Download - 12. Hepatitele Cronice
![Page 1: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/1.jpg)
HEPATITE HEPATITE CRONICE CRONICE
CONF.dr. NICOLAIE
Clinica de GastroenterologieClinica de Gastroenterologie S.U.U. “S.U.U. “Elias”Elias”
![Page 2: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/2.jpg)
Hepatita cronică:Hepatita cronică:
sindrom clinico-patologic cu sindrom clinico-patologic cu etiologii multiple caracterizat prin etiologii multiple caracterizat prin necro-inflamaţienecro-inflamaţie asociată cuasociată cu un grad un grad variabil de fibrozăvariabil de fibroză,, ce evoluează ce evoluează continuu în parenchimul hepatic continuu în parenchimul hepatic timp de timp de minimum 6 luniminimum 6 luni de la de la detecţia iniţială a afecţiunii. detecţia iniţială a afecţiunii.
DefiniŢieDefiniŢie
![Page 3: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/3.jpg)
Desemnarea etiologicăDesemnarea etiologică este obligatorie este obligatorie Cuantificarea leziunilor necro-inflamatoriiCuantificarea leziunilor necro-inflamatorii Stadializarea Stadializarea fibrozeifibrozei ! ! obligativitatea obligativitatea
examenului histopatologic pentru formularea examenului histopatologic pentru formularea corectă a diagnosticuluicorectă a diagnosticului
Utilizarea termenilor morfologici fără desemnare Utilizarea termenilor morfologici fără desemnare etiologică etiologică este inacceptabilăeste inacceptabilă
Termenul cronicTermenul cronic trebuie eludat din diagnosticul trebuie eludat din diagnosticul unor afecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect unor afecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună)subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună)
Sunt acceptaţi Sunt acceptaţi termeni convenţionalitermeni convenţionali (ex. boal (ex. boalăă Wilson, cirozWilson, cirozăă biliar biliarăă primitiv primitivăă)), consacraţi prin , consacraţi prin larga utilizare practică (chiar dacă ei nu larga utilizare practică (chiar dacă ei nu corespund fundamentului etipatogenic)corespund fundamentului etipatogenic)
Formularea corectĂ a diagnosticului Formularea corectĂ a diagnosticului - recomandări generale -- recomandări generale -
![Page 4: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/4.jpg)
Clasificare
HHeeppaattiittee ccrroonniiccee ccuu aaffeeccttaarree pprriimmiittiivv hheeppaattoocceelluullaarrăă HHeeppaattiittaa aauuttooiimmuunnăă HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă VVHHBB HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă VVHHDD HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă VVHHCC HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă ccuu eettiioollooggiiee vviirraallăă mmiixxttăă//aauuttooiimmuunnăă HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă mmeeddiiccaammeennttooaassăă ((ddrroogg--iinndduussăă)) AAffeeccţţiiuunnii ccrroonniiccee hheeppaattiiccee pprriimmiittiivv bbiilliiaarree CCiirroozzaa bbiilliiaarrăă pprriimmiittiivvăă CCoollaannggiittaa sscclleerroozzaannttăă pprriimmiittiivvăă AAffeeccţţiiuunnii ccrroonniiccee hheeppaattiiccee ccuu eettiioollooggiiee eerreeddiittaarr--mmeettaabboolliiccăă BBooaallaa WWiillssoonn DDeeffiicciittuull ddee 11 aannttiittrriippssiinnăă HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă ccrriippttooggeenniiccăă
![Page 5: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/5.jpg)
HEPATITE HEPATITE CRONICE VIRACRONICE VIRAle le
![Page 6: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/6.jpg)
VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepatită şi denumit hepatită şi denumit “Antigen Australia”“Antigen Australia”
Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o structură circulară relaxată a particulei viralestructură circulară relaxată a particulei virale
Hepatita cronicĂ VHBHepatita cronicĂ VHBAgentul etiologicAgentul etiologic
![Page 7: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/7.jpg)
VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepatită şi denumit hepatită şi denumit “Antigen Australia”“Antigen Australia”
Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o structură circulară relaxată a particulei viralestructură circulară relaxată a particulei virale
Hepatita cronicĂ VHBHepatita cronicĂ VHBAgentul etiologicAgentul etiologic
![Page 8: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/8.jpg)
Genomul viral are o Genomul viral are o organizare compactă organizare compactă constând în 4 ORF/gene cu constând în 4 ORF/gene cu funcţii specifice:funcţii specifice: gena S (surface):gena S (surface): conţine conţine
regiunile preS1, preS2 şi S ce regiunile preS1, preS2 şi S ce codifică AgHBs al proteinelor codifică AgHBs al proteinelor de suprafaţă ale invelişului de suprafaţă ale invelişului viral viral
gena P (polymerase):gena P (polymerase): codifică polimeraza virală, codifică polimeraza virală, RNaza şi revers transcriptazaRNaza şi revers transcriptaza
gena C (core): gena C (core): codifică codifică AgHBc al nucleocapsidei viraleAgHBc al nucleocapsidei virale
gena precore: gena precore: codifică codifică AgHBe AgHBe
gena X: gena X: codifică activatorul codifică activatorul transcripţional necesar pentru transcripţional necesar pentru infecţia VHB infecţia VHB in vivoin vivo
Virusul hepatiticVirusul hepatitic B BOrganizarea genomuluiOrganizarea genomului
![Page 9: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/9.jpg)
ProblemProblemăă global globalăă de s de săănnăătate publictate publicăă îîn lume n lume prin frecvenprin frecvenţăţă, morbiditate, mortalitate , morbiditate, mortalitate şşi i costul intervencostul intervenţţiilor destinate iilor destinate profilaxiei/tratamentului:profilaxiei/tratamentului:
~2 miliarde de persoane~2 miliarde de persoane (1/3 din popula (1/3 din populaţţia ia globului) prezintglobului) prezintăă markeri de expunere la VHB markeri de expunere la VHB
350 milioane de persoane350 milioane de persoane (5% din popula (5% din populaţţia ia globului) prezintglobului) prezintă ă infecinfecţţie cronicie cronicăă VHB VHB caracterizatcaracterizatăă prin prezen prin prezenţţa AgHBs a AgHBs
15-40%15-40% dezvoltdezvoltăă complica complicaţţii specificeii specifice (hepatit (hepatităă croniccronicăă, ciroz, cirozăă hepatic hepaticăă, carcinom , carcinom hepatocelular)hepatocelular)
~1 milion decese anual ca urmare a infec~1 milion decese anual ca urmare a infecţţiei iei VHBVHB
Magnitudinea infecMagnitudinea infecŢŢiei iei VHBVHB
![Page 10: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/10.jpg)
Rata de portaj Rata de portaj VHB VHB îîn n lume :lume : 0.1-20% 0.1-20%
arii cu prevalenţă arii cu prevalenţă crescută crescută ((88-20%): Asia SE, -20%): Asia SE, Africa, ChinaAfrica, China
arii cu prevalenţă arii cu prevalenţă intermediarăintermediară (3- (3-88%): %): Europa de Est, bazinul Europa de Est, bazinul mediteranian, Asia Centrală, mediteranian, Asia Centrală, America Latină, Japonia, America Latină, Japonia, Orientul MijlociuOrientul Mijlociu
arii cu prevalenţă scăzută arii cu prevalenţă scăzută (0.1-2%): SUA, Canada, (0.1-2%): SUA, Canada, Europa de Vest, AustraliaEuropa de Vest, Australia
Epidemiologia infecEpidemiologia infecŢŢiei VHBiei VHB
![Page 11: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/11.jpg)
TransfuziiTransfuzii (screening AgHBs, Ac antiHBc)(screening AgHBs, Ac antiHBc) Inoculare percutanatăInoculare percutanată (instrumentar nesteril, (instrumentar nesteril,
administrare iv de droguri, tatuaje, acupunctură administrare iv de droguri, tatuaje, acupunctură etc.)etc.)
