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SNTESIS DE FRMACOSFascculo V
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Contenido
1. Sntesis de Anestsicos Generales . 31.1. Barbitricos
a) Sntesis de Barbitricos 4b) Sntesis de Anestsicos Generales ms comunes .. 4
b1) Veronal, b2) Fenobarbital, b3) Mefobarbital,b4) Metohexital, b5) Febarbamato, b6) Fetenilato,b7) Propanidida, b8) Ketamina. b9) Etomidato
2. Sntesis de Anestsicos Locales ... 10
2.1. Estructura qumica de los anestsicos localesSntesis de Anestsicos Locales derivados de
steres amnicos del cido benzoico 11
a1) Hexilcana, a2) Piperocana, a3) Meprilcanaa4) Amilocana, a5) Ciclometicana, a6) Cocana
2.2. Sntesis de anestsicos locales derivados de steresDel cido m-aminobenzoico ... 17
a7) Metabutoxicana, a8) Proximetacana, a9) Ortocana
2.3. Sntesis de anestsicos locales derivados desteres del cido p-aminobenzoico ... 19
a10) Benzocana, a11) Procana, a12) Cloroprocana
a13) Tetracana, a14) Butacana, a15) Risocanaa16) Propoxicana, a17) Dimetocana, a18) Butetamina
2.4. Sntesis de Anestsicos locales derivados delas fenilacetamidas ... 25
a19) Lidocana, a20) Mepivacana, a21) Etidocanaa22) Articana, a23) Bupivacana, a24) Prilocanaa25) Cincocana, a26) Ropivacana, a27) Trimecana, a28) Oxetamina
2.5. Sntesis de anestsicos locales derivados deGrupos funcionales diversos ... 31
a29) Diclona, a30) Promocana, a31) Ciclometacanaa32) Fenacana, a33) Bucricana, a34) Diperodna35) Ketocana, a36) Mirtecana, a37) Quinisocana
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Los frmacos que provocan un estado reversible de depresin del Sistema Nervioso Central (SNC)caracterizado por la prdida de sensibilidad y de conciencia, as como de la actividad refleja y de lamotilidad, se denominan anestsicos generales.
Estos pueden ser gaseosos inhalables como el xido nitroso, ciclopropano y lquidos voltiles comolos teres simples, teres halogenados, hidrocarburos halogenados como el halotano o slidossolubles aplicables por va intravenosa o muscular, tales como los barbituratos y derivados del cido
fenoxiactico, derivados de la ciclohexilamina, derivados del imidazol y derivados del 5-alfa-pregnano.
1. SNTESIS DE ANESTSICOS GENERALES1
1. 1. BARBITRICOS
Los barbitricos, son productos sintticos que derivan del cido barbitrico obtenido por Bayer en1863. El primer barbitrico introducido en terapetica a principios del siglo XX, fue el barbital, poseenimportantes aplicaciones teraputicas como anestsicos generales, como anticonvulsivantes yantiepilpticos. Los barbitricos, se clasifican por la duracin de la accin, sobre el organismo en:
De accin prolongada: Barbital, fenobarbital, mefobarbital
De accin intermedia: Butalbital, amobarbital, alobarbitalDe accin corta: Pentobarbital, secobarbital, hexobarbitalDe accin ultracorta: Tiopental, tialbarbital
NHNH
O O
O
CH3
Ph
Fenobarbital
NHNH
OO
O
CH3CH3
CH2
Butalbital
NHN
O O
O
CH3
Ph
CH3
Mefobarbital
NHNH
O O
O
CH3
CH3
CH3
Amob arb ital
NHNH
O O
O
CH2CH2
Al obarbi tal
NHNH
O O
O
CH2
CH3
CH3
Secobarbital
NH NH
OO
O
CH3CH3
CH3
Butabarbital
NHN
O O
O
CH3
CH3
Hexobarbital
NHNH
O O
O
CH2
CH3
CH3
Aprobarb ital
1 Las explicaciones farmacolgicas han sido tomadas de Wikipedia y otras fuentes. Sin embargo los esquemas de sntesis
orgnica, son de responsabilidad exclusiva del autor de esta monografa , puesto que la misma est orientada a explicar
fundamentalmente la sntesis qumica de los anestsicos
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NHN
O O
S-Na
+
CH3
CH3CH3
Tiopentato de sodi
NHNH
O O
S
CH2
Tialbarbital
NH NH
OO
O
CH3
CH3
CH3
Pentobarbital
a) Sntesis de barbituratos
Las sales del cido barbitrico y sus derivados, han sido utilizados como somnferos desde losprimeros aos del pasado siglo. El cido barbitrico, es un derivado de la hexahidropirimidina, que seencuentra en varias formas tautmeras y se forma a partir del malonato de dietilo y rea.
COOEt
COOEt
+ NH2
NH2
O
C2H5O-Na
+NH
NH
O
O
O
Las formas tautmeras que presenta este cido, pueden observarse a continuacin.
NH
NH
O
OO NH
N
OH
OO N
N
OH
OH O N
N
OH
OHOH
b) Sntesis de anestsicos generales ms comunes
b1) Veronal. La sal sdica del veronal (Medinal, barbital, barbitone, barbiturato dietlico,
dietilmalonilurea) es el nombre comercial del primer sedativo y somnfero del grupo de los
barbitricos.Fue introducido en el mercado a principios del siglo XX. Proponer una sntesis para estebarbitrico.
Anlisis retrosinttico: El heterociclo slo presenta un heterotomo de nitrgeno, por lo que ladesconexin de la funcin amida, puede efectuarse simultneamente. Se contina con ladesconexin de la molcula precursora formada, asumiendo para ello un modelo 1,3-diCO, lo queorigina un cetoster dialquilado como molcula precursora, cuya preparacin no presenta dificultad.
NH
NH
O
OO
Et
Et
+
C - N
1,3-diCO
1,3-diCO
veronal
+
+
O
O
Et
EtEtO
EtO
NH2NH2
O
O
O
EtO
EtO
2 Br
O
EtOOEtO
OEt
Sntesis del veronal: Se parte con una condensacin de Claisen del acetato de etilo. El cetosterformado se alquila por dos veces consecutivas con yoduro de etilo.
http://es.wikipedia.org/wiki/Sedativohttp://es.wikipedia.org/wiki/Somn%C3%ADferohttp://es.wikipedia.org/wiki/Barbit%C3%BAricohttp://es.wikipedia.org/wiki/Barbit%C3%BAricohttp://es.wikipedia.org/wiki/Somn%C3%ADferohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sedativo -
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Este producto puede formar en medio bsico un enolato, que se condensar con otro mol del mismoster de partida. La combinacin de esta molcula precursora con amonaco lquido, genera elveronal.
+
O
O
Et
EtEtO
EtO
NH2
NH2
O
O
O
EtO
EtO
2Br
O
EtO OEtO
OEtEtONa
EtONa
K2CO3
calor
NH
NH
O
OO
Et
Et
veronal
b2) Fenobarbital.El fenobarbital es un frmaco que se utiliza como Antiepilptico, hipntico y
sedante. Es considerado un barbitrico de accin prolongada y accin lenta. Proponer un plan desntesis para este anestsico general.
Anli s is retr osi n tti co:
NHNH
O O
O
Ph
Fenobarbital
O O
Ph
OEt OEt
NH2NH2
O
+ O O
Ph
OEt OEt
Br
+
C - N
C - C
1,3-diCO
O
Ph
OEt
O
OEt
OEt
+
CNPh
ClPhPh
IGF
IGFAGF
Sntesis del f eno barb ital:
O O
Ph
OEt OEt
NH2NH2
O
CN
O
Ph
OEt
CNPhCl
PhPh Cl2
hv
KCN 1) EtONa
2) Et2CO3
K2CO3
acetonacalor
CNPh
O OEtToluenoreflujo
1) EtONa/EtOH
2) EtBrcalor
1) H3O+/H2SO4
2) neutralizar
toluenoreflujo
NHNH
O O
O
Ph
Fenobarbital
Los barbitricos mencionados hasta el momento, muestran estructuras, que requieren de lacondensacin de la urea o tiourea, con un derivado de un compuesto beta-dicarbonlico. Existen otrosbarbitricos, que cuentan con sustituyente sobre los heterotomos de nitrgeno, como puedeobservarse en los siguientes ejemplos:
b3). Mefobarbital. El mefobarbita l ,es un barbitrico que se utiliza mayormente para controlar las
convulsiones, otro de sus usos es el de un anestsico general. Proponga un plan de sntesis delmismo, a partir de materiales simples y asequibles.
