No. 3 , Nancy Paola Echeverri-Ruíz1, Ismena Mockus-Sivickas, 2010
ESTRÉS AMBIENTAL
Efectos positivos:
Efectos negativos:
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Rev.Fac.Med. 2010 Vol. 58 No. 3 , Nancy Paola Echeverri-Ruíz1, Ismena Mockus-Sivickas, 2010
ESTRÉS
AMBIENTAL
Efectos
positivos:
Hormesis y restricción calórica: proceso por medio del cual un evento subletal conduce a la supervivencia:
Disminución de la reproducción asociada
a aumento de la longevidad
Incremento de la temperatura
incrementa la termotolerancia
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Rev.Fac.Med. 2010 Vol. 58 No. 3 , Nancy Paola Echeverri-Ruíz1, Ismena Mockus-Sivickas, 2010
ESTRÉS OXIDATIVO:
Agentes más relacionados con los procesos de estrés:
Especies reactivas de oxígeno---ROS
Especies reactivas de nitrógeno---RNS
Bajas concentraciones de ROS inducen respuesta mitogénica
Altas concentraciones de ROS provocan daño en lípidos, proteínas, ácidos nucleicos y membranas celulares
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Rev.Fac.Med. 2010 Vol. 58 No. 3 , Nancy Paola Echeverri-Ruíz1, Ismena Mockus-Sivickas, 2010
ESTRÉS
AMBIENTAL
Efectos
Negativos:
Acortamiento duración de la vida
Predisposición a enfermedades
Las modificaciones permanentes en el material genético producen daño oxidativo.
éste es el primer paso para la mutagénesis, carcinogénesis y envejecimiento.
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Esquema de cómo se producen las ROS y la transferencia ineficiente de cadena de electrones
Generación de radicales superóxido
Daño de la mitocondria por los ROS
Mayor generación de ROS
Mayor daño mitocondiral
Bucle de retroalimentación de ROS
Mecanismos por los que la mitocondria contribuye al envejecimiento: Harman… teoría de radicales libres
¿Que pasa con el aumento y la disminución de radicales libres?
¿Qué otros factores se relacionan con el envejecimiemtno celular?
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¿Qué es la senescencia celular?
Proceso de la senescencia celular
Relación con las células madre
Haflick
Metabolitos mitocondriales y la senescencia celular:
NAD+ es un cofactor de muchas enzimas intracelulares, la diminución del mismo ..senescencia celular
El aumento del NAD+ limita es estrés oxidativo
El NAD + es importante en la reparación del ADN y la actividad de las Sirtuinas
Sirtuinas
Rapamicina
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World J Exp Med 2014 November 20; 4(4): 46-57
World J Exp Med 2014 November 20; 4(4): 46-57
Envejecimiento y ADN mitocondrial
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CARÁCTERÍSTICAS DEL ENVEJECIMIENTO
La mayoría de los investigadores
coinciden en que el envejecimiento es:
Universal
Intrínseco
Progresivo
Perjudicial
Irreversible.
La universalidad del proceso de envejecimiento sugiere la existencia de un mecanismo igualmente universal.
World J Exp Med 2014 November 20; 4(4): 46-57
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¿De dónde viene la senescencia celular?
Estrés mitocondrial
ROS (especies reactivas de oxígeno)
Dinámica mitocondrial (Fisión y fusión mitocondrial)
Cadena de transporte electrónico
Equilibrio bioenergético
Homeostasis del calcio y relación con el crecimiento celular
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Aging Cell (2015) 14, pp1–7
![Page 14: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/14.jpg)
MITOCONDRIA Y RADICALES LIBRES
• Esta teoría identificó las mitocondrias como:• Fuente• Destino de los ROS • Y el ADNmt como el centro del
envejecimiento por daño, produciendo mutaciones puntuales y delecciones transmitidas a moléculas hijas
Hrtman 1956
Teoría radicales
libres
World J Exp Med 2014 November 20; 4(4): 46-57
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El 90% de ROS se producen en la mitocondria
Mitocondrias dañadas
Producen más ROS
Mayor daño mitocondrial
Cell Rep. 2013 February 21; 3(2): 319–327. doi:10.1016/j.celrep.2013.01.005.