Ruta sexualăRuta sexuală (~30% infecţiile nou achiziţionate în (~30% infecţiile nou achiziţionate în ţările dezvoltate; corelată cu comportamentul ţările dezvoltate; corelată cu comportamentul sexual cu risc)sexual cu risc)
Transmitere perinatalăTransmitere perinatală (rută importantă, ~90%, în (rută importantă, ~90%, în ariile cu prevalenţă mare) - vaccinarea universală a ariile cu prevalenţă mare) - vaccinarea universală a nou nascuţilor şi administrarea de HBIgnou nascuţilor şi administrarea de HBIg
Prin proceduri medicale/în instituţii medicalePrin proceduri medicale/în instituţii medicale Transplantul de organe, ţesuturi şi lichide biologiceTransplantul de organe, ţesuturi şi lichide biologice Alte modalităţiAlte modalităţi (transmitere orizontală, insecte (transmitere orizontală, insecte
hematofage, secreţii - saliva, sperma, hematofage, secreţii - saliva, sperma, nerespectarea regulilor de igienă elementară)nerespectarea regulilor de igienă elementară)
ModalitĂŢi de transmitere a VHBModalitĂŢi de transmitere a VHB
![Page 12: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/12.jpg)
Infecţie acută VHB
adult imunocompetent
Eradicare95%
Infecţie Infecţie cronicăcronică5%
Hepatită Hepatită cronicăcronică
Purtatori Purtatori sănătoşisănătoşi
50% 50%
Ciroză hepaticăCiroză hepatică15-20%
Carcinom Carcinom hepatocelulahepatocelula
rr
2% / an
Istoria naturalIstoria naturalĂĂ a infec a infecŢŢiei VHBiei VHB
![Page 13: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/13.jpg)
ClinicClinic BiochimicBiochimic SerologicSerologic HistopatologicHistopatologic
Hepatita cronica VHBHepatita cronica VHBDiagnosticDiagnostic
![Page 14: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/14.jpg)
Spectrul infecţiei Spectrul infecţiei acute acute VHBVHB :: spectru amplu, de la spectru amplu, de la hepatita subclinică, prin forma anicterică, icterică, hepatita subclinică, prin forma anicterică, icterică, până la forma fulminantă (în faza acută)până la forma fulminantă (în faza acută)
Spectrul infecţiei Spectrul infecţiei cronice cronice VHBVHB : : starea de infecţie starea de infecţie latentă asimptomatică (“purtator latentă asimptomatică (“purtator inactivinactiv”), stadiul ”), stadiul de hepatită cronică, ciroză hepatică şi carcinomul de hepatită cronică, ciroză hepatică şi carcinomul hepatocelularhepatocelular
Manifestările clinice şi evoluţiaManifestările clinice şi evoluţia depind de:depind de: vârsta la infecţievârsta la infecţie statusul replicativ VHBstatusul replicativ VHB statusul imun al gazdeistatusul imun al gazdei
Diagnostic clinicDiagnostic clinic
![Page 15: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/15.jpg)
Numai 30-50% au un episod HAV în antecedenteNumai 30-50% au un episod HAV în antecedente Numeroşi pacienţi sunt asimptomatici sau au Numeroşi pacienţi sunt asimptomatici sau au
simptome nespecifice, subtilesimptome nespecifice, subtile Cele mai frecvente simptomeCele mai frecvente simptome::
astenie fizicăastenie fizică dureri în hipocondrul dreptdureri în hipocondrul drept
În puseele replicative severeÎn puseele replicative severe: stare generală : stare generală alterată, fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, alterată, fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, stare subfebrilăstare subfebrilă
Prezenţa hepato-splenomegaliei, eritemului Prezenţa hepato-splenomegaliei, eritemului palmar, angioamelor stelate - denotă progresia în palmar, angioamelor stelate - denotă progresia în stadiul de ciroză hepaticăstadiul de ciroză hepatică
Manifestări extrahepaticeManifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplasticăanemie aplastică
Simptome Şi semne cliniceSimptome Şi semne clinice
![Page 16: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/16.jpg)
Clinic Biochimic Serologic Histopatologic
Hepatita cronica VHBHepatita cronica VHBDiagnosticDiagnostic
![Page 17: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/17.jpg)
Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de regulă, crescute, până la 5x normalul, iar regulă, crescute, până la 5x normalul, iar în puseele replicative până la 50x normalulîn puseele replicative până la 50x normalul
Testele ce relevă insuficienţa de sinteză Testele ce relevă insuficienţa de sinteză hepatică (albumina, testele de coagulare, hepatică (albumina, testele de coagulare, bilirubina), scădereabilirubina), scăderea leucocitelor, leucocitelor, trombocitelortrombocitelor, creşterea AFP, creşterea AFP - - markează markează evoluţia către cirozăevoluţia către ciroză
Diagnosticul biochimicDiagnosticul biochimic
![Page 18: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/18.jpg)
ClinicClinic BiochimicBiochimic SerologicSerologic HistopatologicHistopatologic
Hepatita cronică VHBDiagnostic
![Page 19: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/19.jpg)
Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic
ADN VHB
AgHBsAntiHB
c
AntiHBs
AntiHBc IgM
Fereastra imunologica
Limita de detecţie
![Page 20: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/20.jpg)
Ag HBs şi Ac anti-HBsAg HBs şi Ac anti-HBs ““semnatură” serologică a infecţiei cronice VHBsemnatură” serologică a infecţiei cronice VHB apare în ser la 1-10 săpt. de la infecţia acută şi cu apare în ser la 1-10 săpt. de la infecţia acută şi cu
2-6 săpt. anterior debutului clinic şi creşterii 2-6 săpt. anterior debutului clinic şi creşterii transaminazelortransaminazelor
dispare la 4-6 luni de la infecţia acutădispare la 4-6 luni de la infecţia acută persistenţă > 6 luni = infecţie cronicăpersistenţă > 6 luni = infecţie cronică
Ac antiHBs Ac antiHBs marchează eradicarea infecţiei acutemarchează eradicarea infecţiei acute singurul Ac protector indus de vaccinurile disponibilesingurul Ac protector indus de vaccinurile disponibile persistă toată viaţa conferind imunitate pe termen persistă toată viaţa conferind imunitate pe termen
lunglung ““Fereastra imunologică” (rolul Ac antiHBc IgM)Fereastra imunologică” (rolul Ac antiHBc IgM) Coexistenţa Ag şi Ac HBs (semnificaţie de infecţie Coexistenţa Ag şi Ac HBs (semnificaţie de infecţie
cronică)cronică)
Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic
![Page 21: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/21.jpg)
Semnificaţie Ag HBs: infecţie cronică VHB
Semnificaţie Ac anti-HBs: imunitate solidă
post-infecţie
!!!!
![Page 22: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/22.jpg)
Ag HBc si Ac anti-HBcAg HBc si Ac anti-HBc Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe
hepatocitele infectatehepatocitele infectate Ac anti HBc sunt detectaţi în ser în tot decursul Ac anti HBc sunt detectaţi în ser în tot decursul
infecţiei VHBinfecţiei VHB tip IgM în cursul infecţiei acute (apare la o tip IgM în cursul infecţiei acute (apare la o
lună de la infecţia acută şi cu 1-2 săpt. înainte lună de la infecţia acută şi cu 1-2 săpt. înainte de creşterea transaminazelor)de creşterea transaminazelor)
e singurul marker imunologic detectat în e singurul marker imunologic detectat în cursul perioadei de “fereastră imunologică”cursul perioadei de “fereastră imunologică”
titrul său scade progresiv, pe măsură ce se titrul său scade progresiv, pe măsură ce se dezvoltă răspunsul tip IgGdezvoltă răspunsul tip IgG
Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic
![Page 23: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/23.jpg)
Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic
ADN VHB
AgHBsAntiHB
c
AntiHBs
AntiHBc IgM
Fereastra imunologica
Limita de detecţie
![Page 24: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/24.jpg)
Semnificaţie Ac anti-HBc IgM: Semnificaţie Ac anti-HBc IgM:
infecţie acută (titru mare)infecţie acută (titru mare)
hepatită cronică (titru mic, persistent)hepatită cronică (titru mic, persistent)
Semnificaţie Ac anti-HBc IgG:Semnificaţie Ac anti-HBc IgG:
Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = eradicare infecţieieradicare infecţiei
Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infecţie Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infecţie cronică cronică
!!!!!!!!
![Page 25: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/25.jpg)
Ag HBe şi Ac anti-HBeAg HBe şi Ac anti-HBe Ag HBeAg HBe este o proteină codificată de regiunea este o proteină codificată de regiunea
precoreprecore
Apare la scurt timp după Ag HBs şi se asociază Apare la scurt timp după Ag HBs şi se asociază cu alţi markeri de replicare: ADN HBV şi ADN cu alţi markeri de replicare: ADN HBV şi ADN polimerazapolimeraza
Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are semnificaţia semnificaţia încetarii replicării, se asociază cu încetarii replicării, se asociază cu dispariţia ADN VHB din ser şi remisiunea bolii dispariţia ADN VHB din ser şi remisiunea bolii hepaticehepatice
Ac anti HBe persistă ani-decade şi au Ac anti HBe persistă ani-decade şi au semnificaţia eradicării infecţiei şi imunităţii semnificaţia eradicării infecţiei şi imunităţii
Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic
![Page 26: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/26.jpg)
Semnificaţie Ag HBe: replicare virală activă
Semnificaţie Ac anti-HBe: Ac anti-HBe + boală hepatică
activă + ADN VHB = infecţie cronică cu VHB mutant în regiunea precore
Ac anti-HBe + anti HBs = eradicarea infecţiei
!!!!
![Page 27: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/27.jpg)
ADN VHBADN VHB
tehnici de hibridizare sau amplificare de tehnici de hibridizare sau amplificare de semnal semnal (limita de detecţie: 10-50 pg/ml, (limita de detecţie: 10-50 pg/ml, echivalentă cu 10echivalentă cu 1066-10-105 5 echivalenţi echivalenţi genomici/ml)genomici/ml)
PCRPCR are sensibilitate crescută (1-10 are sensibilitate crescută (1-10 particule virale)particule virale)
Rolul:Rolul: evaluarea replicării virale, evaluarea replicării virale, candidaturii şi şanselor de răspuns la candidaturii şi şanselor de răspuns la tratamenttratament
Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic
![Page 28: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/28.jpg)
Clinic Biochimic Serologic Histopatologic
Hepatita cronica VHBHepatita cronica VHBDiagnosticDiagnostic
![Page 29: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/29.jpg)
PBH este absolut necesară diagnosticului infiltrat inflamator cronic în spaţiul port şi periportal
(hepatita periportală / de interfaţă / piecemeal) inflamaţia severă: infiltratul inflamator şi fibroza
formează “punţi” hepatocite în “sticlă mată” (AgHBs la col.