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Anli s is ret ro s in tti co: Se inicia la desconexin por los enlaces C-N, lo que origina derivados de laurea y del malonato de dietilo como equivalentes sintticos. Derivados que pueden prepararsefcilmente,
NHN
O O
O
Ph
Mefobarbital
O O
Ph
EtO OEt
NH2NH
O
+ NH2NH2
O
O O
Ph
EtO OEt
O
OEt
EtOO
Ph
EtO
+
NC
Ph
Cl
PhPh
C - N
C - C
C - N
C - C
IGF
IGFIGF
Sntes is del
mefobarbita l:
O O
Ph
EtO OEt
NH2NH
O
NH2NH2
O
O O
Ph
EtO OEt
O
OEt
EtO
O
Ph
EtONC
Ph
Cl
PhPh Cl2
hv
KCN
DMF
1) H3O+
2) EtOH/H+
EtONa
CH3Cl
K2CO3
C2H5ClK2CO3
NHN
O O
O
Ph
Mefobarbital
b4) Metohexital. El metohexital (oxibarbiturato metilado), es un barbitrico de accin rpida,
soluble en agua con pH de 10 a 11 y es 2 a 3 veces ms potente que el tiopental. Produce unaanestesia ultracorta. Proponer un diseo de sntesis para el mismo.
Anli s is
re tr osi n tti co.
NNH
O
OO
Metohexital
OO
EtO OEt
NHNH2
O
+NH2NH2
O
+ CH3I
OO
EtO OEtCl
+
OH
O
H
C-Na
++
OO
EtO OEt Br+
C - N
C - C
N - C
IGF
C - C
-
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Sntesis del m etohexi tal:
OO
EtO OEt
NHNH2
O
NH2NH2
O
CH3I
OO
EtO OEt
ClOH
O
H
C
-
Na
+
OO
EtO OEt
Br
NBS
EtONa
SOCl2
EtONa
K2CO3
K2CO3
NNH
O
OO
Metohexital
b5). Febarbamato. El febarbamato es un poderoso relajante muscular, proponer una ruta de
sntesis de este frmaco a partir de materiales simples.Anli s is
re tr osi n tti co. N
NH
OPh
O
O
OCONH2
OnBu
N
NH
OPh
O
O
OH
OnBu+
K+O
-CN
N
NH
OPh
O
O O+
n-BuO
-Na
+
NH
NH
OPh
O
O
O
Cl
+Ph
O
O
OEt
OEt
NH2
NH2
O+Ph
O
O
OEt
OEt+CH3Br
O
OEt
EtO
Ph
O
OEt+ CNPh
Cl
PhPh
Febarbamato
O - C
C - O
N - C
C - NC - C
C - CIGF IGF IGF
Sntes is del
febarbamato
N
NH
OPh
O
O
OH
OnBu
K+O
-CN
N
NH
OPh
O
O O
n-BuO
-Na
+
NH
NH
OPh
O
O
O
Cl
Ph
O
O
OEt
OEt
NH2
NH2
O
Ph
O
O
OEt
OEt
O
OEt
EtOPh
O
OEtCN
Ph
Cl
PhPh
1) EtONa
2) CH3Br
EtONa
K2CO3K2CO3
H2O
K2CO3
N
NH
OPh
O
O
OCONH2
OnBu
Febarbamato
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b6). Fetenilato. El fetenilatoes una hidantoina, utilizada como un sedante, proponer un diseo
de sntesis para la misma.
Anli s is ret ro si n tti co.
NH
NH
OS
O
Fetenilato
NH
COOEt
NH-S
O
NH
COOEt
O-
S
NH
NH
O
OS
NH
NH
OH
OS
N
NH2
S
N +
OH
S
N+NH3
S O
+KCN
OCl
S+
COOH
C - N IGF
C - N
C - O
IGFC - C
C - C
IGF
H2CO3
Sntesis del feten ilato .Se utiliza,
como reaccin principal la reaccinde Bucherer -. Bergs para formar elciclo imidazlico.
NH
NH-
OS
O
NH
O-
OS
NH
NH
O
OS
NH
NH
OH
OS
N
OH
S
N
S O
KCN
O Cl
S
(NH4)2CO3
OH-
calor
SOCl2
NH
NH
OS
O
Fetenilato
b7). Propanidida. La propan id ida(fabontal, epontol) es un anestsico de accin ultracorta. Es un
derivado del acido fenoxiactico. Proponer su sntesis a partir de materiales simples y asequibles.
Anli s is
re tr osi n tti co:
CH2COOCH2CH2CH3
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH2COCl
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
+ CH3CH2CH2O-Na
+ CH3CH2CH2OH+ NaH
CH2COOH
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH2CN
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH2CN
OCH3
OCH2COOEt
+ HN(CH2CH3)2
CH2Cl
OCH3
OCH2COOEt
OCH3
OCH2COOEt
OH
OCH2COOEt
+ClCH2COOEt
N2+Cl
-
OCH2COOEt
NH2
OCH2COOEt
NO2
OCH2COOEt
NO2
OH
OHSO3H
propanidida
IGF
IGF
IGF
IGF
C - NIGFRGFO - C
IGF
IGFIGF IGF
RGF
IGFRGF
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Sntes is de la
propanidida:
CH2COCl
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH3CH2CH2O-Na
+
CH2COOH
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH2CN
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
CH2CN
OCH3
OCH2COOEt
HN(CH2CH3)2
CH2Cl
OCH3
OCH2COOEt
OCH3
OCH2COOEtOH
OCH2COOEtN2
+Cl
-
OCH2COOEt
NH2
OCH2COOEt
NO2
OCH2COOEt
NO2
OHOHSO3H
propanidida
SOCl2
H2SO4 KOH
fusin
HNO3
H2SO4
ClCH2COOEt
K2CO3
Fe HCl
NaNO2
HCl
H2O
K2CO3
CH3Cl
Cl2
hv
KCN
DMF
H3O+
CH2COOCH2CH2CH3
OCH3
OCH2CON(CH2CH3)2
b8). Ketamina. La Ketamina (ketolar), es un anestsico disociativo con potencial alucingeno,
derivada de la fenclidina. Distorsiona las percepciones visuales y auditivas y producen sentimientosde aislamiento o disociacin del medio y de s mismo. Proponer un plan de sntesis para la ketaminaa partir de materiales simples y asequibles.
Anli s is ret ro si n tti co:
NH
OCl
Ketamina
NH2
OCl
NO2
OCl
NO2
OCl
F
+
O
NO2OH
NO2
OH
NO2
SO3H
OH
SO3H
OH SO3H
Cl
F SO3H
C - N IGF C - C
IGF
AGFRGF
RGF
IGF RGF
AGF
Sntesis de laketamina:
NH2
OCl
NO2
OCl
NO2
O
Cl
F
O
NO2OH
NO2
OH
Cl
F SO3H
Cl
SO3H
1) HNO3
2) Fe/HCl
3) NaNO2/HCl4) HBF4
H2SO4(1;1)
1) H2SO42) HNO3
3) H2SO4(1;1)
EtONa
Fe/HCl
1) HCHO
ster deHantzsch
Tolueno, cat.
2) NaBH3CN
NH
OCl
Ketamina
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b9). Etomidato.El etomidatoes un hipntico carboxilado imidazlico, de accin corta, con efecto
anestsico y amnsico, pero sin efecto analgsico. Proponer su sntesis a partir de materiales simplesy asequibles.
Anli s is ret ro si n tti co:
N
NO
O
H
etomidato
NH
NO
O
H
Cl
+NH
NOH
O
Na+O
-+
NH
N
NCNH
N
ClNH
N
OHNH
N
ONH2
HO
NH2H
O+
H
OH
CH3CHO + PhMgBrBr
Sntes is de l
etomidato.
NH
NO
O
NH
NOH
O
Na+O
-
NH
N
NC
NH
N
ClNH
N
OHNH
N
O
NH2
HO NH2
H
O
+
H
OH
CH3CHOPhMgBr
Br
2) H2O
K2CO3
SOCl2
N
NO
O
H
etomidato
2. SNTESIS DE ANESTSICOS LOCALES
Las propiedades de los alcaloides aislados de las hojas de la planta de coca,fueron descubiertas por vez primera por Gaedicheen 1855, la purificacin yaislamiento del principio activo denominado cocana por Albert Nieman en1860, prcticamente dio inici a la historia de los anestsicos locales.Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la pro cana (no vocana) comoanestsico local en la medicina.
N O
O
O
OCocaina
A partir de entonces, la humanidad ha asistido a un desarrollo continuo y sostenido de la sntesis denuevas molculas con principios activos anestsicos:
En 1925 Niescher sintetiz la nupercana.
En 1928 Von Eisleb la tetracana (pantocana) y
En 1946 Lofgren y Lundquist sintetizaron la lognicana (xylocana o lidocana)
Luego en 1954 Af Ekenstam y Egner obtuvieron la sntesis de la mepivacana(scandicana).
Posteriormente en 1960 y 1964 se introdujeron en la Medicina Clnica la prilocana(citanest), y la marcana (carbostesina).
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Por ltimo, los siguientes aos han sido incorporados nuevos anestsicos a la medicina
Los anes tsi co s lo cal es, son los frmacos que al ser aplicados en alguna determinada zona delorganismo, producen en la misma la prdida temporal y reversible de la sensibilidad (trmica,dolorosa y tctil), sin inhibicin de la conciencia del paciente. El tiempo de duracin del efecto delfrmaco depende de la dosis utilizada, de su estructura qumica, de la formulacin y de la formafarmacutica del medicamento.