![Page 16: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/16.jpg)
Hipótesis Harman: estrés oxidativo…
El nivel de ROS celular está determinado por el equilibrio entre la producción y la desintoxicación
¿cómo se desintoxica la célula de las ROS?Por medio de la enzima SODS (superóxido dismutasa)
¿Donde se genera ROS?En varios compartimentos celulares En especial mitocondria (90%)
AGING,February 2011, Vol.3 No.2
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• Las mitocondrias son una fuente importante de ROS en la célula
• Las ROS producen daños en el ADNmt • Estrés oxidativo produce mutaciones por daño en
el ADNmt • Las mutaciones del ADNmt conduce a sintesis
defectuosa de polipéptidos• Con el tiempo, las mutaciones de ADNmt, la
producción de ROS y el daño celular por ROS alcanzan niveles incompatibles con la vida
Principios mitocondria y envejecimiento
World J Exp Med 2014 November 20; 4(4): 46-57
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Mapa ADNmt
• Molécula circular• Codifica 37 genes
• 2 rRNAs• 22 tRNAs• 13 polipéptidos
(componentes del sistema de fosforilación oxidativa
World J Exp Med 2014 November 20; 4(4): 46-57
![Page 19: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/19.jpg)
AGING, March 2013, Vol.5 No.3
Respiración celular:
ROS: se derivan de la oxidación incompleta de oxígeno: • 0.
2-
• H2O2
• *OH
Un pequeño porcentaje de electrones puede escapa de la cadena de transporte de electrones prematuramente, dando lugar a una reducción incompleta del oxígeno molecular y la formación:• Anión superóxido: • Peróxido de hidrógeno• Radical hidroxilo
Mecanismos enzimáticos para desintoxicar: catalasa-glutatión peroxidasa-peroxiredoxinas
Desintoxicado por glutatión -ascorbato
No funcionan
Strés oxidativo
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• El estrés oxidativo daña el ADNn y ADNmt
• El daño persistente del ADNn• Detiene el
crecimiento• Senescencia• Muerte
• El daño del ADNmt• Se degrada y
produce• Síntesis de nuevas
moléculas
World J Exp Med 2014 November 20; 4(4): 46-57
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MITOHORMESIS E HIPERACETILACIÓN MITOCONDRIAL
Ratones transgénicos que sobre-expresan antioxidantes no viven más que sus homólogos de tipo salvaje.
Esto sugiere un modo más complejo de la regulación
PERO:
Apoya esta teoría el estudio de Drosophila:
la sobreexpresión de antioxidantes aumenta la vida cuando hay aumento del daño oxidativo celular con el envejecimiento
1956 Harmas:
estrés oxidativo puede causar disminución fisiológica en las funciones celulares
AGING, March 2013, Vol.5 No.3
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Un factor de estrés puede tener efectos benéficos en dosis bajas y nocivos en dosis altas
La mitohormesis es una aplicación de la teoría de la hormesis:
La mitohormesis puede conciliar algunos datos contradictorios relacionados con el estrés oxidativo:
AGING, March 2013, Vol.5 No.3
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Cantidades pequeñas de especies reactivas de oxígeno
provocan una respuesta al estrés protectora
Cantidades grandes y/o crónicas de la misma especie causan daño celular o muerte porque
superan la capacidad de respuesta al estrés oxidativo
para mantener la homeostasis
AGING, March 2013, Vol.5 No.3
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Rev.Fac.Med. 2010 Vol. 58 No. 3 , Nancy Paola Echeverri-Ruíz1, Ismena Mockus-Sivickas, 2010
ESTRÉS OXIDATIVO:
Agentes más relacionados con los procesos de estrés:
Especies reactivas de oxígeno---ROS
Especies reactivas de nitrógeno---RNS
Bajas concentraciones de ROS inducen respuesta mitogénica
Altas concentraciones de ROS provocan daño en lípidos, proteínas, ácidos nucleicos y membranas celulares
![Page 25: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/25.jpg)
¿cuáles son los mecanismos celulares para que esto ocurra?
• EL estrés celular:• Estado en que la célula NO
presenta las condiciones óptimas para la supervivencia
• El estrés oxidativo: • Es un tipo de estrés que genera
radicales libres, nocivos para las estructuras celulares
Rev.Fac.Med. 2010 Vol. 58 No. 3 , Nancy Paola Echeverri-Ruíz1, Ismena Mockus-Sivickas, 2010
![Page 26: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/26.jpg)
Se potencia la acción y disminuyen ROS
Residuos de acetilación de la lisinaSOD 2: sola disminuye ROS
pero si se une a STR 3… SIRT 3
AGING,February 2011, Vol.3 No.2
![Page 27: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/27.jpg)
Mitohormesis
Induce metabolismo mitocondrial para extender la vida del
organismo…..