imunohistochimică)
În afară de stabilirea dg. şi dg. dif., examenul histopatologic permite gradarea necro-inflamaţiei şi stadializarea fibrozei
Diagnosticul histopatologicDiagnosticul histopatologic
![Page 30: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/30.jpg)
Măsuri generale
Vaccinare anti-hepatită B
Majoritatea vaccinurilor disponibile sunt proteine Ag HBs preparate prin tehnici recombinate
Eficienţa de ~90% în asigurarea unei imunizări eficiente (Anti HBs > 100 UI/ml) după aplicarea a trei doze
Indicată: personalului sanitar, instituţii de asistenţă, comportament sexual cu risc, consumatori de droguri iv, arii endemice, sanitaţie deficitară, copii născuţi din mame ADN+
ProfilaxieProfilaxie
![Page 31: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/31.jpg)
Transaminaze >1.5-2xNTransaminaze >1.5-2xN AND VHB>10AND VHB>105 5 copii/mlcopii/ml NecroinflamaNecroinflamaţţie ie
moderatmoderatăă/sever/severăă Stadiu precirotic (preferabil) – Stadiu precirotic (preferabil) –
precoce precoce îîn istoria naturaln istoria naturalăă, , înînainte ca injuria hepaticainte ca injuria hepaticăă s săă devindevinăă ireversibil ireversibilăă
Transaminaze normale
AND VHB<103 copii/ml Necroinflamaţie
uşoară
SelecSelecŢŢiaia pacien pacienŢŢilor ilor pentru pentru tratamenttratament
indicaţie terapeutică monitorizare
![Page 32: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/32.jpg)
Obiectivele terapeuticeObiectivele terapeutice
Pe termen lung:Pe termen lung:
ÎÎncetinirea/regresia injuriei hepatice ncetinirea/regresia injuriei hepatice şşi i prevenirea progresiei afecprevenirea progresiei afecţţiunii ciunii căătre tre cirozcirozăă, insuficien, insuficienţăţă hepatic hepaticăă şşi i carcinomul hepatocelular prin carcinomul hepatocelular prin eradicarea eradicarea VHB* VHB*
CreCreşşterea supravieterea supravieţţuirii pacienuirii pacienţţilor cronic ilor cronic infectainfectaţţi VHBi VHB
![Page 33: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/33.jpg)
Pe termen scurt (Pe termen scurt (îîn studiile clinice)n studiile clinice)
Supresia ADN VHB / negativarea AND VHB Supresia ADN VHB / negativarea AND VHB PCRPCR
DispariDispariţţia AgHBe ia AgHBe şşi aparii apariţţia Ac anti-Hbe ia Ac anti-Hbe (seroconversia HBe)(seroconversia HBe)
Normalizarea transaminazelorNormalizarea transaminazelor
Ameliorarea necroinflamaAmeliorarea necroinflamaţţiei hepatice (cu 2 iei hepatice (cu 2 puncte) puncte) şşi i îîncetinirea/regresia fibrozei (cu cel puncetinirea/regresia fibrozei (cu cel puţţin in 1 stadiu)1 stadiu)
DispariDispariţţia AgHBs ia AgHBs şşi aparii apariţţia Ac anti-HBs ia Ac anti-HBs (seroconversia HBs) (obiectivul serologic final)(seroconversia HBs) (obiectivul serologic final)
Obiectivele terapeuticeObiectivele terapeutice
![Page 34: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/34.jpg)
Imunomodulatori:Imunomodulatori: α-α-iinterferon standardnterferon standard Interferon pegylat Interferon pegylat αα-2a -2a
(Pegasys)(Pegasys)
Antivirale:Antivirale: LamivudinaLamivudina Adefovir dipivoxilAdefovir dipivoxil Entecavir Entecavir
Cum Cum trattratĂĂmm hepatita cronic hepatita cronicĂĂ VHB? VHB?AgenAgenŢŢi i terapeutici terapeutici consacraconsacraŢŢi i (aproba(aprobaŢŢi)i)
![Page 35: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/35.jpg)
1980 1990 2000 2010
Nu a existat tratame
nt statuat
Studii cu IFN-α
IFN-α Lam ADVPegIFN α2aETV (martie)
Terapie antivirală: noi analogi nucleot(z)idici la orizont
Tenofovir, Pradefovir, Remofovir Emtricitabina, Telbivudine, Clevudina, beta-L-nucleozidele
Terapie imună
Vaccinuri (proteine, AND), imunitate adoptivă de transfer
Tx combinatSelecţia
pacienţilor (imunotoleranţă)1998 2002 2005
(mai)1992
Cum Cum trattratĂĂm m hepatita hepatita croniccronicĂ Ă VHB?VHB?
AgenAgenŢŢi i terapeuticiterapeutici consacra consacraŢŢii (aproba (aprobaŢŢi)i)
![Page 36: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/36.jpg)
Parametru Avantaje Dezavantaje
α-Interferon
Peginterferon α-2a (Pegasys)
Durată finită
Absenţa rezistenţei virale la tratament
Seroconversia susţinută HBe (durabilitatea răspunsului)
Cost crescut
Administrarea parenterală
Frecvenţa reacţiilor adverse (mai mică la peginterferon)
Toleranţă redusă
Complianţă redusă
Analogi nucleoz(t)idici
Administrare orală
Toleranţă excelentă
Dezvoltarea rezistenţei virale la tratament (Lami, Entecavir)
Toxicitate renală (ADF)
Durată indefinită a tratamentului
Rată redusă a răspunsului viral susţinut
Avantajele/dezavantajele Avantajele/dezavantajele regimurilor terapeutice regimurilor terapeutice actualeactuale
![Page 37: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/37.jpg)
Medicament Doza Cost/doza ($) Cost/terapie ($)
Lamivudina 100 mg 7.04 2 600
Adefovir 10 mg 20.30 7 500
Entecavir 0.5 mg 24.21 8 800
Tenofovir 300 mg 18.41 6 700
Pegasys 180 µg 360 18 000
Costurile regimurilor terapeutice actualeCosturile regimurilor terapeutice actuale
![Page 38: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/38.jpg)
InterferonInterferon şşi Peginterferoni Peginterferon
α-Interferonul Hepatita cronică AgHBe (+)
9-10 MU x 3/săptămână timp de 4-6 lunisau
4.5-5 MU/zi timp de 4-6 luni Hepatita cronică AgHBe (-)
4.5-10 MU x 3/săptămână timp îndelungat 12-24-36 luni
Peginterferonul Peginterferonul αα-2a-2a
180 µg/sapt180 µg/sapt
![Page 39: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/39.jpg)
Nivel crescut aminotransferazeNivel crescut aminotransferaze
Încărcătură virală redusăÎncărcătură virală redusă
Ag HBe +Ag HBe +
Sex femininSex feminin
Achiziţia infecţiei la vârstă adultăAchiziţia infecţiei la vârstă adultă
Absenţa coinfecţiilor D si HIVAbsenţa coinfecţiilor D si HIV
Factorii predictivi pentru Factorii predictivi pentru rĂspunsul terapeutic rĂspunsul terapeutic
![Page 40: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/40.jpg)
Influenza-like: febră, frisoane, cefalee, Influenza-like: febră, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, somnolenţămialgii, artralgii, somnolenţă
astenie, fatigabilitateastenie, fatigabilitate inapetenţă, anorexie, scădere ponderalăinapetenţă, anorexie, scădere ponderală mielosupresiemielosupresie RA dermatologice: erupţii, căderea RA dermatologice: erupţii, căderea
păruluipărului RA localeRA locale RA gastrointestinaleRA gastrointestinale RA neuro-psihiceRA neuro-psihice RA autoimuneRA autoimune
REACŢII ADVERSE la tratamentul REACŢII ADVERSE la tratamentul
cu IFNcu IFN
![Page 41: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/41.jpg)
Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - până la 2 Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - până la 2 aniani
administrare oralăadministrare orală toleranţă excelentătoleranţă excelentă inhibă dramatic replicarea VHBinhibă dramatic replicarea VHB grevat de rata mutaţiilor YMDDgrevat de rata mutaţiilor YMDD
Adefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/ziAdefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/zi
Entecavir 0.5 mg/zi sau 1 mg/zi la Entecavir 0.5 mg/zi sau 1 mg/zi la pacienpacienţţii YMDD (+)ii YMDD (+)
Analogi nucleotidiciAnalogi nucleotidici
![Page 42: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/42.jpg)
VHD = ARN virus “defectiv”, ce are nevoie de Ag VHD = ARN virus “defectiv”, ce are nevoie de Ag HBs pentru a se putea replicaHBs pentru a se putea replica
particulă virală mică 32 nmparticulă virală mică 32 nm 2 scenarii2 scenarii
simultan (co-infecţie): IgM anti-VHD + IgM simultan (co-infecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mare)antiHBc (titru mare)
succesiv (superinfecţie): IgM anti-VHD + IgM succesiv (superinfecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mic)antiHBc (titru mic)
ARN VHD se găseşte în ficat în infecţia acută şi ARN VHD se găseşte în ficat în infecţia acută şi cronicăcronică
Clinic, în confecţia B+D evoluţia hepatitei acute Clinic, în confecţia B+D evoluţia hepatitei acute este, în general, benignă, autolimitată deşi sunt este, în general, benignă, autolimitată deşi sunt posibile forme fulminanteposibile forme fulminante
În superinfecţie, poate fi prezentă agravarea În superinfecţie, poate fi prezentă agravarea tranzitorie a stării clinice şi biologice tranzitorie a stării clinice şi biologice
Tratament: IFN 10 MUx3/săpt. sau 5 MU/zi, Tratament: IFN 10 MUx3/săpt. sau 5 MU/zi, minimum 1 an (?)minimum 1 an (?)