En general, los frmacos anestsicos locales responden a diferentes estructuras qumicas, pero todosellos con efectos similares o intensidades diferentes del efecto anestsico. Sin embargo se puedehacer un intento de agruparlos en esteres del cido benzoico, esteres del cido aminobenzoico,
Amidas, etc.
2.1. Estructura qumica de los anestsicos locales
Loa anestsicos locales, predominantemente son bases dbiles y estn formados por un grupoareno, ster o amida, que le confiere a la molcula propiedades lipoflicas (que determinanprincipalmente la potencia del frmaco), un grupo amino terciario aliftico (alqulico o alicclico), queproporciona a la molcula su carcter hidroflico y una cadena intermedia alqulica que une las partes
del areno con la amina y es la responsable del nivel de toxicidad del frmaco.
As, los principales anestsicos locales utilizados en las diferentes disciplinas mdicas, se puedenencontrar en los siguientes grupos:
a) steres amnicos del acido benzoico:b) Esteres del cido m-aminobenzoico:c) Esteres del cido p-aminobenzoico:d) Amidas:e) Cetonas:f) Otros grupos
2.2. Sntesis de Anestsicos locales derivados desteres amnicos del cido benzoico
Los frmacos ms representativos de este grupo, son la cocana, hexilcana, piperocana,aminobenzoato de etilo, meprilcana, amilocana, ciclometicana y propanocana. Estos nombresresponden a la Denominacin Comn Internacional (D.C.I) asignada por la OMS y no necesariamentese corresponden con los respectivos nombres comerciales.
Es bueno recalcar, que en general los anestsicos locales en sus distintas formas farmacuticas, seencuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deber sobrentenderse, cuando semencione la estructura qumica de los frmacos que sern sintetizados a modo de ejemplo.
A continuacin se expondrn la sntesis en detalle de varios de ellos, a modo de ejemplo de laaplicacin de la metodologa de sntesis, conocida como el mtodo de las d esc on exio nes o delsintn.
El orden de exposicin no tiene ninguna relacin sobre la mayor o menor importancia de los mismos,puesto que el objetivo que se busca, es adentrarse sobre el estudio de la sntesis qumica de estosfrmacos. Existen tratados especializados de la farmacocintica y farmacodinmica de estasmolculas.
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a1). Hexilcana. El clorhidrato de Hex il cana, tambin llamado ciclana
(Merck) u osmocana, es un anestsico local de accin corta. Proponer undiseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para estefrmaco.
O
O
NH
Hexilcana
Anli s is re tr os in tti co: La presencia de la amina secundaria en la estructura de la MOb, haceinviable la posibilidad de iniciar el proceso de desconexin por el enlace acilo-oxgeno, que es la ms
comn en los steres, puesto que en la reaccin correspondiente se tendra en competencia laformacin del ster y/o de la amida., por lo que se recurre a desconectar el enlace alquilo-oxgeno, loque origina un nuclefilo carboxilato y un derivado halogenado como equivalentes sintticos a serutilizados y cuyas sntesis no requieren de reacciones qumicas extraordinarias.
O
O
NH
O
OH
BrNH
+
NH2
O
+
NH2NH2O2N
Hexilcana
C - O
IGF
C - N
C - O
AGF
AGF
IGFRGF
O
O-Na
+OH
NH
IGF
IGF
Sntes is de la h ex il cana: El aminoalcohol requerido como intermediario, se prepara por la aperturadel epxido adecuado con la amina primaria (nuclefila) correspondiente.
O
O-Na
+
OH
NH
NH2
O
NH2NH2O2NHNO3
H2SO4
Fe/HCl Na/NH3(l)
EtOH
H2/Pd
Br
NHPBr3
O
OHCrO3
H2SO4
NaOH
O
O
NH
Hexilcana
a2). Piperocana. La p ip erocana es un frmaco anestsico local
utilizado como su sal de hidrocloruro. Proponer un plan de sntesis paraeste frmaco.
NO
O
Piperocana
Anlisis retrosinttico: La estructura de la piperocana, permite iniciar la desconexin por el enlaceacilo oxgeno del ster. Lo que origina un cloruro de acilo y un amino alcohol como equivalentessintticos. Esta reaccin presenta un mayor rendimiento que la del cido carboxlico y el alcohol(sntesis de Fischer), que es una reaccin de equilibrio.
Por otro lado la longitud del grupo alquilo en el amino alcohol, orienta a obtener el mismo a partir de lareduccin de otro grupo ster y esta ltima molcula prepararla por la reaccin de Michael entre uncompuesto ,- insaturado carbonilo y el nuclefilo -metilpiperidina.
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NO
O
Piperocana NOH
O
Cl
+
O
OH
NO
OEt
NH O
OEt
+
CH3COOEt + HCHO
N
OHC
O
NH3
OHCO
+
C - O
IGF IGF
IGF
C - N
C - N1,5
-diCO
+
Sntesis de la Piperocana:
NOH
O
Cl
NO
OEt
NH O
OEt
N
OHC
OOHCO
EtONa
NH3(l)
calor
H2/Pd
LiAlH4
piridina
EtONa
terO
OHKMnO 4
H+
SOCl2
ter
NO
O
Piperocana
a3). Meprilcana. La mepri lc ana, conocida tambin como epirocana,
es un anestsico local, de duracin moderada. Proponer un diseo desntesis para esta molcula a partir de materiales simples y asequibles.
O
O
NH
Meprilcana
Anlisis retrosinttico: La estructura de la meprilcana, requiere de una previa funcionalizacin, paraproceder con la desconexin del enlace alquilo- oxgeno, por las razones explicadas en la sntesis dela hexilcana. Luego se contina con la desconexin de las dos molculas precursoras, se desconectael enlace C-N de la amida y se contina esta operacin hasta llegar al acetato de etilo y tolueno comomateriales de partida.
O
O
NH
Meprilcana
O-Na
+
O
NHBr
O
+
OH
O
NH2
Br O
EtO
+NH2NO2
C - O
C -N
IGFIGF
IGFRGF
O
O
NH
O
RGF
NO2 CH3CH2Br + NaNO2
Sntesis de la Meprilcana: La preparacin del nitro terbutilo se lo debe efectuar por reacciones decondensacin del tipo aldlico, para evitar, la competencia de reacciones de eliminacin en las
-
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reacciones de sustitucin, por ejemplo si se deseara utilizar un haluro o alcohol terbutlico comointermediario.
O-Na
+
O
N
Br
NH2
Br
O
H
Br2
calorNH2NO2
NO2CH3CH2OH1) PBr3
2) NaNO2
1) LDA
2) 2 CH3Br
Fe/HCl
H2Ni
-Raney
O
ON
OH
O
NaOH
O
O
NH
Meprilcana
a4). Amilocana. La am il ocana fue el primer anestsico local sinttico
patentado por Ernest Fourneau Stovaine (francs) en el Instituto Pasteur en 1903.Proponer un diseo de sntesis para esta molcula, a partir de materiales simplesy asequibles
O
O
N
Amilocana Anlisis retrosinttico: El proceso de desconexin se inicia por en lace acilo-oxgeno, la posteriordesconexin del enlace N-C del aminoalcohol, descubre la estructura de un epxido sustituido y ladimetilamina como molculas precursoras. El epxido puede formarse a partir de una cetona con ilurode azufre.
O
O
N
O
Cl OH
N
O
OH
+O
NH+
O
O
Cl
+ (CH3CH2)2CuLi
CH3CH2Br
Amilocana
O
OH
C - O C - N
RGF
C - C
IGF
IGF
IGF
Sntesis de la amilocana: La molcula precursora 2-butanona requerida, puede ser preparada apartir del cido actico y el reactivo de Gilman correspondiente. Lo que lleva a preparar el epxido apartir de la misma cetona, utilizando el iluro de azufre respectivo, para introducir el grupo metileno (CH2-).
O
Cl
OH
N
NH
O(CH3CH2)2CuLi
O
OH 1) SOCl2
2)O
Me2S CH2
piridina
O
O
N
Amilocana
-
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a5) Ciclometicana. La ci c lometic ana es otro anestsico
local importante. Proponer un plan de sntesis para este frmaco,partiendo de materiales simples y asequibles.
O
O
N
Ciclometicana
Anlisis retrosinttico: La desconexin se inicia por el enlace acilo-oxgeno del grupo ster y luegose contina con las desconexiones de las dos molculas precursoras generadas, hasta arribar al
benceno, tolueno, cetona y cido actico como materiales de partida.