- Reduce el estrés oxidativo: logrado por restricción calórica y reducción el metabolismo de la
glucosa :
HOMEOSTASIS MITOCONDRIAL
Gómez José F; Curcio Carmen L , Salud del anciano: valoración; 1ª ed, Manizales: editorial Blanecolor; 2014.
AGING, March 2013, Vol.5 No.3
![Page 28: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/28.jpg)
En lo anterior ilumina a los científicos para
asociar este fenómeno con la restricción calórica
Sugieren que esta puede ser una forma de tto cáncer
Experimento con ratones transgénicosLa SOD 2 no es suficiente, requiere de la SIRT 3 para aumentar
la esperanza de vida
La teoría del estrés oxidativo debe tener en cuentaEl nivel de expresión de
antioxidantesEl nivel de actividad de los
antioxidantes
AGING,February 2011, Vol.3 No.2
![Page 29: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/29.jpg)
• SIRT 3…eslabón entre la restricción calórica y el estrés oxidativo
AGING,February 2011, Vol.3 No.2
SIRT 3
RESTRICCIÓN CALÓRICA
ESTRÉS OXIDATIVO
![Page 30: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/30.jpg)
RESTRICCIÓN CALÓRICA
En los mamíferos
produce cambios
fisiológicos saludables
Mejora la respuesta a las enfermedades asociadas con
el envejecimiento
Disminuye el estrés
oxidativo y el daño que genera
Disminuye la producción de
ROS
AGING,February 2011, Vol.3 No.2
![Page 31: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/31.jpg)
• Inicio de estudios relacionados con la longevidad:
• 1934, Clive M McCay: restricción calórica en las ratas no causaba malnutrición pero si incrementaba la vida
• Observaciones de la levadura: investigación de genes de longevidad, y causas de longevidad: por acumulo de ADNr extramicrosomal. SIRT 2 …regulador de longevidad
• Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster: encuentran SIRT2 como moduladores de la longevidad
J Am Soc Nephrol 21: 1620–1627, 2010
![Page 32: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/32.jpg)
CONCLUSIÓNRESTRICCIÓN CALÓRICA
Rev.Fac.Med. 2010 Vol. 58 No. 3 , Nancy Paola Echeverri-Ruíz1, Ismena Mockus-Sivickas, 2010
Reduce los niveles de daño a
nivel de DNA
Reduce las mutaciones que se acumulan con
la edad.
![Page 33: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/33.jpg)
SIRTUINAS
Familia de Sirtuinas
Principales reguladores del
circuito metabólico
AGING, July 2013, Vol. 5 No. 7
![Page 34: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/34.jpg)
Cell Metabolism 20, July 1, 2014
![Page 35: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/35.jpg)
Las sirtuinas son una clase única de deacilasas dependientes de NAD (Nicotinamida adenina dinucleotido) con muchos papeles en el metabolismo celular, la salud y el envejecimiento
Cell Metabolism 20, July 1, 2014
![Page 36: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/36.jpg)
Cell Metabolism 20, July 1, 2014
![Page 37: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/37.jpg)
SIRT 1SIRT 2SIRT 6SIRT 7
MitocondriaSIRT 3SIRT 4SIRT 5
SIRT 2
Cell Metabolism 20, July 1, 2014
![Page 38: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/38.jpg)
Cell Metabolism 20, July 1, 2014
![Page 39: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/39.jpg)
SIRT 1SIRT 2SIRT 6SIRT 7
MitocondriaSIRT 3SIRT 4SIRT 5
SIRT 2
ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
FUNCIONES
SIRT 1
DeacetilasaADP ribosilasa
Extiende la esperanza de vida de levaduras, gusanos, moscas, ratones.Protege contra trastornos metabólicos: obesidad, resistencia a la insulina, esteatosis hepática, enfermedades neuronales relacinadas con el envejecimiento por desacetilación de histonas y factores- cofactrores de transcripción
SIRT 2
Deacetilasa Reside en el citoplasmaSe traslada al núcleo en estrés o durante la mitosisRegula el ciclo celular y la diferenciación celularRegula enzimas metabólicas en el citosol
SIRT 3
Deacetilasa Afecta la acetilación de proteinas mitocondriales En ratones con dieta alta en grasa desarrolla esteatosis hepática y resistencia a la insulinaActúa como un supresor de tumores mediante la reducción de ROSSu pérdida reprograma el metabolismo celular en diversos cánceres humanos
SIRT 7
Deacetilasa Reprime la trascripción de genes supresores de tumoresEstá involucrada en el metabolismo de lípidos Los ratones SIRT KO son resistentes a la obesidad inducida por dieta y resistentes a desarrollar hígado graso
Cell Metabolism 20, July 1, 2014