Hepatita cronicĂ VHDHepatita cronicĂ VHD
![Page 43: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/43.jpg)
Infecţia VHC - evoluţie conceptuală Infecţia VHC - evoluţie conceptuală dramatică, de la o entitate obscură dramatică, de la o entitate obscură ((““hepatita hepatita non-A non-B”non-A non-B”)) la o afecţiune la o afecţiune bine definită:bine definită:
170 milioane persoane afectate (3% din 170 milioane persoane afectate (3% din populaţia globului)populaţia globului)
3-4 milioane persoane nou infectate anual3-4 milioane persoane nou infectate anual problema globală de sănătate, cu importante problema globală de sănătate, cu importante
implicaţii personale, societale şi economiceimplicaţii personale, societale şi economice::
20% hepatitele acute20% hepatitele acute 70% hepatitele cronice70% hepatitele cronice 40% CH Child C40% CH Child C 60% HCC60% HCC 30% indicaţiile LTx30% indicaţiile LTx
Hepatita cronica VHCHepatita cronica VHCEpidemiologieEpidemiologie
![Page 44: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/44.jpg)
Infecţia VHC - evoluţie conceptuală Infecţia VHC - evoluţie conceptuală dramatică, de la o entitate obscură dramatică, de la o entitate obscură ((““hepatita hepatita non-A non-B”non-A non-B”)) la o afecţiune la o afecţiune bine definită:bine definită:
170 milioane persoane afectate (3% din 170 milioane persoane afectate (3% din populaţia globului)populaţia globului)
3-4 milioane persoane nou infectate anual3-4 milioane persoane nou infectate anual problema globală de sănătate, cu importante problema globală de sănătate, cu importante
implicaţii personale, societale şi economiceimplicaţii personale, societale şi economice::
20% hepatitele acute20% hepatitele acute 70% hepatitele cronice70% hepatitele cronice 40% CH Child C40% CH Child C 60% HCC60% HCC 30% indicaţiile LTx30% indicaţiile LTx
Hepatita cronica VHCHepatita cronica VHCEpidemiologieEpidemiologie
![Page 45: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/45.jpg)
Agentul etiologic al “hepatitei post-Agentul etiologic al “hepatitei post-transfuzionale non-A non-B” a fost transfuzionale non-A non-B” a fost descoperit in 1989 (Choo QL)descoperit in 1989 (Choo QL)
Virus ARN din familia flaviviridelorVirus ARN din familia flaviviridelor Genomul ARN este alcătuit din ~10 Genomul ARN este alcătuit din ~10
000 nucleotide codificând proteine 000 nucleotide codificând proteine structurale (c, E1, E2) şi nestructurale structurale (c, E1, E2) şi nestructurale (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5)(NS1, NS2, NS3, NS4, NS5)
caracterizat printr-o replicare rapidă caracterizat printr-o replicare rapidă şi şi fidelitate redusfidelitate redusăă - - o amplă o amplă variabilitate nucleotidică sub variabilitate nucleotidică sub presiune imunologică; aceasta presiune imunologică; aceasta constituie baza diversităţii genetice constituie baza diversităţii genetice (6 genotipuri, subtipuri şi (6 genotipuri, subtipuri şi quasispecii)quasispecii)
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCAgentul etiologicAgentul etiologic
4 5
1
2
36
![Page 46: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/46.jpg)
PrevalenPrevalenŢŢaa global globalĂ Ă a a infecinfecŢŢiei iei VHCVHC
<1 %1-2,4 %2,5-4,9 %5-10 %> 10 %
Nu există date disponibile
Prevalenţa infecţiei Prevalenţa infecţiei VHC este cuprinsă VHC este cuprinsă între 0.5-3% pe glob între 0.5-3% pe glob deşi există deşi există arii/comunităţi din arii/comunităţi din Orientul Mijlociu, Orientul Mijlociu, Japonia în care Japonia în care prevalenţa este de prevalenţa este de 6-16%6-16%
AceleaAceleaşşi rute de i rute de transmitere a transmitere a infecinfecţţieiiei
![Page 47: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/47.jpg)
Infecţie acută VHC
Eradicare15-
30%
Infecţie cronică
85-70%
Hepatită cronică
blândă
moderată
severă Ciroză
Stadii terminale HCC
LTx
Deces
Infecţie recurentă
10-20%/10-30 ani
1-5%/20 ani; 1-4%/an
20% HCV+ dezvoltă CH/5 ani
20%/10 ani
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCIstoria naturalĂIstoria naturalĂ
![Page 48: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/48.jpg)
ClinicClinic BiochimicBiochimic SerologicSerologic HistopatologicHistopatologic
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCDiagnosticDiagnostic
![Page 49: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/49.jpg)
Numai ~6% din pacienţii cu hepatită cronică C sunt Numai ~6% din pacienţii cu hepatită cronică C sunt simptomaticisimptomatici
Atunci când sunt prezente, simptomele sunt Atunci când sunt prezente, simptomele sunt nespecifice, subtilenespecifice, subtile
Cele mai frecvente simptome:Cele mai frecvente simptome: astenie fizică, fatigabilitateastenie fizică, fatigabilitate dureri în hipocondrul drept, intermitente, dureri în hipocondrul drept, intermitente,
poziţionale/vesperalepoziţionale/vesperale inapetenţă, greaţăinapetenţă, greaţă artralgii, mialgiiartralgii, mialgii pruritprurit
Examenul obiectiv este normal/sărac Examenul obiectiv este normal/sărac (hepatomegalie in 80% din cazuri) sau poate releva (hepatomegalie in 80% din cazuri) sau poate releva stigmate de ciroza (hepato-splenomegalie, eritem stigmate de ciroza (hepato-splenomegalie, eritem palmar, angioame stelate)palmar, angioame stelate)
Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplasticăanemie aplastică
Simptome Şi semne cliniceSimptome Şi semne clinice
![Page 50: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/50.jpg)
ClinicClinic BiochimicBiochimic SerologicSerologic HistopatologicHistopatologic
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCDiagnosticDiagnostic
![Page 51: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/51.jpg)
Majoritatea pacienţilor prezintă o creştere Majoritatea pacienţilor prezintă o creştere uşoară/moderată a AT (1.5-2x normalul), uşoară/moderată a AT (1.5-2x normalul), permanent sau intermitentpermanent sau intermitent
~25% dintre pacienţi au transaminaze ~25% dintre pacienţi au transaminaze persistent normale în prezenţa infecţiei persistent normale în prezenţa infecţiei cronice VHCcronice VHC
Valorile transaminazelor nu se corelează Valorile transaminazelor nu se corelează cu titrul ARN VHC, leziunile histologice sau cu titrul ARN VHC, leziunile histologice sau răspunsul la tratament răspunsul la tratament
Diagnostic biochimicDiagnostic biochimic
![Page 52: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/52.jpg)
ClinicClinic BiochimicBiochimic SerologicSerologic HistopatologicHistopatologic
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCDiagnosticDiagnostic
![Page 53: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/53.jpg)
Teste Teste serologice:serologice:
detecdetecţţia ia Ac anti-VHC (Ac anti-VHC (a 3-a generaa 3-a generaţţie ie EIA)EIA): : detectează o mixtură de anticorpi îndreptaţi detectează o mixtură de anticorpi îndreptaţi împotriva mai multor epitopi ai proteinelor virale împotriva mai multor epitopi ai proteinelor virale structurale (c-100-3, c22-3, c33c, c1-1) şi non-structurale (c-100-3, c22-3, c33c, c1-1) şi non-structurale (NS3, NS5)structurale (NS3, NS5); acurate; acurateţţe ~95%; nu e e ~95%; nu e criteriu de infeccriteriu de infecţţie activie activăă
Teste moleculare: Teste moleculare: Calitative: confirmCalitative: confirmăă replicarea viral replicarea viralăă Cantitative (real-time PCR) (limita de detecCantitative (real-time PCR) (limita de detecţţie: ie:
10-50 UI/ml)10-50 UI/ml) Identificarea genotipuluiIdentificarea genotipului
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCDiagnostic serologicDiagnostic serologic
![Page 54: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/54.jpg)
Clinic Biochimic Serologic Histopatologic
Hepatita cronică VHCHepatita cronică VHCDiagnosticDiagnostic
![Page 55: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/55.jpg)
confirmarea confirmarea diagnosticuluidiagnosticului
evaluarea severităţii evaluarea severităţii (A, F)(A, F)
consideraţii consideraţii prognosticeprognostice
evaluarea răspunsului evaluarea răspunsului terapeuticterapeutic
excluderea altor excluderea altor afecţiuniafecţiuni
Hepatita periportală Hepatita periportală (de interfaţă)(de interfaţă)
Elemente Elemente caracteristice:caracteristice: steatozasteatoza agregatele limfoideagregatele limfoide leziunile biliareleziunile biliare
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCDiagnostic Diagnostic histopatologichistopatologic
![Page 56: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/56.jpg)
persoanele la care s-a administrat sânge/derivate persoanele la care s-a administrat sânge/derivate de sânge înainte de 1991de sânge înainte de 1991
hemofilicihemofilici
dializaţi cronicdializaţi cronic
copiii născuţi din mame HCV+copiii născuţi din mame HCV+
consumatorii de droguri (IV)consumatorii de droguri (IV)
donatorii de organe, ţesuturi şi lichide biologicedonatorii de organe, ţesuturi şi lichide biologice
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCCe categorii de pacienţi se supun screeningului?Ce categorii de pacienţi se supun screeningului?
![Page 57: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/57.jpg)
toţi pacienţii anti HCV + sau ARN VHC + sunt toţi pacienţii anti HCV + sau ARN VHC + sunt consideraţi potenţial infectanţiconsideraţi potenţial infectanţi
este interzisă donarea de organe etc. pentru este interzisă donarea de organe etc. pentru transplanttransplant
modificarea practicilor sexualemodificarea practicilor sexuale
vaccinare anti hepatită A şi Bvaccinare anti hepatită A şi B
igienă personală şi intracomunitară riguroasăigienă personală şi intracomunitară riguroasă
evitarea alcooluluievitarea alcoolului
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCMăsuri profilacticeMăsuri profilactice
![Page 58: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/58.jpg)
TratamentTratament
EEradicarea infecţiei virale precoce în istoria sa naturalăradicarea infecţiei virale precoce în istoria sa naturală
Intermediar: Intermediar: normalizarea AT normalizarea AT (răspuns biochimic) (răspuns biochimic) dispariţia / reducerea cu 2-logdispariţia / reducerea cu 2-log10 10 a ARN VHCa ARN VHC (răspuns (răspuns
virusologic)virusologic) ameliorarea histologiei hepaticeameliorarea histologiei hepatice
Pe termen lung:Pe termen lung: încetinirea progresieiîncetinirea progresiei rreducereaeducerea necesarului necesarului LTx LTx reducerea ratei HCCreducerea ratei HCC ameliorarea supravieţuiriiameliorarea supravieţuirii reducerea răspândirii infecţiei C prin eradicarea reducerea răspândirii infecţiei C prin eradicarea
viremieiviremiei
![Page 59: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/59.jpg)
Ac anti VHC +Ac anti VHC +
ARN VHC pozitivARN VHC pozitiv
Indiferent de valoarea Indiferent de valoarea aminotransferazeaminotransferazelorlor
Leziuni histologice de hepatită Leziuni histologice de hepatită moderată şi severămoderată şi severă
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCCe categorii de pacienţi tratăm?Ce categorii de pacienţi tratăm?