O
O
N
Ciclometicana
O
Cl OH N
O
OHBr
O
Cl+
+
O
HNH
O N
H
+CH3CHO + HCHO
N
OHC
OO
OHC+
O
C - O
IGFIGF
IGF
RGF
C - C
C - N
1,3-diO
AGF
C - N1,5
-diCO
+NH3
IGF
Sntesis de la
ciclometicana
OH N
O
Cl
O
Cl
N
OHC
OO
OHC
Cl2) Zn(Hg)/HCl
3) Cl2/AlCl 3
EtONa
NH3
calor
1) H2/Pd
2) CH2=CHCHO
3) NaBH4/ter
ciclometicana
1) Mg/ter
1) C6H6/AlCl 32) CO2
3) H3O+
4) SOCl2 piridina
a6). Cocana.La cocanaes el primer anestsico local de origen natural,
obtenido a partir de las hojas de coca, y que lamentablemente se lo hautilizado mayormente de manera inescrupulosa por los efectosalucingenos de la misma. Pese a ello, se han obtenido varios derivados dela cocana, todos ellos utilizados como anestsicos locales, como son por
ejemplo, la egnonina, la -eucana, la tropanona y el pseudotropanol.
NOCH3
O
O
OCocana
NOH
O
OHEgnonina
N
H
OH
Pseudotropano
N
OTropanona
N
O
Ph
O
B - Eucana
-
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Con fines esencialmente mdicos y teraputicos, la cocana ha sido sintetizada en los laboratorios dequmica. Describir una posible ruta de sntesis qumica para la cocana a partir de materiales simples.
Anlisis retrosinttico: La desconexin se inicia por enlace acilo oxgeno del ster unidodirectamente al compuesto bicclico, aspecto que simplifica bastante la estructura y forma molculasprecursoras, mucho ms fciles de encarar en sus desconexiones. Luego se forma la egnonina, lamisma que se desconecta por una retro-condensacin de Claisen, para continuar con una retro
Knoevenagel.
Las posteriores desconexiones originan molculas precursoras que llegan hasta el acetileno y elformaldehdo como materiales de partida.
Cocaina
NOCH3
O
O
ON
OCH3
O
OH
+OCl
COOH
N O
OH
OH
+CH3OH
N O
O
OEt
1,3-diCO
N O
O
OEt
OEt
N O
O
OEt
OEt
a,b-insatCO
O
OEtN
O
O
O
OEt+
NO O O O
EtO OEt
NH2
+O O
OH OHOH OH
OH
OH*NaC
-C
-Na* +
+ HCHO
HCHO
C - O
C - O
IGF
IGF
AGF
C - N
amida
IGF IGF
RGF
Sntesis de la Cocana:
NOCH3
O
OH
N O
OH
OH
N O
O
OEt N
O
O
OEt
OEt
N O
O
OEt
OEt
O
OEt
N
O
ON
O O
OH
OH
1) 2 NaNH2
2) HCHO
1) H2/Pd
2) CrO3/H+
3) 2EtOH/H+
4) CH3NH22
H2/PdEtONa
CH3OH/H+
PhCOCl
EtONa/EtOH
1) H3O+
2) NaBH4
K2CO3
Cocaina
NOCH3
O
O
O
-
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2.3. Sntesis de anestsicos locales derivados
de steres del cido m-aminobenzoico
Los frmacos ms representativos de este grupo, son la Metabutoxicana, proximetacana(proparacana), ortocana y clormecana.
a7) Metabutoxicana. La metabutoxicaina, comercializada bajo el
nombre de primacaine, es otro anestsico local utilizado en odontologa.Proponer un diseo de sntesis, para este frmaco, partiendo de materialessimples y asequibles O
O
N
NH2 O
Metabutoxicana Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno genera un aminoalcohol desconectable aamina secundaria y epxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrlisis deun grupo nitrilo, que ser colocado en el anillo bencnico por la reaccin de Sandmeyer. La reduccinselectiva de slo uno de los grupo nitro, se efecta con polisulfuro de amonio o tambin por Na2S.
O
O
N
Et
Et
NH2
OnBu
ONH2 OnBu
OH
OHN
Et
Et
+O
NH
Et
Et
+
CN
O2N OnBu
N2+Cl
-
O2N OnBu
NH2
O2N OnBu
NO2
O2N OnBu
HO3S
OnBuO
-Na
+
Br +
C - O
IGF IGF
IGF
IGF
RGF
AGFC - O
Metabutoxicana
O
O2N OnBu
OH
RGF
OnBu
HO3S
Sntesis de la Metabutoxicana:
O
NH2 OnBu
OH
OHN
Et
EtO NH
Et
Et
N2+Cl
-
O2N OnBu
NH2
O2N OnBu
NO2
O2N OnBu
HO3S
OH 1) NaOH/H2O2) CH3(CH2)3Br
3) H2SO4/SO34) HNO3conc. exc.
4) Fe/HCl conc.
2) H2O/calor
NaNO2/HCl
1) CuCN
2) OH-
H+ 3) H
+
1) (NH4)2Sx
Metabutoxicana
O
O
N
Et
Et
NH2 OnBu
a8). Proximetacana. La pr ox im etac ana (DCI) o proparacana,
conocido por los nombres comerciales Alcaine, Ak-Taine, y otros, esun frmaco anestsico tpico del grupo amino steres. Est indicadopara su uso como anestsico oftlmico, para reducir el dolor y elmalestar en el ojo.
NH2
O
O
O
N
Proximetacana
-
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Proponer un diseo de sntesis para este anestsico, partiendo de materiales simples y asequibles.
Anlisis retrosinttico. La desconexin inicial acilo-oxgeno de la proximetacana, conducenuevamente a un cido m-aminobenzoico, con un sustituyente alcxido en la posicin para y unaminoalcohol que se forma a partir de la amina y epxido correspondientes.
Proximetacana
OHN
Et
Et
+
O
NHEt
Et
+
nPrONa+O
-
Br
IGF
C - N
IGF
RGF
RGF
C - O
C - ONH2
nPrO
O
O
NEt
EtNH2
nPrO
O
Cl
nPrO
O2N
nPrO
O2N
nPrO
O
OH
+
Sntesis de la proximetacana:
NH2
nPrO
O
Cl
OHN
Et
EtO
NHEt
Et
OH
1) NaOH
2) CH3CH2CH2Br
1) CH3Cl/AlCl3
2) HNO3/H2SO4
3) H2/Ptl
1) CrO3/H2SO4
SOCl2
K2CO3
H2O
2) H+
nPrO
O2N
nPrO
NH2
nPrO
O
OH
NH2
nPrO
O
O
NEt
Et
Proximetacana
a9). Ortocana. La ort ocana es otro anestsico local, proponer un plan de
sntesis para esta molcula, a partir de materiales simples y asequibles.NH2
OH
O
O
Ortocana
Anlisis retrosinttico: Se inicia con la desconexin del enlace acilo- oxgeno de la funcin ster,para formar el grupo carboxilo a partir de la oxidacin del grupo metileno, se tiene que desactivar elgrupo amino, a su precursor grupo nitro y el OH, protegerlo como un ter benclico.
Es imposible pensar en oxidar el grupo metilo del benceno estando presentes los grupos amino yoxidrilo, que son mucho ms reactivos y formara quinonas.
NH2
OH
O
O
NH2
OH
O
OH
OH
O2N
BnO
COOH
O2N
BnOBnOBnO
+C - O
IGFIGF
RGF RGF
OH
Ortocana
IGF
-
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Sntesis de la
ortocana:
NH2
OH
O
Cl
NH2
OH
O
OHOH
O2N
BnO
COOHO2N
BnOOH
1) BnCl/NaOH
2) CH3Cl/AlCl 3
3) HNO3/H2SO4
1) KMnO4/OH-
Sn/HCl2) H+
SOCl2
piridina
Ortocana
NH2
OH
O
O
2.4. Sntesis de anestsicos locales derivados
de steres del cido p-aminobenzoico
Loa anestsicos locales, ms abundantes pertenecen a este tipo de compuestos, de los cuales sepueden mencionar a los siguientes:
Benzocana, procana (novocana), butetamina, propacna, cloroprocana, risocana,propoxicana, dimetocana (larocaina), butamben (aminobezoato de butilo), butacana,isobutambn, oxibuprocana (benoxinato), tetracana (ametocana), tricana, isobucana,meprilcana, metabuletamina, naepana, procainamida.
a10). Benzocana.La benzo canaes un anestsico local de uso externo(anestesia tpica). Es el ingrediente activo en muchos ungentosanestsicos. Proponer un plan de sntesis a partir de materiales simples yasequibles, para este frmaco.
NH2
O
O
Benzocana
Anlisis retrosinttico: Una alternativa de sntesis para la benzo cana y que evita la nitracin deltolueno, por el rendimiento bajo que ocasiona la misma en la sntesis, debido a que la reaccin rindeslo 38% del ismero nitrado en la posicin para, puede ser la siguiente:
NH2
O
O
NH2
O
Cl
OH
+
NO2
COOH
NO2
O
C - O
IGF IGF
RGF
Benzocana
AGFC - CO
Cl
+
Sntesis de la benzocana: Los materiales de partida son el acetileno y benceno.