![Page 40: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/40.jpg)
SIRT 1 y SIRT 2 EN LA NEURODEGENERACIÓN
SIRT 1 efecto protector contra:Enf alzheimerEnf ParkinsonEnf Huntington
La supresión de SIRT 2 tiene efecto protector contra:Enf Parkinson
![Page 41: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/41.jpg)
SIRTUINA 1
• Restricción calórica- nicotinamida adenina dinucleotido- pequeñas moléculas activadoras de sirtuinas
• Estimulan SIRT 1
![Page 42: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/42.jpg)
• SIRT1 en el riñón es citoprotector y participa en la regulación de la presión arterial y el equilibrio de sodio
J Am Soc Nephrol 21: 1620–1627, 2010
![Page 43: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/43.jpg)
1. Señales nutricionales, el estrés oxidativo, la hipoxia, estrés genotóxico:
1. Las sirtuinas en el hígado, páncreas, músculo esquelético, tejido adiposo: Mejora de la homeostasis de la glucosa, sensibilidad a la insulina, metabolismo de lípidos y colesterol
2. Sirtuinas Vascular: células endoteliales, células musculares lisas…Disminución del tono vascular
3. Sirtuinas renales: las células epiteliales tubulares, los podocitos, células mesangiales, las células intersticiales renales…estimulación de las respuestas al estrés oxidativo, la síntesis de EPO mejorada, disminuye la reabsorción de sodio.
Renoprotección
![Page 44: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/44.jpg)
Biogerontology. 2012 April ; 13(2): 119–131
![Page 45: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/45.jpg)
Longitud de los telómeros de leucocitos es ampliamente considerado como un biomarcador de la edad humana
La longitud de los telómeros disminuye con la edad y con cada división celular
El locus SIRT1 se asoció significativamente con la longevidad (P <0,003).
El aumento de expresión de SIRT1 en ratones resultados en telómeros más largos.
Biogerontology. 2012 April ; 13(2): 119–131
![Page 46: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/46.jpg)
Biogerontology. 2012 April ; 13(2): 119–131
Resultados sugieren un papel potencial de SIRT1 en la vinculación de la longitud del telómero y la
longevidad
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• SIRT 3…eslabón entre la restricción calórica y el estrés oxidativo
AGING,February 2011, Vol.3 No.2
SIRT 3
RESTRICCIÓN CALÓRICA
ESTRÉS OXIDATIVO
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SIRTUINA 3
Aumenta la actividad de los antioxidantes
SOD2: superóxido-dismuntasa Glutatión reducido Promueve el barrido de
ROS
En mamíferos:
- Promueve la longevidad del organismo mediante el mantenimiento de la integridad de las células madre de algunos tejidos
- Revierte la degeneración asociada al envejecimiento
Herramienta importante en la homeostasis del metabolismo mitocondrial
AGING, July 2013, Vol. 5 No. 7
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SIRT 1SIRT 2SIRT 6SIRT 7
MitocondriaSIRT 3SIRT 4SIRT 5
SIRT 2
ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
FUNCIONES
SIRT 3 Deacetilasa Afecta la acetilación de proteinas mitocondriales Actúa como un supresor de tumores mediante la reducción de ROSSu pérdida reprograma el metabolismo celular en diversos cánceres humanos
SIRT 4 Deacetilasa (malonil CoA descarboxilasaADP ribosilasa
Involucrada en el metabolismo de aminoácidos por ADP ribosilación de GDH (glutamato deshidrogenasa)Es supresor de tumoresRegula metabolismo de la glutamina en células cancerosas a través de la GDH
SIRT 5 Deacilasa ( grupos succinil, malonil, glutaril )Deacetilasa (débil)
La pérdida de SIRT 5 produce • Malonilación de proteínas mitocondriales• Inhibición de la Beta-oxidación y cetogénesisEn ratones eleva el nivel de amoníaco durante el ayuno
Cell Metabolism 20, July 1, 2014
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AGING,February 2011, Vol.3 No.2
Estimula al guardian del genoma de cromosoma
17
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AGING,February 2011, Vol.3 No.2
SIRT 3:
1. Aumenta la actividad de SOD 2 y la desacetilación
2. Modula la actividad de la isocitrato deshidrogenasa 2 (enzima mitocondrial que genera el agente reductor NADPH
REDUCE EL ESTRÉS OXIDATIVO
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SIRT 1SIRT 2SIRT 6SIRT 7
MitocondriaSIRT 3SIRT 4SIRT 5
SIRT 2
ACTIVIDAD ENZIMÁTICA
FUNCIONES
SIRT 2
Deacetilasa Reside en el citoplasmaSe traslada al núcleo en estrés o durante la mitosisRegula el ciclo celular y la diferenciación celularRegula enzimas metabólicas en el citosol