![Page 60: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/60.jpg)
ddurata scurtă a boliiurata scurtă a bolii
vârsta tânără (< 45 ani)vârsta tânără (< 45 ani)
sexul femininsexul feminin
absenţa cirozei/nivel minim de fibroză absenţa cirozei/nivel minim de fibroză hepaticăhepatică
nivel redus de ARN VHC (< 2 mil UI/ml)nivel redus de ARN VHC (< 2 mil UI/ml)
genotip 2 sau 3 şi număr mare de genotip 2 sau 3 şi număr mare de quasispeciiquasispecii
depozite hepatice reduse de fierdepozite hepatice reduse de fier
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCFactorii predictivi ai răspunsului terapeuticFactorii predictivi ai răspunsului terapeutic
![Page 61: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/61.jpg)
RVPRVP: la 12 săptămâni de : la 12 săptămâni de tratament (scăderea cu 2 tratament (scăderea cu 2 log/dispariţia ARN)log/dispariţia ARN)
EOTEOT: la finele tratamentului : la finele tratamentului
RVS (SVRRVS (SVR): la 6 luni de la ): la 6 luni de la finele tratamentului finele tratamentului
RVS (SVR):RVS (SVR): ARN ARN nedetectabil la 6 luni de la nedetectabil la 6 luni de la finele tratamentului finele tratamentului
((se asociază cu ose asociază cu o durabilitate a răspunsului durabilitate a răspunsului >95% după 10 ani de >95% după 10 ani de urmărireurmărire))
NR (lipsa de răspuns):NR (lipsa de răspuns): ARN ARN VHV persistent detectabilVHV persistent detectabil
Recădere: Recădere: ARN ARN nedetectabil în cursul şi la nedetectabil în cursul şi la finele tratamentului, finele tratamentului, devine detectabil după devine detectabil după oprirea tratamentuluioprirea tratamentului
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCEvaluareaEvaluarea răspunsului terapeutic răspunsului terapeutic
![Page 62: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/62.jpg)
IFN 3 MU x 3/săpt + RBV 1000-1200 mg/zi, 48 IFN 3 MU x 3/săpt + RBV 1000-1200 mg/zi, 48 săptămânisăptămâni
IFN pegylat IFN pegylat 2a (Pegasys) 180 2a (Pegasys) 180 g/săpt g/săpt + RBV 800-1200 mg/zi+ RBV 800-1200 mg/zi
IFN pegylat IFN pegylat 2b (PegIntron) 1.5 2b (PegIntron) 1.5 g/kgc/săpt + RBV 800-1200 mg/zi g/kgc/săpt + RBV 800-1200 mg/zi (>10.6 mg/kgc/zi) 48 săpt(>10.6 mg/kgc/zi) 48 săpt
Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCRegim terapeutic standardRegim terapeutic standard
![Page 63: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/63.jpg)
NOI FORMULE IFN: IFN PEGYLATNOI FORMULE IFN: IFN PEGYLAT
Pegylare: ataşarea unei molecule/polimer Pegylare: ataşarea unei molecule/polimer inert, non-toxic de PEG moleculei biologic inert, non-toxic de PEG moleculei biologic active de IFNactive de IFN
Modificarea proprietăţilor Modificarea proprietăţilor farmacokinetice, ~dinamice şi clinico-farmacokinetice, ~dinamice şi clinico-terapeuticeterapeutice farmacokinetică favorabilă (farmacokinetică favorabilă (t1/2, t1/2, Cl)Cl) reducerea fluctuaţiilor reducerea fluctuaţiilor CCplpl creştere eficienţei creştere eficienţei in vivoin vivo scăderea toxicităţii, imunogenicităţii, scăderea toxicităţii, imunogenicităţii,
antigenicităţii antigenicităţii administrare săptămânală administrare săptămânală complianţei complianţei
moleculei nativemoleculei native
![Page 64: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/64.jpg)
PROFILUL F ARMACOKINETIC AL IFN pegylatPROFILUL F ARMACOKINETIC AL IFN pegylat
Timpul (h)
PEG
-IFN
-2
a (
40K
D)
Con
cen
trati
on
med
ie (
ng
/mL)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 24 48 72 96 120 144 168
PEG-IFN -2a (40KD) 135 g (n = 6)PEG-IFN -2a (40KD) 180 g (n = 6)
IFN -2a 3 MIU x 3/sapt
![Page 65: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/65.jpg)
MONITORIZAREA TRATAMENTULUIMONITORIZAREA TRATAMENTULUI
RReedduucceerreeaa ddoozzeeii
((113355//9900//4455µµgg))
ÎÎnnttrreerruuppeerreeaa ttrraattaammeennttuulluuii
NNeeuuttrrooffiillee ((nniivveell aabbssoolluutt))
<< 775500//mmmmcc << 550000//mmmmcc
TTrroommbboocciittee << 5500 000000//mmmmcc,, ppaannaa llaa 2255 000000
<< 2255 000000//mmmmcc
La iniţierea tratamentului: identificarea genotipului şi La iniţierea tratamentului: identificarea genotipului şi încărcăturii virale încărcăturii virale doza + durata tratamentului doza + durata tratamentului
Hb, L, Tr/săptămânal L1, apoi bilunar/lunar - ajustarea Hb, L, Tr/săptămânal L1, apoi bilunar/lunar - ajustarea dozelor în caz de citopeniedozelor în caz de citopenie
monitorizarea ALTmonitorizarea ALT ARN VHC 12 săptămâniARN VHC 12 săptămâni ARN VHC / EOTARN VHC / EOT ARN VHC la 6 luni (RVS)ARN VHC la 6 luni (RVS) monitorizare clinică: status emoţional, funcţia tiroidiană, monitorizare clinică: status emoţional, funcţia tiroidiană,
autoAC, contracepţie etc.autoAC, contracepţie etc.
![Page 66: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/66.jpg)
HEPATIHEPATITTEE NON-VIRALE NON-VIRALE
![Page 67: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/67.jpg)
Hepatite Hepatite autoimune autoimune Ş Şi i colestatice colestatice
DefiniŢieDefiniŢie Grup relativ complex şi heterogen de Grup relativ complex şi heterogen de
condiţii cu profil condiţii cu profil hepatitichepatitic sau sau colestaticcolestatic apărute ca urmare a atacului imunologic apărute ca urmare a atacului imunologic
îndreptat impotriva îndreptat impotriva hepatocitelorhepatocitelor sau sau ductelor biliareductelor biliare
Injuria imunologică determină o afecţiune Injuria imunologică determină o afecţiune inflamatorie hepatică inflamatorie hepatică agresivăagresivă şi şi
progresivăprogresivă, fibroză şi ciroză hepatică, fibroză şi ciroză hepatică
Etiologie necunoscutăEtiologie necunoscută (factori care (factori care influenţează apariţia şi evoluţia afecţiunii influenţează apariţia şi evoluţia afecţiunii
clinice: predispoziţia genetică, infecţii clinice: predispoziţia genetică, infecţii virale/bacteriene) virale/bacteriene)
![Page 68: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/68.jpg)
PPPrrrooofffiiilll “““hhheeepppaaatttiiitttiiiccc””” PPPrrrooofffiiilll “““cccooollleeessstttaaatttiiiccc”””
HHHeeepppaaatttiiitttaaa aaauuutttoooiiimmmuuunnnăăă CCCiiirrrooozzzaaa///hhheeepppaaatttiiitttaaa bbbiiillliiiaaarrrăăă ppprrriiimmmiiitttiiivvvăăă CCCooolllaaannngggiiitttaaa ssscccllleeerrrooozzzaaannntttăăă ppprrriiimmmiiitttiiivvvăăă CCCooolllaaannngggiiitttaaa aaauuutttoooiiimmmuuunnnăăă (((CCCBBBPPP AAAMMMAAA---)))
SSSiiinnndddrrrooommmuuulll dddeee ooovvveeerrrlllaaappp
ClasificareClasificare
![Page 69: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/69.jpg)
HEPATITA HEPATITA AUTOIMUNAUTOIMUNĂĂ
![Page 70: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/70.jpg)
HAI reprezintă o afecţiune HAI reprezintă o afecţiune inflamatorie idiopatică predominant inflamatorie idiopatică predominant periportală determinată e periportală determinată e
injuria imunologică a injuria imunologică a hepatocitelorhepatocitelor consecutivă pierderii consecutivă pierderii toleranţei imune pentru antigene toleranţei imune pentru antigene
tisulare de pe hepatocitele autologe. tisulare de pe hepatocitele autologe.