NH2
O
OHOH
2) H3O+
Fe/HCl
piridina
AlCl3
HNO3
H2SO4
NO2
COOH
NO2
1) KMnO4/OH-calor
O
Zn(Hg)
HCl
(CH3)2CHCOCl
NH2
O
O
Benzocana
-
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a11). Procana. La procana (novocana) es un anestsico local, utilizadoprincipalmente en las inyecciones intramusculares y tambin se utiliza enodontologa. Fue sintetizada en 1905 por Alfred Einhorn (1856-1917).Proponer un diseo de sntesis, para este frmaco, a partir de materialessimples y asequibles.
NH2
O
O
N
Procana
Anlisis retrosinttico: La desconexin inicial ms adecuada, es la de acilo-oxgeno. El
aminoalcohol requerido se forma por la apertura de un epxido con la amina secundaria. El cidopara- aminobenzoico, requiere de la alquilacin del benceno con el propenilo.
NH2
O
O
NEt
Et
NH2
O
Cl
OH
NEt
Et
+
NHEt
Et
O +
NH2
COOH
NO2
CH2CH(CH3)2CH2CH(CH3)2
CH(CH3)2
O
C - O
IGF
IGF
IGFProcana
O2N
COOH
RGF
C - N
CH(CH3)2
O
Cl
+
Sntesis de la procana:
NH2
O
Cl
OH
NEt
Et
NHEt
Et
O
NH2
COOH
O2N
COOHO
AlCl3
KMnO4/OH-calor
Fe/HCl
SOCl2
ter
piridina
2) H+
(CH3)2CHCH2COCl
NO2
1) Zn(Hg)/HCl
2) HNO3/H2SO4
NH2
O
O
N Et
Et
Procana
a12). Cloroprocaina. La cl or op ro cana (cuyo nombre comercial es
Nesacaine, Nesacaine-MPF), en la forma de sal de clorhidrato de losnombres de marcas antes mencionadas, es un anestsico local. Proponerun diseo de sntesis a partir de materiales simples y asequibles NH2 Cl
O
O
N
Cloroprocana Anlisis retrosinttico: Las desconexiones utilizadas en las anteriores sntesis orientan la presente.Sin embargo esnecesario resaltarque el paraaminobenzoico,clorado en suposicin orto,requiere de unaestrategia quegarantice laformacin de esteismero.
NH2 Cl
O
O
NEt
Et
Cloroprocana
NH2 Cl
O
Cl
OHN+ NH
O +
NH2
Cl
COOH
NO2
Cl
COOH
NO2
N2+Cl
-
Cl
NO2
Cl
NH2
NH2
C - O
IGF
IGFIGF
RGF
IGF IGF
RGFRGF
NO2
Cl
CN
NO2
Cl
NHCOCH3
NO2
NHCOCH3NHCOCH3
-
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Aqu, se presenta una segunda alternativa, para la formacin del cido para-aminobenzoico que noutiliza el grupo isopropilo.
Sntesis de la
cloroprocana
NH2 Cl
O
Cl
OHN
Et
Et
NHEt
EtO
NH2
Cl
COOH
NO2
Cl
COOH
NO2
Cl
NH2NH2
NO2
Cl
CN
NO2
NHCOCH3
1) Ac2O
2) HNO3/H2SO4
1) Cl2/AlCl3
2) OH-/H
+
1) NaNO2/HCl
2) KCN
H3O+
Fe/HCl
SOCl2
piridina
NH2 Cl
O
O
NEt
Et
Cloroprocana
a13). Tetracana. La tet racana (conocida tambin como
ametocana, pontocana y dicana) es un anestsico local potente. Se
utiliza mayormente por va tpica en oftalmologa. Proponer un plan parasu sntesis, a partir de materiales simples y asequiblesNH
O
O
N
Tetracana
Anli s is
re tr osi n tti co:
La tetracana es unster amnico, derivadodel cido p-aminobenzoico
NH
O
O
N
NH
O
ClOH
N+
O+ NH
NH
O
OH
C - O
IGFTetracaina
C - N
N
COOHIGF
IGFIGF
NH2
HOOC
CHO
NO2
COOH
NO2
+
O
C - N
RGF C - C +(CH3)2CHCH2COCl
Sntes is de la t etr acana : Puede utilizarse el tolueno, malonato de dietilo y alcohol etlico comomateriales simples de partida.
NH2
HOOC
CHO
NO2
O
OHN
O
NH
N
O
OH
NH
O
Cl
piridina
AlCl3
1) CrO3/H2SO4
2) Fe/HCl
1) H2/Pd
2) SOCl2
COCl1) Zn(Hg)/HCl
2) HNO3/H2SO4
TetracainaNH
O
O
N
-
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a14). Butacana.. La butacaina es otro anestsico local, proponer undiseo de sntesis para la misma, a partir de materiales simples
NH2
O
O
NnBu
nBuButacana
Anli s is ret ro s in tti co: La desconexin inicial del enlace acilo-oxgeno del grupo ster, promueve lapresencia del cido p-aminobenzoico y un aminoalcohol como molculas precursoras.
El cido p-aminobenzoico seprepara a partir delbenceno pasandopor elisopropilbenceno porlas razonesexplicadasabundantementehasta el momento.
NH2
O
O
NnBu
nBuButacana NH2
O
Cl OH NnBu
nBu+
NH2
O
OH
NO2
COOH
O2N
CH(CH3)2
O NnBu
nBu
H
O
H
NHnBu
nBu
+CH3CHO + HCHO
NH
O
OO
O
NH3O
N
C - O
IGF IGF
C - N
IGFIGF
RGF
1,3-diO
AGF
2 C-NIGF
CH2CH(CH3)2
+
RGF
ONH
HCHO
Sntes is de la
butacana: Laacetona y elbenceno son losmateriales departida simples yasequibles NH2
O
Cl
NnBu
nBuOH
NH2
COOH
NH
O
O
O
N
O
NH
HCHO
1) (CH3)2CH2COCl/AlCl3
3) HNO3/H2SO44) KMnO4/OH
-/H
+
5) Fe/HCl
SOCl2
2)
3) NaBH43) calor
4) NH3
1) CH3I exc.
2) Ag2O, H2O
1) N2H2/KOH
CHO
piridina
ter
2) Zn(Hg)/HCl
NH2
O
O
NnBu
nBuButacana
a15). Risocana. La risocaina (propyl 4-aminobenzoate) es un anestsico
local. Proponer una ruta de sntesis, para este frmaco, a partir de materialessimples y asequibles NH2
O
O
Risocana Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno, genera el cido aminobenzoico y el propanolcomo molculas precursoras, que son preparadas por uno de los caminos anteriormente explicados ydiscutido para el c. p-aminobenzoico. El alcohol se prepara a partir del epxido con el Grignard.
NH2
O
O
Risocana
NH2
O
Cl
OH
+
O
+ CH
3MgBr
NH2
O
OH
O2N
O
OH
O2N
CH2CH(CH3)2CH2CH(CH3)2
IGF
IGF
IGF
RGF RGF
-
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Sntesis de la
Risocana:
NH2
O
Cl
OH
O
CH3MgBr
NH2
O
OH
O2N
O
OH
O2N
OAlCl 3
Na2Cr2O7/H+
SOCl2
Fe/HCl
Cl
O
1) Zn(Hg)/HCl
2) HNO3/H2SO4
NH2
O
O
Risocana
a16). Propoxicana.La pr op ox ic ana, es un anestsico local. Proponer undiseo de sntesis, para esta molcula, a partir de materiales simples yasequibles.
O
NH2
O
O
N
Propoxicana
Anlisis retrosinttico:
NH2
OnPr
O
O
NEt
Et
Propoxicana
NH2
OnPr O
Cl
OHN
Et
Et
+
O + NH Et
Et
NH2
OnPr O
OH
O2N
OnPr O
OH
O2N
OnPr CH(CH3)2
Br+
O2N
SO3H
NO2
CH2CH(CH3)2
O
C - O
IGF
IGF
IGF
RGFRGF
C - N
O2N
O-K+ CH(CH3)2
Sntesis de la
propoxicana
OHN
ONH
NH2
OnPr O
Cl
O2N
OnPr O
OH
O2N
OnPr
O2N
O-K
+
Br
O2N
CH2CH(CH3)2
AlCl3
1)
3) HNO3H2SO4
1) H2SO42) KOH/fusin
CrO3/H2SO4
1) Fe/HCl
2) SOCl2
piridina
Cl
O
2) Zn(Hg)/HCl
NH2
OnPr
O
O
N
Propoxicana
a17). Dimetocana. La dimetoca ina, conocida como larocaina, es
un anestsico local con propiedades estimulantes que algunos estudiosmuestran de ser casi tan potente como la cocana. Proponer un plan desntesis para esta molcula.
NH2
O
O
N
Dimetocana
-
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Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno, genera dos molculas precursoras.
El cido p-aminobenzoico, sepreparar a partir delisopropilbenceno.El aminoalcohol, por la
cantidad de gruposmetilo, se puederelacionar a lamultialquilacin delacetoacetato de dietilo,que pordescarboxilacin yreduccin, generar elaminoalcoholnecesario.