Cell Metabolism 20, July 1, 2014
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Cell. Mol. Life Sci. (2014) 71:4325–4346
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ENVEJECIMIENTO
Actores• Mitocondria• Sirtuinas• Rapamicinas
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Características del envejecimiento en los mamíferosLa inestabilidad genómica
El desgaste de los telómeros
Las alteraciones epigenéticas
La pérdida de Proteostasis
La detección irregular de nutrientes
Disfunción mitocondrial
La senescencia celular
El agotamiento de las células
Alteración de la comunicación entre células
Rapamicina y Metformina influyen en todas
Ambas son similares en los efectos antienvejecimiento y anticencerígenos
Se consideran prometedores para la prevención en los seres humanos
AGING, July 2013, Vol. 5 No. 7
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Drug Discovery Today , Volume 12, Numbers 5/6 , March 2007
• Investigaciones nos lleva a pensar que la vida util de los organismos se puede extender por:
• Manipulacion genética de los genes que afectan la longevidad• Intervención farmacológica, ej rapamicina• Restricción calórica• Uso de medicamentos contra el envejecimiento: Metoformina,
resveratrol• Agentes que actúan a nivel de las las sirtuinas
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• El fármaco antienvejeicmiento debe actuar en 3 campos diferentes.• La senescencia celular• Control genético de la longevidad• Impacto en las enfermedades relacionadas con la edad
Drug Discovery Today , Volume 12, Numbers 5/6 , March 2007
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Quinasa dependiente de ciclina (CDK) impulsa el ciclo celular y la proliferación celular.
El crecimiento celular se equilibra con la división celular.
Otras vías estimuladas por mitógenos puede inducir p53, p21 y p16, la inhibición de CDK y bloquea el ciclo celular.
Cuando el ciclo celular se bloquea, provoca hipertrofia de células (crecimiento del tamaño sin división celular).
telómeros
El sello distintivo de la senescencia celular es cuando el ciclo celular se bloquea, lleva a daño del ADN…esto lleva a senescencia celular acelerada: se detiene el ciclo celular pero no el crecimiento celular.
El TOR es quien estimula el crecimiento celular
Las células senescentes son hipertróficas ( se pueden conectar a ccas de envejecimiento: arrugas, HP, placas ateroma
Drug Discovery Today , Volume 12, Numbers 5/6 , March 2007
Mitogénesis
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Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
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Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
RAPAMICINA• Es un regulador del crecimiento y metabolismo celular,
inhibidor específico de mTOR• La alteración dela vía mTOR se ha relacionado con
enfermedades como:• Cáncer-DM-obesidad-enf neurológicas-trastornos genéticos
• Rapamicina es útil en el tto de algunas enfermedades
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RAPAMICINA• Mecanismo de acción• Efectos• Monoterapia• Terapia combinada
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
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RAPAMICINA HISTORIA• Descubierto Inicialmente en el suelo de la isla de Pascua
(Rapa Nui): metabolito antifúngico producido por Streptomyces hygroscopicus
• Luego se descubren otras propiedades en mamíferos:• Inmunosupresión• Antiproliferación celular
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
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mTOR tiene 2 complejos funcionales distintos
mTORC1:• Integra señales de factores de crecimiento• Promueve el crecimiento y la proliferación
celular por activación de procesos anabólicos tales como glucólisis y glutaminolisis
• Inhibe autofagia (proceso catabólico)
mTORC2• Solo responde a factores de crecimiento• Regula la actina: organización del
citoesqueleto
Target of rapamycin (TOR)
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
RAPAMICINA MECANISMO DE ACCIÓN
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RAPAMICINA
Inhibe directamente mTORc 1
Inhibe indirectamente mTORC 2
AGING, July 2013, Vol. 5 No. 7
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La rapamicina inhibe de forma aguda mTORC1
La exposición crónica a la rapamicina también puede inhibir mTORC2.