Se asociază cu Se asociază cu hipergamaglobulinemiehipergamaglobulinemie, , prezenţa prezenţa autoanticorpilor specificiautoanticorpilor specifici şi şi răspuns răspuns favorabil la tratamentul imunosupresorfavorabil la tratamentul imunosupresor
Incidenţa: 1-2/10Incidenţa: 1-2/1055
Prevalenta: 13-20/10Prevalenta: 13-20/1055
Hepatita autoimunĂ (HAI)Hepatita autoimunĂ (HAI)DefiniŢieDefiniŢie
![Page 71: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/71.jpg)
Nu existNu existăă criterii patognomonice de criterii patognomonice de diagnosticdiagnostic
AcestaAcesta este fundamentat pe este fundamentat pe un melanj un melanj dede
trăsături trăsături pozitivepozitive::
cliniceclinice
biochimice biochimice
serologice serologice
histologice histologice
şşii criterii criterii dede excludere excludere
Hepatita autoimunĂHepatita autoimunĂDiagnosticDiagnostic
![Page 72: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/72.jpg)
sexul feminin: 70% sexul feminin: 70% vârsta tânără la diagnostic (>50% au sub vârsta tânără la diagnostic (>50% au sub 40 ani)40 ani) evoluţie insidioasă, cu manifestări evoluţie insidioasă, cu manifestări subtile şi nespecifice (astenie, anorexie, subtile şi nespecifice (astenie, anorexie, icter, mialgii, artralgii, hepatalgii)icter, mialgii, artralgii, hepatalgii) 30-40% au un debut acut / fulminant 30-40% au un debut acut / fulminant (tineri)(tineri) ccele mai frecvente modificări la ele mai frecvente modificări la examenul fizic: hepatomegalie (80%), examenul fizic: hepatomegalie (80%), splenomegalie şi spider nevi (in absenta splenomegalie şi spider nevi (in absenta CH !)CH !) ttabloul clinic clasicabloul clinic clasic: : “hepatita lupoidă” “hepatita lupoidă” sau sau Kunkel’s girlsKunkel’s girls: acnee, obezitate, : acnee, obezitate, amenoree, hirsutism, hepato-amenoree, hirsutism, hepato-splenomegalie – splenomegalie – ((rar întâlnitrar întâlnit azi) azi) 1/4 cazuri au examen fizic normal1/4 cazuri au examen fizic normal
TrasĂturi cliniceTrasĂturi clinice
![Page 73: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/73.jpg)
Testele biochimice indică profilul Testele biochimice indică profilul “hepatitic” şi hiper “hepatitic” şi hiper -globulinemia -globulinemia
creşterea transaminazelor, în medie creşterea transaminazelor, în medie 5xN (150 - >1000 UI/l)5xN (150 - >1000 UI/l)
creşterea creşterea globulinelor 2-3 g/dlglobulinelor 2-3 g/dl
creşterea policlonală a Ig (IgG)creşterea policlonală a Ig (IgG)
creşterea bilirubinemiei (< 3 mg/dl) creşterea bilirubinemiei (< 3 mg/dl) si F.ALC. (x2-4N) în domeniul a 2-3xN si F.ALC. (x2-4N) în domeniul a 2-3xN este frecventă (> 80%)este frecventă (> 80%)
Criterii Criterii biochimicebiochimice
![Page 74: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/74.jpg)
Spectrul convenţional al Spectrul convenţional al autoanticorpilor ce trebuie determinaţi autoanticorpilor ce trebuie determinaţi pentru diagnostic cuprindepentru diagnostic cuprinde ANA, SMA, ANA, SMA, anti-LKManti-LKM
nu sunt patogenicinu sunt patogenici au o evoluţie dinamicăau o evoluţie dinamică prezenţa lor nu are implicaţii prezenţa lor nu are implicaţii clinice majoreclinice majore titrul nu se corelează cu titrul nu se corelează cu prognosticulprognosticul valoareavaloarea: : diagnosticul HAIdiagnosticul HAI
Criterii serologiceCriterii serologice
![Page 75: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/75.jpg)
Nu există trăsături histologice patognomonice Nu există trăsături histologice patognomonice pentru HAIpentru HAI
prezenţa prezenţa hepatitei periportalehepatitei periportale este necesară este necesară pentru diagnosticpentru diagnostic (pattern nespecific) (pattern nespecific)
TrasĂturi histopatologiceTrasĂturi histopatologice
![Page 76: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/76.jpg)
Abundenţa plasmocitelor,
Prezenţa hepatocitelor “gigante”, multinucleate,
Prezenţa rozetelor de hepatocite, precum şi a
Prezenţa unor arii de colaps parenchimatos
creşte specificitatea diagnosticului HAI, dar nu este patognomonic
TrasĂturi histopatologiceTrasĂturi histopatologice
![Page 77: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/77.jpg)
Hepatita autoimunĂ Hepatita autoimunĂ TratamentTratament
Prednison / PrednisolonPrednison / Prednisolon 30-40 mg./zi, 30-40 mg./zi, scade lent la 10-15 mg./zi,ână la 2-3 anscade lent la 10-15 mg./zi,ână la 2-3 an indicat la copsarcinăindicat la copsarcină
AzatioprinaAzatioprina (Imuran) (Imuran) 2 mg/kg.c. (50-100 2 mg/kg.c. (50-100 mg/zi)mg/zi)
Se preferSe preferăă combina combinaţţia lor (pentru posibilitatea ia lor (pentru posibilitatea reducerii dozelor reducerii dozelor şşi contracari contracarăării RA) rii RA)
În sindromul de overlapÎn sindromul de overlap cu bolile colestatice cu bolile colestatice (ciroza biliar(ciroza biliarăă primitiv primitivăă sau colan sau colanggita sclerozantita sclerozantăă primitivprimitivăă)) se asociază Ursofalk se asociază Ursofalk
Este urmarită remisiunea clinică, biochimică şi Este urmarită remisiunea clinică, biochimică şi histopatologicăhistopatologică
![Page 78: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/78.jpg)
AFECAFECŢŢIUNI IUNI PRIMITIV PRIMITIV
COLESTATICE COLESTATICE AUTOIMUNE:AUTOIMUNE:
Ciroza biliarCiroza biliarăă primitiv primitivăă
Colangita sclerozantColangita sclerozantăă primitivprimitivăă
![Page 79: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/79.jpg)
Hepatite Hepatite autoimune autoimune Ş Şi i colestatice colestatice
DefiniŢieDefiniŢie Grup relativ complex şi heterogen de Grup relativ complex şi heterogen de
condiţii cu profil condiţii cu profil hepatitichepatitic sau sau colestaticcolestatic apărute ca urmare a atacului imunologic apărute ca urmare a atacului imunologic
îndreptat impotriva îndreptat impotriva hepatocitelorhepatocitelor sau sau ductelor biliareductelor biliare
Injuria imunologică determină o afecţiune Injuria imunologică determină o afecţiune inflamatorie hepatică inflamatorie hepatică agresivăagresivă şi şi
progresivăprogresivă, fibroză şi ciroză hepatică, fibroză şi ciroză hepatică
Etiologie necunoscutăEtiologie necunoscută (factori care (factori care influenţează apariţia şi evoluţia afecţiunii influenţează apariţia şi evoluţia afecţiunii
clinice: predispoziţia genetică, infecţii clinice: predispoziţia genetică, infecţii virale/bacteriene) virale/bacteriene)
![Page 80: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/80.jpg)
PPPrrrooofffiiilll “““hhheeepppaaatttiiitttiiiccc””” PPPrrrooofffiiilll “““cccooollleeessstttaaatttiiiccc”””
HHHeeepppaaatttiiitttaaa aaauuutttoooiiimmmuuunnnăăă CCCiiirrrooozzzaaa///hhheeepppaaatttiiitttaaa bbbiiillliiiaaarrrăăă ppprrriiimmmiiitttiiivvvăăă CCCooolllaaannngggiiitttaaa ssscccllleeerrrooozzzaaannntttăăă ppprrriiimmmiiitttiiivvvăăă CCCooolllaaannngggiiitttaaa aaauuutttoooiiimmmuuunnnăăă (((CCCBBBPPP AAAMMMAAA---)))
SSSiiinnndddrrrooommmuuulll dddeee ooovvveeerrrlllaaappp
ClasificareClasificare
![Page 81: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/81.jpg)
Ciroza biliară primitivă Ciroza biliară primitivă (CBP) / hepatita biliară (CBP) / hepatita biliară primitivă (HBPprimitivă (HBP) )
90-95% la sexul feminin 90-95% la sexul feminin (F:B = 10:1)(F:B = 10:1)
vârsta medie la diagnostic vârsta medie la diagnostic decada a-5-a de viaţădecada a-5-a de viaţă
AMA > 1:40 în peste 95% AMA > 1:40 în peste 95% din cazuridin cazuri
distrucţia inflamatorie distrucţia inflamatorie granulomatoasă imun-granulomatoasă imun-mediată a ductelor biliare mediată a ductelor biliare mici şi medii (interlobulare mici şi medii (interlobulare şi septale) intrahepaticeşi septale) intrahepatice
Colangita sclerozantă Colangita sclerozantă primitivă (CSP) primitivă (CSP)
70% sexul masculin 70% sexul masculin
vârsta medie la diagnostic vârsta medie la diagnostic decada a-4-a de viaţădecada a-4-a de viaţă
AMA rareori prezenţi (2%); AMA rareori prezenţi (2%); ANCA+ 70%ANCA+ 70%
aspect caracteristic al aspect caracteristic al colangiogrameicolangiogramei
inflamaţia şi fibroză difuză a inflamaţia şi fibroză difuză a întregului arbore biliarîntregului arbore biliar
evoluţie progresivă către fibroză, ciroză şi evoluţie progresivă către fibroză, ciroză şi insuficienţă hepatică insuficienţă hepatică
considerate în stadiile finale indicaţii pentru considerate în stadiile finale indicaţii pentru transplant hepatic transplant hepatic
DefinireDefinire
![Page 82: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/82.jpg)
DouDouăă p procese inextricabile:rocese inextricabile:
injuria imunologică / distrucţia cronică a injuria imunologică / distrucţia cronică a ductelor biliareductelor biliare mici mediată de Lfc T citotoxice mici mediată de Lfc T citotoxice în prezenţa Ag HLA clasa a II-a HLA DRîn prezenţa Ag HLA clasa a II-a HLA DR
injuria chimică a hepatocitelor şi injuria chimică a hepatocitelor şi colangiocitelor din ariile în care drenajul biliar colangiocitelor din ariile în care drenajul biliar este compromis prineste compromis prin
retenţia de compuşi toxici - acizi biliari, BR, retenţia de compuşi toxici - acizi biliari, BR, Cu şi alte substanţe normal secretate şi Cu şi alte substanţe normal secretate şi excretate în bilă (colestază cronică) ce excretate în bilă (colestază cronică) ce continuă injuria asupra continuă injuria asupra dbdb
distrucţiadistrucţia ductelor biliareductelor biliare determină inflamaţie determină inflamaţie portală şi fibroză generând, în final, ciroză şi portală şi fibroză generând, în final, ciroză şi insuficienţă hepaticăinsuficienţă hepatică
PatogenezPatogenezăăMecanismele iniMecanismele iniţţierii ierii şşi progresiei i progresiei
injuriei biliareinjuriei biliare
![Page 83: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/83.jpg)
MAPC
Gazdă genetic susceptibilăGazdă genetic susceptibilă(incapabilă să suprime atacul Lfc T asupra celulelor (incapabilă să suprime atacul Lfc T asupra celulelor
epiteliului biliar)epiteliului biliar)
Vârsta > 21 ani
(profil hormonal?)