NH2
O
O
N
Et
Et
DimetocanaNH2
O
Cl OH N
Et
Et+
NH2
O
OH
O2N
O
OH
NO2
CH2CH(CH3)2CH2CH(CH3)2
EtO N
Et
Et
O
EtO
O
NH
Et
Et
+HCHO
+N+Et
Et
OH
O
+2 CH3Br
OH
O
OH
O
EtO
O
OEt
O
EtO
O
OEt
O
C - O
IGF IGF
C - N
IGF
IGF
IGF C - C
IGF
IGF
RGF
RGF
Sntesis de la
dimetocaina:
NH2
O
Cl
OH N
NH2
COOH
EtO N
O
+ N+OH
O
EtO
O
OEt
O 1) EtONa
2) 2 CH3Br
3) H3O+
4) Calor
EtOH/H+
EtONa
EtO
O
LiAlH4
Py
SOCl2
1) (CH3)2CHCOCl/AlCl3
3) HNO3/H2SO44) CrO3/H2SO45) Fe/HCl
2) Zn(Hg)/HClNH2
O
O
N
Et
Et
Dimetocana
a18). Butetamina.La butetaminaes un anestsico local. Cul es
una posible ruta de sntesis para la misma? La sntesis debe partir demateriales simples y asequibles. NH2
O
O
N
H
Butetamina
Anlisis retrosinttico: La amina secundaria en la estructura de la butetamina, impide que laprimera desconexin pueda efectuarse por el enlace acilooxgeno del ster.
Puede postularse unasntesis de acuerdo alsiguiente esquema de
desconexiones
NH2
O
O
N
H
NH2
O-Na
+
O
N
H
Br
+N
H
OH
NH2O+NCOHO
NH2
COOH
O2N
COOH
O2N
CH2CH(CH3)2
Butetamina
-
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25
Las reacciones ya han sido discutidas en la sntesis de los anteriores anestsicos, por lo cual serecurrir a otra estrategia, cuyas bondades debern ser debidamente evaluadas a la luz de losmecanismos de reaccin generalmente aceptados.
NH2
O
O
N
H
Butetamina NH2
O
O
N
NH2
O
ClOH
N+
NH2
O
OH
NO2
COOH
NO2
CH2CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2OH
NH2 O
H+
+O
NH3
O
OEt
O
OH
O
OH
OHO
O
OEt
OEtO
O
OEt
OEtO
+ 2 CH3Br
AGF
C - O
C - N
IGF
IGFAGFIGFC - C
IGF
IGF
IGFRGF RGF
Sntesis de la butetamna:
NH2
O
O
N
NH2
O
ClOH
N
NH2
O
OH
NO2
COOH
OHNH2
O
H
O
OEt
O
OEt
OEtO
O
OEt
OEtO
1) EtONa
2) 2 CH3Br
1) H3O+/calor
2) EtOH/H+
NaBH3CN
+
3) HNO3/H2SO44) Na2Cr2O7/H
+
Fe/HCl
SOCl2
Piridina
H2/Pd,C
1) (CH3)2CHCOCl/AlCl 32) Zn(Hg)/HCl
NH2
O
O
N
H
Butetamina
2.5. Sntesis de anestsicos locales derivados de las fenilacetamidas
Los anestsicos locales, que presentan la funcin amida derivada de anilinas sustituidas o no,constituyen otro grupo numeroso e importante de frmacos de amplio uso en las distintasespecialidades mdicas. Razn por la cual se hace importante bosquejar los procedimientos
sintticos de un nmero significativos de los mismos.Un listado de los principales componentes de este grupo de anestsicos, se presenta a continuacin:
Lidocaina (lignocana, xilocana), mepivacaina, etidocaina, articana (carticana), bupivacana,prilocana, dibucana (cincocana), ropivacana, trimecana, butanilicana, clibucana, tolicana,trimecana, vadocana, oxitazana, anidicana, dimetisoqun, oxetazin, pirrocana, paramoxina,properacana, oxetacana.
-
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26
a19). Lidocana. La Lidocaina, (DCI), xilocana es un anestsico local
comn y antiarrtmico. La lidocana es usada en forma tpica para aliviar lacomezn, ardor y dolor de las inflamaciones de la piel. Es un anestsicoinyectable en odontologa o un anestsico local. Proponer un plan de sntesispara la misma.
NH
O
N
Lidocana
Anlisis
retrosinttico: NH
O
NNH
H
O
NEtO
+ O
EtO
Br NH+
O
EtO
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3 NH2Lidocana
C-N
AGF
C-
N
RGF RGF IGF
Sntesis de la Lidocana:
NH2
O
NEtO
O
EtOBr
NH
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3NH2
1) HNO3/H2SO4 4) H2SO4
2) Fe/HCl
3) Ac2O
+
2 CH3Br
FeBr3
H3O+
N
H
O
N
Lidocana
a20). Mepivacana.La mep iv acanaes un anestsico local del tipo amida, es
de accin ms rpida que la procana, pero su efecto anestsico es mas cortaque la de la procana. Como la mayora de loa anestsicos se suministra como salde clorhidrato de racemato.
NH
O
N
Mepivacana
Anlisis
retrosinttico:
La desconexininicial por el enlaceamdico, generados molculasprecursoras, una de
las cuales, la 2,6-dimetilanilina ya fuesintetizada en laMOb a19.
NH
O
N
NH2
O
NOH
+
Mepivacana
NHCOCH3
SO3H
NHCOCH3
SO3H NHCOCH3NH2
C - N
AGFRGF
RGF
IGF
IGF
C - N
1,5-diCO
O
NOH
O
O
NH
OHO
O
NH2OH
O
OEt
CHO
O
OEt+
NH3 KCN
CHOO
OEt
+
RGF
C - N
-
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Sntesis de la mepivacaina:
NH2
O
N
OH
NHCOCH3
SO3H
NH2O
N
OH
O
O
NH
OHO
O
NH2OH
O
OEt
CHOO
OEt1) NH3, KCN, H2OCHO
O
OEt
EtONa 2) H3O
+
Zn(Hg)
HCl
CH3Br
H3O+
1) Ac2O
2) H2SO4
3) 2 CH3Cl/AlCl3
NH
O
N
Mepivacana
a21). Etidocana. Laet id ocana, comercializada bajo el nombre comercial
de duranest, es un anestsico local que se administra por inyeccin y tieneuna larga duracin de su actividad, proponer un plan de sntesis para lamisma, a partir de materiales simples y asequibles.
NH
O
N
Etidocana
Anlisis
retrosinttico:
NH
O
N
Etidocana
NH2
O
NOH
+
Br N
NC N
OH NO N
O OEt
NH
+
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
SO3HNHCOCH3
NH2
Sntesis de la
etidocana
NH2
O
NOH Br N
NC N
OH NO N
O OEt
NH
ONH2
OEt
O
NHCOCH3
SO3H
1) LiAlH4
2)
1) HNO3/H2SO4
2) Fe/HCl
3) Ac2O4) H2SO4
1) 2CH3Cl/AlCl3
2) H3O+
NaBH4
PBr3
KCNH3O+
NH
O
N
Etidocana
-
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28
a22). Articana.La ar t icanaes un anestsico local dental. Es el anestsico
local ms utilizado en varios pases europeos, proponer un diseo de sntesispara este frmaco.
S NH
OCH3O
O
NH
Articana Anlisis retrosinttico: La desconexin por el enlace amdico, genera los equivalentes sintticos 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo y el cido 2-(propilamino) propanoico. Se postula que elgrupo amino del derivado de tiofeno se forma a partir de un grupo nitro y la posterior desconexinsimultnea de los enlaces C-S del anillo, permite vislumbrar el compuesto dicarbonlico utilizado parasu preparacin. El grupo nitro, luego es aprovechado para generar un nuclefilo que se condensa conel oxalato de dimetilo por una reaccin del tipo Claisen.
El cido carboxlicose habr formado apartir de la hidrlisisdel nitrilo, aspectoque permite postularotra amida comomolcula precursoray la misma sevincula a un ster yuna amina comomateriales departida.
S
NH
ONH
OCH3
O
Articana
S
NH2
OCH3
O
ONH
Cl
+
ONH
OHNC
NH
Br
NH
OH
NH
O
NH
O
OCH3NH2
+
S
NO2
OCH3
O
NO2
OCH3
OH
O
O P2S5
NO2
H
O
OCH3
OO
H3CO
+H
O
NO2
Br
+
Sntesis de la
articana:
S
NH2
OCH3
O
ONH
Cl
ONH
OHNC
NH
Br
NHOH
NH
O
NH
O
OCH3
NH2
S
NO2
OCH3
O
NO2
OCH3
O
H
O
OP2S5
NO2
H
OOCH3
OO
H3CO
H
ONO2
Br
NaBH4PBr3
KCN
H3O+
SOCl2
EtONa
EtONa
H2/Pd
piridina
S
NH
ONH
OCH3
O
Articana
a23). Bupivacana.La bup iv acana(Rinn), es un frmaco anestsico local de
duracin prolongada en su efecto, proponer un diseo de sntesis para la misma,partiendo de materiales simples y asequibles.