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
![Page 66: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/66.jpg)
EFECTOS DE LA RAPAMICINA EN EL CÁNCER
Lo anterior proporciona a las cél tumorales ventajas en el crecimiento selectivo en
comparación a las células normales
Numerosos cánceres humanos Activan mTORC1 (gran función de
oncogénes mutagénicos: PI3K-AKT-Ras)
Pierden la función los supresores de tumorales (PTEN-LKB1-TSC1
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EFECTOS DE LA RAPAMICINA EN EL CÁNCERRipamicina altera el metabolismo de las células cancerígenas, es considerado anticancerígeno prometedor que se dirige selectivamente a
mTORC1
Dos derivados hidrosolubles de rapamicina:
Temsirolimus
(aprobado FDA 2007)
- CA renal
- Ca avanzado neuroendocrino
- Ca endometrio recurrente, o refractario
Everolimus
(aprobado FDA 2009)
- Ca renal
- Ca gástrico avanzado
- Ca pulmonar avanzado de cél no pequeñas
- Ca avanzado hepatocelular
- 2011 aprobado para manejo de tumores neuroendocrinos de origen pancreático
- 2012 aprobado para tto astrocitoma subependimario
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
![Page 68: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/68.jpg)
Para tto de sarcomas
Y variedad de tumores sólidos avanzados
Ridaforolimus
( análogo de rapamicina)
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
![Page 69: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/69.jpg)
Se están estudiando tto combinado de con antagonistas estrogénicos para linfangioleiomiomatosis
Efectos de la rapamicina en
Linfangioleiomiomatosis, complejo de esclerosis tuberosa, y enfermedades neurológicas
Linfangioleiomiomatosis: enf pulmonar con infiltración y
proliferación anormal de células lisas, formación de quistes y e
insuficiencia respiratoria.
Casi exclusiva de mujeres en edad fértil, se puede asociar a esclerosis
tuberosa (tumores benignos hamartomatosos que involucran órganos de múltiples sistemas
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
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Otros estudios:
La Rapamicina
suprime la síntesis de proteínas y e induce autofagia de los defectos…
previene o disminuye la agregación de proteínas
Proporciona neuroprotección en enfermedades neurodegenerativas
(Alzheimer, Parkinson, Huntington, ataxia cerebelosa (Bove et al, 2011)Hay acúmulo de proteínas mal plegadas causadas
por la síntesis de proteínas mTORC1
Inhibición farmacológica de mTORC1
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
![Page 71: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/71.jpg)
Efectos de la rapamicina sobre Longevidad y Envejecimiento
Rapamicina
Aumenta la vida útil por desacelración del
envejecimiento
Inhibe enfermedades metabólicas
Inhibe enfermedades neoplásicas (propiedades
antiproliferativas)
Importante en la regulación de la longevidad:Extiende la vida útil de invertebrados: levaduras, nemátodos, moscas de la
fruta(Lamming et al., 2013)
En mamíferos: ratones extiende la vida
(Harrison et al., 2009) (Lamming et al., 2013)
La inhibición genética y farmacológica de la señalización mTOR
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LIMITACIONES DE LA MONOTERAPIA CON RAPAMICINA
La rapamicina y rapálogos son generalmente citostáticos en lugar de citotóxicos
La rapamicina puede inducir la regresión del tumor y los tumores vuelven a crecer tras la interrupción del tratamiento
Estos efectos inhibidores parciales pueden ofrecer una posible explicación para la baja eficacia de la rapamicina en los ensayos clínicos.
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
![Page 73: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/73.jpg)
RIPAMICINA Y TERAPIA COMBINADA
La terapia de combinación con rapamicina o rapálogos se ha convertido en un enfoque prometedor
Diversas estrategias tienen el potencial de mejorar la eficacia del fármaco mediante la inhibición de múltiples dianas
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
![Page 74: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/74.jpg)
La promesa está en el descubrimiento de:
1. Nuevas rutas de
inhibidores
2. Nuevos bioactivos que actúen directa o
indirectamente en reducir la actividad
mTORC1 y/o mTORC2 en
monoterapia o en combinación
Cell Metabolism 19, March 4, 2014 a2014 Elsevier Inc.
![Page 75: 1. mitocondria sirtuinas-rapamicina y envejecimento](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022020106/55b5339dbb61eb3a258b45e6/html5/thumbnails/75.jpg)
GRACIAS