Eveniment iniţiator : similitudine Ag M2
viral? bacterian? medicamentos? etc.
HLA II
Lfc T
CD4
M2
Lfc T citotoxic CD8
Lfc B
AMA
HLA I/II
E2-PDC (M2)
BB1/B7
Injuria progresivă a celulelor ductelor biliare, ductopenie
Colestază, Colestază, retenţie substanţe retenţie substanţe toxice (ab)toxice (ab)
![Page 84: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/84.jpg)
Ciroza biliară primitivă Ciroza biliară primitivă (CBP) (CBP)
asimptomaticiasimptomatici 50% prurit±leziuni de 50% prurit±leziuni de
gratajgrataj icterul succede pruritului icterul succede pruritului
şi reprezintă un semn de şi reprezintă un semn de prognostic prost prognostic prost
astenie progresivăastenie progresivă anorexieanorexie durere hipocondrul dreptdurere hipocondrul drept
Colangita sclerozantă Colangita sclerozantă primitivă (CSP)primitivă (CSP)
asimptomaticiasimptomatici
70% fatigabilitate, prurit şi 70% fatigabilitate, prurit şi icter progresivicter progresiv
episoade recurente de episoade recurente de colangită: febră, frisoane, colangită: febră, frisoane, durere hipocondrul dr. şi icterdurere hipocondrul dr. şi icter
anamneza pozitiva pentru anamneza pozitiva pentru interventii interventii endoscopice/chirugicale endoscopice/chirugicale biliarebiliare
xantoame, xantelasmaxantoame, xantelasma hepato-splenomegalie fermăhepato-splenomegalie fermă manifestări ale complicaţiilor manifestări ale complicaţiilor datorate datorate
malabsorbţiei lipidelor şi vitaminelor malabsorbţiei lipidelor şi vitaminelor liposolubileliposolubile
manifestări ale afecţiunilor autoimune manifestări ale afecţiunilor autoimune asociate (80%)asociate (80%)
angioame stelate, denutriţie, ascita, angioame stelate, denutriţie, ascita, HDS, EHHDS, EH
Tablou clinicTablou clinic
![Page 85: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/85.jpg)
Creşterea F.ALC. x 3-4N cu confirmarea originii Creşterea F.ALC. x 3-4N cu confirmarea originii hepatice (creşterea GGT)hepatice (creşterea GGT)
Creşterea uşoară-moderată a Creşterea uşoară-moderată a aminotransferazelor (profil “colestatic”> aminotransferazelor (profil “colestatic”> “hepatitic”)“hepatitic”)
Creşterea Br. apare tardiv (doar 50% dintre Creşterea Br. apare tardiv (doar 50% dintre pacienţi prezintă uşoare creşteri ale Br. la pacienţi prezintă uşoare creşteri ale Br. la momentul diagnosticului); Br. Dir.; excelent momentul diagnosticului); Br. Dir.; excelent predictor al supravieţuirii predictor al supravieţuirii
Creşterea IgM în 90% din cazuriCreşterea IgM în 90% din cazuri
Creşterea nivelului Colesterolului (HLD, LDL, Creşterea nivelului Colesterolului (HLD, LDL, VLDL) - hiperlipemia CBP-asociată nu expune la VLDL) - hiperlipemia CBP-asociată nu expune la riscul afecţiunilor ASLriscul afecţiunilor ASL
Alterarea testelor de sinteză hepatică (în stadii Alterarea testelor de sinteză hepatică (în stadii avansate) - albumina, timpul de protrombinăavansate) - albumina, timpul de protrombină
Diagnostic biochimicDiagnostic biochimic
![Page 86: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/86.jpg)
Ciroza biliară primitivă (CBP)
o AMA > 1:40 in 95% din
cazurio AMA anti-M2 pozitivi în
peste 98% din cazuri
Colangita sclerozantă primitivă (CSP)
o p-ANCA 65-79%
alţi autoanticorpi: ANA, ASMA, FR, anti-alţi autoanticorpi: ANA, ASMA, FR, anti-plachetari, anti-centromerici, anti-plachetari, anti-centromerici, anti-tiroidieni etc. (titru mic, asocieri tiroidieni etc. (titru mic, asocieri inconstante)inconstante)
Diagnostic serologicDiagnostic serologic
![Page 87: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/87.jpg)
AMA sunt detectaţi la peste 95% din AMA sunt detectaţi la peste 95% din pacienţii cu CBP (ELISA vs IF)pacienţii cu CBP (ELISA vs IF)
sunt autoAc fără specificitate de organ sau sunt autoAc fără specificitate de organ sau speciespecie
titrul nu se corelează cu severitatea titrul nu se corelează cu severitatea afecţiuniiafecţiunii
sunt întâlniţi la ~10% din rudele sunt întâlniţi la ~10% din rudele asimptomatice ale pacienţilor cu CBPasimptomatice ale pacienţilor cu CBP
sunt constant identificaţi post-LTxsunt constant identificaţi post-LTx îndreptaţi împotriva unui autoantigen îndreptaţi împotriva unui autoantigen
(lipoil) situat pe membrana internă (lipoil) situat pe membrana internă mitocondrială: determinantul E2 al mitocondrială: determinantul E2 al complexului piruvat-dehidrogenazei (PDC)complexului piruvat-dehidrogenazei (PDC)
Diagnostic serologic: Diagnostic serologic:
Anticorpi anti-mitocondriali – Anticorpi anti-mitocondriali – AMAAMA--
![Page 88: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/88.jpg)
Colangita sclerozantă Colangita sclerozantă primitivă (CSP)primitivă (CSP)
o Evaluarea sistemului biliar prin Evaluarea sistemului biliar prin colangiografie endoscopică este colangiografie endoscopică este obligatorie obligatorie (gold-standard (gold-standard diagnostic)diagnostic)
o stenoze ale ductelor biliare intra şi stenoze ale ductelor biliare intra şi extrahepatice alternând cu arii de extrahepatice alternând cu arii de dilataţie sacularădilataţie saculară
o prezenţa unei stenoze dominante prezenţa unei stenoze dominante ridică suspiciunea de ridică suspiciunea de colangiocarcinomcolangiocarcinom – citologie ERCP – citologie ERCP
o rolul colangiografiei RMN este în rolul colangiografiei RMN este în curs de evaluare (alternativă non-curs de evaluare (alternativă non-invazivă)invazivă)
Diagnostic colangiograficDiagnostic colangiografic
![Page 89: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/89.jpg)
4 stadii 4 stadii
I - portal:I - portal:
“ “leziuni ductale floride” leziuni ductale floride” ((hepatita portală cu hepatita portală cu distrucţia granulomatoasă distrucţia granulomatoasă a ductelor biliare)a ductelor biliare)
hepatită portalăhepatită portală
±fibroză±fibroză
limitanta spaţiului limitanta spaţiului port integraport integra
Diagnostic histopatologicDiagnostic histopatologic
![Page 90: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/90.jpg)
II - periportal: II - periportal:
hepatită (inflamaţie hepatită (inflamaţie şi fibroză) periportalăşi fibroză) periportală cu cu proliferare de proliferare de ducte biliareducte biliare
Diagnostic histopatologicDiagnostic histopatologic
![Page 91: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/91.jpg)
III - septal: III - septal:
necroză şi fibroză necroză şi fibroză septală (briging septală (briging necrosis necrosis şi fibrosis)şi fibrosis)
IV - cirotic:IV - cirotic:
ciroză biliarăciroză biliară
Diagnostic histopatologicDiagnostic histopatologic
![Page 92: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/92.jpg)
Colangita sclerozantColangita sclerozantăă primitiv primitivăă
Diagnostic histopatologicDiagnostic histopatologic
![Page 93: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/93.jpg)
Ciroza biliară primitivă Ciroza biliară primitivă (CBP)(CBP)
• Afecţiune progresivă Afecţiune progresivă
către ciroză hepatică şi către ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică insuficienţă hepatică
• Supravieţuire Supravieţuire semnificativ redusă semnificativ redusă comparativ cu populaţia comparativ cu populaţia generalăgenerală
• 10-12 ani din momentul 10-12 ani din momentul diagnosticuluidiagnosticului
• 8 ani pentru pacienţii în 8 ani pentru pacienţii în stadii avansatestadii avansate
• Valorile Br. de 8-10 mg/dl Valorile Br. de 8-10 mg/dl se asociază cu se asociază cu supravieţuire medie de 2 supravieţuire medie de 2 ani ani
Colangita sclerozanta Colangita sclerozanta primitiva (CSP)primitiva (CSP)
• Afecţiune progresivă către ciroza Afecţiune progresivă către ciroza hepatică hepatică
• şi insuficienţă hepaticăşi insuficienţă hepatică• Supravieţuire semnificativ Supravieţuire semnificativ
redusă comparativ cu populaţia redusă comparativ cu populaţia generalăgenerală
• 9-14 ani din momentul 9-14 ani din momentul diagnosticuluidiagnosticului
PrognosticPrognostic
![Page 94: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/94.jpg)
Ciroza biliară primitivă (CBP)
Colangita sclerozantă primitivă (CSP)
deficite ale vitaminelor A, D, K, E deficite ale vitaminelor A, D, K, E (întâlnite în stadii avansate, în asociere (întâlnite în stadii avansate, în asociere cu steatoreea)cu steatoreea)
osteodistrofia hepatică (osteoporoză, osteodistrofia hepatică (osteoporoză, deficit vitamina D): dureri osoase, deficit vitamina D): dureri osoase, colaps vertebral, fracturi patologicecolaps vertebral, fracturi patologice