NH
O
N
Bupivacana
Anlisis retrosinttico: Las molculas precursoras, presentan estructuras, para cuyas Sntesis setienen orientaciones
-
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NH
O
N
Bupivacana
NH2
O
NOH
O
NH
OH
Br
++
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
HO3S
OH
O
EtMgBr+
O
NOH
HOOCNH2 O
H
NH2
OH
HO
NH3
+KCN
HO O
H+1,5
-diCO
Sntesis de la
bupivacana
O
NOH
Br
O
NOH
OH
HO
HO
NH2NHCOCH3
HO3S
NH21) Ac2O
2) H2SO4
3) 2 CH3Cl/AlCl3
H3O+
1) NH3, KCN
2) H3O+
H2/Pd
O
NH
OH
O
NCl
piridina
SOCl2
EtONa
CH3CHO
NH
O
N
Bupivacana
a24). Prilocana.La pri lo canaes un anestsico local muy utilizado en su
forma inyectable en odontologa. Tambin se combina a menudo conlidocana como preparacin para la anestesia cutnea (lidocana/prilocana oEMLA). Proponer un plan de sntesis para la prilocana, a partir de materialessimples y asequibles.
NH
O
NH
Prilocana
Anlisis retrosinttico:
NH
O
NH
Prilocana
NH2
O
NHOH
+
O
NH2OH CHO
+NC NH2CHO ++ NH3HCN
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3NH2
O
NOH
Sntesis de la prilocana:
NH2
O
NHOH
O
NH2OH
OHC
NC NH2
CHONH3
HCN
NHCOCH3
HO3S
NH2 1) Ac2O
2) H2SO4
3) CH3Cl/AlCl3
H3O+
H3O+
Reduc
NH
O
NH
Prilocana
-
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30
a25). Cincocaina.La cincoca ina(o dibucana) es un anestsico
local del tipo amino amida. Es el ingrediente activo en algunas cremaspara tratar las hemorroides. Proponer un diseo de sntesis para estefrmaco.
N
ONH
O
Cincocana
Anlisis
retrosinttico:
N
ONH
O
N
Cincocana
N
O
O
OEt
NH2N
+
N
OH
O
OEt
Br
+
OH
NH
O
O
OEt
NH2
O2NN
O2N NH+
N
O
O
OEt
NH
O
O
OEt
O
OEtO
HNH
O +
+O
OEt
Sntesis de la
cincocana:
N
O
O
OEt
NH2N
N
OH
O
OEt
Br
NH
O
O
OEtNH2
O2NN
NO2NH
N
O
O
OEt
NH
O
O
OEt
O
OEtO
HNH
OO
OEt
DDQ
Fe/HClN
nBuONH
O EtN
Et
Cincocana
a26). Ropivacana. La ro p iv acana es un anestsico local sintetizado
posteriormente a la bupivacana y en realidad se trata del racemato
enantimero S-clorhidrato de ropivacana
NH
O
N
Ropivacana Se afirma que presenta menos cardiotoxicidad que la bupivacana. Proponer un diseo de sntesispara este frmaco.
-
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Anlisis retrosinttico:
NH
O
N
NH2
O
NEtO
+
O
NH
EtO
OHC
+
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
NH2
Ropivacana
O
NH
OH
O
NH
OHO
NC NH
OOHC OEtO
KCN+NH4ClCHO
OEtO
+
IGF
AGF
IGF
AGF RGF
RGF
IGF
Sntesis de la
ropivacana:
NH2
O
NEtO
O
NH
EtO
NHCOCH3
HO3S
NH2
O
NH
OH
O
NH
OHO
NC N
H
OOHC O
EtO KCN
NH4Cl
CHO
O
EtO EtONa
H3O+
Zn(Hg)
HCl
EtOH
H+
CH3CH2CHO
1) Ac2O
2) H2SO4
3) 2 CH3Cl/AlCl 3
H3O+
Ni-RaneyNH
O
N
Ropivacana
a27). Trimecana.La tr imecaina, es un compuesto orgnico utilizado como
anestsico local y antiarrtmico cardial. Es un polvo blanco cristalino soluble en
agua y etanol. Proponer un plan de sntesis para este frmaco.
NH
O
N
Trimecana
Anlisis retrosinttico NH
O
NNH2
O
NOH
+NH
HCHO+
NHCOCH3
Trimecana
NHCOCH3 NH2
HCN
RGF IGF
Sntesis de la trimecana:
NH2
O
NOH
NH
HCN
NHCOCH3
NHCOCH3NH2HNO
3/H
2SO
4
Fe/HCl Ac2O
CH3Cl exc
AlCl3
NO2
HCHO
H3O+
NH
O
N
Trimecana
-
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a28). Oxetacana. La oxetacaina, tambin conocida como
oxethazaina, es un anestsico local potente. Se administra porva oral (por lo general en combinacin con un anticido) para elalivio del dolor asociado con la enfermedad de lcera.
N
O
N
OH
N
O
Oxetacana Tambin se utiliza por va tpica en el tratamiento del dolor de hemorroides. Proponer un plan de
sntesis para este frmacoAnlisis retrosinttico: Primero de desconecta el alcohol y luego se sigue con la funcin amida. Alser la amina muy sustituida en el carbono al que est unido, se puede bosquejar la preparacin deestas molculas precursoras a travs de un nitroderivado adecuado, como puede verse en el anlisisretrosinttico siguiente:
N
CH3
CH3CH3
O
N
OH
N
O
CH3
CH3
CH3
NH
CH3
CH3CH3
2 +
Oxetacane
N
CH3
CH3CH3
O
NHN
O
CH3
CH3
CH3
+ O
CH3
CH3
NH2
Br
CH3+
CH3
CH3
NO2
NO2
O
NH
O
Cl Cl
O
NH
O
OH OH
NHOH OH
OO
NH3(l)
CHO+NO2 CH3NO2
Sntesis de la oxetacana:
NH
CH3
CH3CH3
2
N
CH3
CH3CH3
O
NHN
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
NH2
Br CH3
CH3
CH3
NO2NO2
O
NH
O
Cl Cl
O
NH
O
OH OH
NHOH OH
ONH3(l)
CHO NO2
CH3NO2
2
O
EtONa
2 CH3Cl
EtONa
Fe/HCl
Cr2O2
H+
SOCl2
Mg
MeOH
N
CH3
CH3CH3
O
N
OH
N
O
CH3
CH3
CH3
Oxetacana
-
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2.6. Sntesis de anestsicos locales derivados
de grupos funcionales diversos.
Existen analgsicos, que derivndose de grupos funcionales, distintos al cido benzoico, cidoaminobenzoico o benzamida, tambin tienen propiedades analgsicas similares a las anteriores. Lasms representativas en este grupo son las siguientes:
Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricana, cloruro de etilo, dimetisoquina,diperodn, ketocana, mirtecana, octacana,diclonina (diclocana)
a29) Diclona. La dic lon ina es un anestsico oral en Sucrets,
una ms de las pastillas de la garganta mostrador. Tambin seencuentra en algunas variedades del spray para la garganta doloridaCepacol.
O
N
OCH3
Anlisis retrosinttico: La estructura de la cetoamina, permite proponer una desconexin vinculadaa la reaccin de Mannich (cetona metlica + formaldehdo + amina secundaria). Las desconexionesposteriores de las molculas precursoras, estn relacionadas con reacciones qumicas, relativamentesimples y de alto rendimiento.
OCH3
O
N
OCH3
CH3
O
NH
+NH
O
O
OEt
EtO
O
O NH3(l)+
CH2
O
OEt
CH3 O
OEt
+CH3
O
OEt
+HCHOOCH3
HCHO
Diclonina
OH
CH3
Br
+ SO3H
CH3 COOEt CH3 COOEt CH3COOEtCHOCH3 +
Sntesis de la diclonina:
O
CH3
O
CH3
NH NH
O
O OEt
EtO
OO
NH3(l)
CH2
O
OEtCH3 O
OEt
O
CH3
HCHO
OH
Br
CH3
COOEt
CH3
COOEt
CH3CH3
COOEt
CHOCH3EtONa/EtOH
H2/Pd,C
NaOH
CH3COCl
Al Cl3
LiAlH4calor
+
EtONa
1) H3O+
2) AgNO3, KOH, H2O
3) Br2/CCl4
O
O
NCH3
Diclonina
-
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a30). Promocana. La pramo caina (tambin conocida como
pramoxina), es un anestsico tpico utilizado comoantipruriginoso. Su clorhidrato es soluble en agua y por tanto msfcilmente absorbido por la piel. O CH3
ON
O
Proponer un diseo de sntesis para esta molcula a partir de materiales simples y asequibles
Anlisisretrosinttico:
N
O
O
OCH3Pramocana
NH2
OH
Br
Br
+
O
O
NH2 NO2
CH3 OH
+ OCH3CH2MgBr
NH
OO
OCH3Br+
BrBr
OH
O
CH3 +OH
OH
CH3 Br
+
Sntesis de la
pramocana
O
O
NH2NO2
NH
OBrBr
OH
O
CH3
OH
OH
CH3 Br
O
O
CH3
Br
HNO3
H2SO4
Fe
HCl
KMnO4
H2SO4
NaHSO3
Pramocana
O
O
CH3N
O
a31). Ciclometicana. Laciclometicainaes un analgsico local,proponer una ruta de sntesis para este frmaco.