stenoze dominante ale stenoze dominante ale ductelor biliare ductelor biliare extrahepatice (15-20%)extrahepatice (15-20%)
colangite bacteriene colangite bacteriene recurente recurente
colangiocarcinomul colangiocarcinomul (15%) (diagnostic dificil: (15%) (diagnostic dificil: citologie/biopsie, CA 19-citologie/biopsie, CA 19-9, PET9, PET
rrisc crescut de carcinom isc crescut de carcinom hepatocelular hepatocelular
PrognosticPrognostic
![Page 95: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/95.jpg)
Tratamentul intervenţional al Tratamentul intervenţional al stenozelor biliare în CSPstenozelor biliare în CSP (dilatare/protezare)(dilatare/protezare)
Tratamentul colangiteiTratamentul colangitei (antibiotice)(antibiotice)
Agenţi farmacologici specificiAgenţi farmacologici specifici Tratamentul Tratamentul
manifestărilor/complicaţiilor comune manifestărilor/complicaţiilor comune specificespecifice pruritul osteodistrofia malabsorbţia vitaminelor
liposolubile Transplantul hepaticTransplantul hepatic
Ciroza biliara primitivă Ciroza biliara primitivă (CBP)(CBP)
Colangita sclerozantă Colangita sclerozantă primitivă (CSP)primitivă (CSP)
TratamentTratament
![Page 96: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/96.jpg)
Ciroza biliară primitivă Ciroza biliară primitivă (CBP)(CBP)
Colangita sclerozanta Colangita sclerozanta primitiva (CSP)primitiva (CSP)
Numai UDCA ameliorează semnificativ Numai UDCA ameliorează semnificativ supravieţuirea globală/fără LTx, e cost-supravieţuirea globală/fără LTx, e cost-eficient, încetineşte progresia către cirozăeficient, încetineşte progresia către ciroză
Agent hidrofilic, nonhepatotoxic, care Agent hidrofilic, nonhepatotoxic, care contracarează efectul ab toxici, hidrofobi; contracarează efectul ab toxici, hidrofobi; imunomodulator (scade expresia HLA I şi II imunomodulator (scade expresia HLA I şi II pe hepatocite şi colangiocite)pe hepatocite şi colangiocite)
Nu există o terapie Nu există o terapie farmacologică eficientăfarmacologică eficientă
UDCAUDCA îîn n doze de 20-25-30 doze de 20-25-30 mg/kgcmg/kgc
UDCA în doza de UDCA în doza de minimum 15 minimum 15 mg/kgcmg/kgc
TratamentTratament
![Page 97: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/97.jpg)
Ciroza biliară primitivă (CBP)
Colangita sclerozantă primitivă (CSP) Prurit: colestiramina 4g x 3-4/ziPrurit: colestiramina 4g x 3-4/zi
rifampicina 300-600 mg/zirifampicina 300-600 mg/zi
fenobarbitalfenobarbital
fototerapiefototerapie
Osteodistrofia (osteoporoza): nu există Osteodistrofia (osteoporoza): nu există tratament eficienttratament eficient
vitamina D 50 000 UI x 3/săpt.vitamina D 50 000 UI x 3/săpt.
bifosfonaţibifosfonaţi
terapie estrogenicăterapie estrogenică
Substituţia vitaminelor liposolubile în prezenţa Substituţia vitaminelor liposolubile în prezenţa deficitelor specifice (A 25-50 000UI x 2-3/săpt.; E deficitelor specifice (A 25-50 000UI x 2-3/săpt.; E 400 UI/zi; K 5-10 mg/zi)400 UI/zi; K 5-10 mg/zi)
Agenţi hipolipemianţi la Colesterol > 250 mg/dl Agenţi hipolipemianţi la Colesterol > 250 mg/dl (studii recente)(studii recente)
TratamentTratament
![Page 98: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/98.jpg)
LTx reprezintă tratamentul definitiv al celor 2 LTx reprezintă tratamentul definitiv al celor 2 afecţiuni afecţiuni
Supravieţuirea la 10 ani este de 85% şi, Supravieţuirea la 10 ani este de 85% şi, respectiv, 70%respectiv, 70%
IndicaţiiIndicaţii deteriorarea funcţiei de sinteză exprimată ca deteriorarea funcţiei de sinteză exprimată ca
Child Pugh Child Pugh 7, 7, complicaţii (ascita refractară, EH progresivă, complicaţii (ascita refractară, EH progresivă,
SHR, PBS, hemoragia variceală necontrolată SHR, PBS, hemoragia variceală necontrolată sau recidivantă)sau recidivantă)
deteriorarea QOL (cazuri selecţionate pentru deteriorarea QOL (cazuri selecţionate pentru prurit sever/osteoporoză)prurit sever/osteoporoză)
Recurenţa post LTxRecurenţa post LTx AMA constant + AMA constant + 7% recidivă his fără impact asupra sv7% recidivă his fără impact asupra sv UDCA ?UDCA ? 20% recidivă PSC, fără semnificaţie clinică 20% recidivă PSC, fără semnificaţie clinică
notabilănotabilă
Tratament: transplantul hepaticTratament: transplantul hepatic
![Page 99: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/99.jpg)
Boala WilsonBoala Wilson
Afecţiune autozomal recesivă Afecţiune autozomal recesivă
Mutaţia specifică interesează ambele alele ale genei Mutaţia specifică interesează ambele alele ale genei de susceptibilitate ATP7B de pe cromozomul 13 de susceptibilitate ATP7B de pe cromozomul 13
Frecvenţa formei homozigote 1:30 000 - 1:100 000; Frecvenţa formei homozigote 1:30 000 - 1:100 000; frecvenţa genei de susceptibilitate (tarei frecvenţa genei de susceptibilitate (tarei heterozigote) 1:90 - 1:150heterozigote) 1:90 - 1:150
3-6% din LTx pentru insuficienţă hepatică 3-6% din LTx pentru insuficienţă hepatică fulminantăfulminantă
16% din hepatitele cronice de cauză neprecizată16% din hepatitele cronice de cauză neprecizată
Caracterizată prin anomalii ale excreţiei biliare a Caracterizată prin anomalii ale excreţiei biliare a cuprului cu acumularea acestuia în diferite ţesuturi cuprului cu acumularea acestuia în diferite ţesuturi (ficat, creier)(ficat, creier)
![Page 100: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/100.jpg)
minimum 2 dintre:minimum 2 dintre:
nivel redus al ceruloplasminei serice (>95% nivel redus al ceruloplasminei serice (>95% dintre homozigoţi au valori ale dintre homozigoţi au valori ale ceruloplasminemiei <20 mg/dl; normal 20-50 ceruloplasminemiei <20 mg/dl; normal 20-50 mg/dl)mg/dl)
prezenţa inelului Keyser-Fleischer (asociat cu prezenţa inelului Keyser-Fleischer (asociat cu prezenţa manifestărilor neurologice)prezenţa manifestărilor neurologice)
concentraţia tisulară crescută a cuprului (>250 concentraţia tisulară crescută a cuprului (>250 g/g ţesut hepatic uscat; normal <250 g/g ţesut hepatic uscat; normal <250 g/g)g/g)
Boala WilsonBoala WilsonCriterii de diagnosticCriterii de diagnostic
![Page 101: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/101.jpg)
În practică, diagnosticul se realizează pe În practică, diagnosticul se realizează pe baza unei combinaţii de date clinice şi baza unei combinaţii de date clinice şi teste biochimice :teste biochimice :
tineri (3-40 ani)tineri (3-40 ani) istoric familial afecţiuni hepatice / neuro-istoric familial afecţiuni hepatice / neuro-
psihicepsihice afecţiuni hepatice, neurologice sau psihiatrice afecţiuni hepatice, neurologice sau psihiatrice
inexplicabile / combinaţii (manifestări inexplicabile / combinaţii (manifestări extrapiramidale, manifestări psihiatrice extrapiramidale, manifestări psihiatrice atipice, hemoliză inexplicabilă Coombs-, atipice, hemoliză inexplicabilă Coombs-, transaminaze crescute)transaminaze crescute)
insuficienţă hepatică acută asociată cuinsuficienţă hepatică acută asociată cu transaminaze transaminaze normale/unormale/uşşoror crescute crescute hemoliză inexplicabilă Coombs- hemoliză inexplicabilă Coombs- icter intensicter intens FALC normalăFALC normală
Boala WilsonBoala WilsonCriterii de diagnosticCriterii de diagnostic
![Page 102: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/102.jpg)
Asimptomatici (presimptomatici)Asimptomatici (presimptomatici) screening familialscreening familial anomalii biochimice izolateanomalii biochimice izolate
SimptomaticiSimptomatici Manifestări hepatice Manifestări hepatice Manifestări neurologice sau/şi psihiatriceManifestări neurologice sau/şi psihiatrice Manifestări ale altor sisteme/organeManifestări ale altor sisteme/organe
aminoacidurie, hematurie, nefrocalcinozăaminoacidurie, hematurie, nefrocalcinoză artralgii, artrite, osteo-artroze precoceartralgii, artrite, osteo-artroze precoce cardiomiopatie, aritmiicardiomiopatie, aritmii
Boala WilsonBoala WilsonForme de manifestareForme de manifestare
![Page 103: 12. Hepatitele Cronice](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022012319/548bb211b479598e368b4735/html5/thumbnails/103.jpg)
Modalităţi farmacoterapice Modalităţi farmacoterapice Monitorizarea Monitorizarea tratamentuluitratamentului D-pencilamina D-pencilamina Cu seric Cu seric
liber<10liber<10g/g g/g trientine trientine Cu urinar Cu urinar
>250>250g/24hg/24h saruri de zinc saruri de zinc Zinc urinar > Zinc urinar >
10001000g/24hg/24h
Transplantul hepatic Transplantul hepatic
Boala WilsonBoala WilsonTratamentTratament