O
O
N
O CH3
Anlisis
retrosinttico:O
O
O
N
CH3
Ciclometicana
O
O
Cl OH N
CH3
+
O
O
OH
O
NH
CH3
+
N
CH3
O
CH3
O
O
EtO
NH3(liq)
CH2
O
EtO
CH3CH3
O+
O
OH
O
OH+
CH3
CHO
O
CH3
CH2
O
CHO
CH3+
HO3S
O
OH
HO3S
CH3 CH3
N
CH3
O
Cl
O
-
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Sntesis de la ciclometicana:
O
O
ClOH N
CH3
O
O
OH
O
NH
CH3
N
CH3
O
CH3
O
O
EtO
NH3(liq)
CH2
O
EtO
CH3CH
3
O
O
OH
O OH
CH3
CHO
O
CH3
CH2
O
CHO
CH3
SO3H
O OH
SO3H
CH3CH3
N
CH3
OCl
O
+
+
+
H2SO4 Cr2O3/H+
KOH
fusin2) H
+ NaOH
EtONa
EtONa
SOCl2
H3O+
H2/Pd
EtONa
O
O
O
N
CH3
Ciclometicana
a32). Fenacana.La fen acana, es un anestsico local.
Proponer un plan de sntesis, para el mismo.
OCH3
N
H
CH3
N
O CH3
Anlisis retrosinttico:
La posicin del enlace imnico, sugiere que la primera desconexin pase por la formacin de lamisma, lo que origina como molculas precursoras un cloruro de imidoilo y un nuclefilo que resultaser un derivado de la anilina.
El cloruro de imidoilo se forma a partir de la acetanilida con cloruro de tionilo y trifenilfosfina en CCl 4.
OCH3
N
H
CH3
N
O CH3 O
NH
H
CH3
O
N
CH3
ClCH3+
O
NO2CH3
O
CH3
OHCH3
Br
+
O
O
NHCH3
CH3
O
O
Cl CH3
NH2CH3
+
O
OOH
CH3 O
CH3
CH3
CH3
Fenacana
OH
CH3
-
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Sntesis de la
Fenacana:
O
NH2CH3
O
N
CH3
ClCH3
O
NO2CH3
OCH3
OH
O
O
NHCH3
CH3
O
O
Cl CH3
NH2CH3O
OOH
CH3O
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
piridina
1) H2SO4
2) KOH/calor
1) NaOH
2) CH3CH2Br
Cr2O3
H2SO4
SOCl2
piridina
SOCl2
Ph3P/CCl4
Fe
HCl
1) NaOH
2) CH3CH2Br
HNO3H2SO4
O
N
H
CH3
N
O
CH3CH3
Fenacana
a33). Bucricana.La buc ri cana,es otro anestsico local, proponer un diseo
de sntesis para este frmaco, partiendo de materiales simples y asequibles.N
NH CH3
Anlisis
retrosinttico:
N
NH CH3
N
NH CH3
O
N
NH2
CH3
O
Cl+
CH3
O
OH
N
NO2
N
O2N
O
NH2
NO2
O
O
+
O O
CH3
OHC
O
CH3
CH2
O
CHO
CH3+
NH2
Br
CH3
NH2
CH3
NHCOCH3
HO3S NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
Bucricana
Sntesis de la
bucricana:
N
NH CH3
O
N
NH2
CH3
O
Cl
N
NO2
N
O2N
O
NH2
NO2
O
O
O
O
CH3
CHO
O
CH3
CH2O
CHO
CH3
NH2
Br
CH3
NH2
CH3 NHCOCH3
HO3S
NHCOCH3
SO3H
1) HNO3/H2SO42) Fe/HCl
3) Ac2O
4) H2SO4
CH3Cl
Al Cl3
H3O+
Br2
calor
NaNO2
EtONaFe
HCl
SeO2
EtONa
EtONa
dioxanocalor
H2/Pd
N
NH CH3
Bucricana
-
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37
a34) Diperodn. El diperodn, es un anestsico local, proponer un
plan para su sntesis. NH
O
O
N
O NH
O
Anlisis retrosinttico:
N
H
O
O
N
O NH
O
NH2
O
O
N
O
OCl
Cl
2 +
Diperodn
O
Cl Cl OH
N
OH
2 +
CH2
N
CH2
Br
NH
+
Sntesis del diperodn:
NH2
O
O
N
O
OCl
Cl
2
O
Cl Cl
OH
N
OH
2
CH2
NCH2
Br
NH
KMnO4
H2O
piridina
N
H
O
O
N
O NH
O
Diperodn
a35). Ketocana. La ketocana, es un anestsico local, proponer un
plan para su sntesis.
O
CH3
ON
CH3
CH3
CH3
CH3
Anlisis retrosinttico:
O
CH3
ON
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
Br OHN
CH3
CH3
CH3
CH3
+ O
+ NHCH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
CH3
Cl+
O
CH3
OH
Ketocana
-
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38
Sntesis de la ketocana:
O
CH3
Br OH
NCH3
CH3
CH3
CH3
O
NHCH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
CH3
Cl
O
CH3
OH
SOCl2
Al Cl3
Br2 CH3COOH
O
CH3
ON
CH3
CH3
CH3
CH3
Ketocana
a36). Mirtecana. La mir te cana, es un anestsico local utilizado en la
veterinaria. Proponer un diseo para su sntesis.O
CH3
CH3
N
CH3
CH3
Anlisis retrosinttico:
CH3
CH3
H
H
ON
CH3
CH3CH3
CH3
H
H
Br
OHN
CH3
CH3
+
NH
CH3
CH3O +
Mirtecana
CH3
CH3
Br
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
CH2
O
CH3
CH3
CH2
O
OT s
CH3
CH3
CH2
O
OH
CH3
CH3
CH2
O
OAcCH2
O
OAc
CH3
CH2OAc
O CH3
O
CH3
CH3
O
+
O
NCH3
CH3
OAcCH3
O
OAc
CH3
O
EtO
+
CH2
O
OAc
-
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39
Sntesis de la mirtecana
CH3
CH3
H
H
Br
OHN
CH3
CH3
CH3
CH3
Br
CH3
CH3
OH
O
CH3
CH3
CH2
O
CH3
CH3
CH2
O
OT s
CH3
CH3
CH2
O
OH
CH3
CH3
CH2
O
OAc
CH2
O
OAc
CH3
CH2OAc
O CH3
OCH3
CH3
O
+
O
NCH3
CH3
OAcCH3
O
OAc CH2
O
OAcHCHO
NH(CH3)2
1) CH3I exc.
2) Ag2O, H2O
3) CalorCH3COOEt
LDA
CH3I
EtONa
EtONa
H3O+
TsOH
EtONa B2H6
1) Zn(Hg)/HCl
2) PBr3
K2CO3
CH3
CH3
H
H
ON
CH3
CH3
Mirtecana
a37). Quinisocana. Laquinisocana, tambin denominada dimetisoquina,
es un anestsico local. Proponer un plan de sntesis para la misma, a partir demateriales simples y asequibles.
N
CH3
ON
CH3
CH3
Anlisis retrosinttico:
N
CH3
ON
CH3
CH3
N
CH3
OH
NCH3
CH3
Br
+ N
CH3
CH3
OH
NHCH3
CH3
O
+Quinosicana
NH
CH3
O
NO2
CH3
O OH
CHO
COOHNO2
CH3+
NO2
CH2
+ (CH3CH2CH2)2CuLi
CH2Cl
COOH
CH2OH
CN
CH2OH
Tl(CF3COO)2
CH2OH CH3NO2+ HCHO
-
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Sntesis de la quinisocana:
N
CH3
OHN
CH3
CH3
Br
NCH3
CH3
OH
NHCH3
CH3
O
+
NH
CH3
O
NO2
CH3
O OH
CHO
COOH
NO2
CH3
NO2
CH2
(CH3CH2CH2)2CuLi
CH2Cl
COOH
CH2OH
CN
CH2OH
Tl(CF3COO)2
CH2OH
CH3NO2+ HCHO
Tl(CF3COO)3
25
H3O+
1) Fe/HCl
2) H+, calor
1) NaOH
2)
PBr3
EtONa
H2O/OH-/H
+
CuCN
DMF
N
CH3
O
N
CH3
CH3Quinosicana
Wilbert Rivera Muoz
Licenciado en Ciencias QumicasMster en Educacin SuperiorDocente Titular de la Ctedra de Qumica OrgnicaCarrera de Ciencias Qumicas UATF
Potos - Bolivia