La médecine prédictive et
personnalisée
Véronique Michaud, B.Pharm., Ph.D. Centre de recherche,
Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM)
Faculté de pharmacie, Université de Montréal
20 Avril 2012
15e Congrès de l’Association médicale du Québec :
Modernisez votre pratique médicale
Médecine personnalisée : Définition
• En pratique clinique, on entend par médecine personnalisée l’utilisation de nouvelles méthodes d’analyse moléculaire visant à assurer une meilleure prise en charge de la maladie dont souffre un patient, ou encore d’une prédisposition à cette maladie.
• Elle vise l’atteinte de résultats médicaux optimaux en aidant les médecins et les patients à choisir parmi les diverses options thérapeutiques celles qui sont susceptibles de donner les meilleurs résultats selon les profils génétique et environnemental du patient1.
1. Personalized Medicine Coalition, November 2008
Médecine personnalisée : Définition
• Leroy Hood – « Je la définie comme la médecine P4™
fortement; prédictive, personnalisée, préventive, participative, ce
qui veut dire que le focus se fera sur le bien-être et la
participation ».
• Barack Obama et la loi 2010 sur la génomique et la médecine
personnalisée se définit comme : « tout modèle de pratique
médicale qui prône l’utilisation d’interventions préventives,
diagnostiques et thérapeutiques en utilisant la génomique et
l’historique familial afin d’améliorer la santé ». H.R. 5440
Médecine personnalisée : Définition
• Wikipedia– La médecine personnalisée est un modèle médical
proposant une approche de soins sur commande avec toutes
les décisions et les pratiques étant adaptées au patient et
individualisées par l'utilisation d’informations comme la
génétique et autres (ex; sexe, âge, poids, histoire familiale,
facteurs environnementaux, comorbidités, polypharmacie,
nourriture…)
Médecine personnalisée : Vision
• Le traitement de plusieurs maladies, de même que des stratégies de prévention et de dépistage, seront modulés par l’utilisation de biomarqueurs efficaces.
• Les biomarqueurs sont des molécules biologiques présentes dans le sang, dans les liquides corporels et les tissus organiques (génétique et environnementale).
Impacts potentiels de la Médecine
Personalisée
• Le diagnostic
• La sélection des patients
• La mise au point de médicaments
Traitement individualisé du cancer du sein: CYP2D6
Temps pour la réapparition de la maladie (années)
89-30-52: PHASE III TRIAL OF ADJUVANT THERAPY
WITH TAM ALONE OR COMBINED WITH FLU
Le génotype CYP2D6 PM réduit la survie chez des femmes
avec un cancer du sein ER+
0 1 2 3 4 5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
N=212
EMS
PMS
Paroxétine et phénotype CYP2D6
Concentrations plasmatiques de l’endoxifen
4-OH Tamoxifen Endoxifen
Avant Après Avant Après
4-O
H T
am
ox
ife
n (n
M)
En
dox
ife
n (n
M)
P=0.004
Flockhart et al. JNCI December 2003
Traitement individualisé du cancer du sein: CYP2D6
NCH3
HO
O
OH
NCH3
CH3O
O
OH
NH
CH3O
O
OH
morphine norcodéine codéine 6-glucuronée
CYP2D6 CYP3A4
codéine
Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: codéine
Guidelines regarding the use of pharmacogenomic tests in dosing for codeine have been
published in Clinical Pharmacology and Therapeutics by the Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium (CPIC) ClinPharmacolTher2012.
PharmGKB
Variabilité interindividuelle dans la réponse au
clopidogrel
25% of patients are nonresponders to clopidogrel.
Comberscure et al. estimate that the nonresponsiveness was
associated with 3-fold increase in the risk of recurrent
adverse cardiovascular events. (JThrombHaemost 2010)
Carboxylic acid
(inactive)
Esterases
Active metabolite
CYP3A4
CYP2C19 CYP1A2
CYP2B6
CYP2B6
CYP3A5
CYP2C19
Clopidogrel
2-oxo-clopidogrel
Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: clopidogrel
Association entre les gènes CYP450 et la réponse
antiplaquettaire du clopidogrel
Mega et al. NEngJMed 2009
Clopidogrel-treated
carriers of CYP2C19*2
allele had;
1) lower levels of the
active metabolite of
clopidogrel
2) diminished platelet
inhibition
3) higher rate of MACE
compared to
noncarriers.
Mega et al. NEngJMed 2009
Métabolisme des médicaments
Pharmacogénétique: clopidogrel
Génotypes CYP2C19 associés avec l’incidence de
thrombose de stent
Sibbing et al. Eur Heart J 2009
HR 3,81;
CYP2C19*2
allele carriers
vs
CYP2C19*1*1
Interactions médicamenteuses
Institute of Medicine report
• Selon le rapport 2007 de l’Institute of Medicine intitulé
Preventing Medication Errors; Quality Chasm Series,
environ 1,5 millions d’effets secondaires pourraient
être prévenus chaque année aux États-Unis.
• Un groupe de chercheurs de l’Arizona a démontré que
seulement 28% de 64 pharmacies ont été capables
d’identifier correctement des interactions
médicamenteuses sévères.1
• Les systèmes informatiques actuels sont inefficaces.
1. Saverno et al., J Am Med Inform Assoc 2010.
Pharmacogénétique; Warfarine
Polymorphismes génétiques dans ces gènes ont un effet
significatif sur les doses de warfarine.
Pharmacocinétique Pharmacodynamique
CYP2C9 Protéine cible
VKORC1
Corrélation entre les génotypes CYP2C9 et la
dose de warfarine chez les patients.
Do
se o
f W
arf
ari
n
CYP2C9 Genotypes
*Adapted from Scordo
S-warfarin R-warfarin
GGCX
VKORC1
C H 3
R
O
O
R
O
O H
C H 2
O H
GGCX
VKORC1
C H 3
R
O
O
R
O
O H
C H 2
O H
Inactive factors Activated blood
of coagulation factor proteins
Glutamic acid γ-Glutamylcarboxylase acid
Vitamin K (H2) Vitamin K epoxide
Mécanisme d’action de la warfarine
STUDIES COVARIABLES
R2 %
AGE
GENDER/WEIGHT/H
EIGHT/BSA
CYP2C9
VKORC1
Rx
Sconce et al.
Blood 2005 Height
(3673)
No 54
Wadelius et al.
Pharmacogenom J 2005 Weight Limited 56
D’Andrea et al.
Blood 2005 Sex
(1173,9041) Rx 35
Voora et al.
Thromb Haemost 2005 BSA, Sex - Limited 42
Herman et al.a
Pharmacogenom J 2005 Weight - Limited 37
Herman et al.b
Thromb Heamost 2006 BSA
(9041,6484)
No 60
Takahashi et al.
PharmacogGenom 2006 Weight Limited 57
Schalekamp et al.
CPT 2006 -
(6484)
No 39
Aquilante et al.*
CPT 2006 -
(3673)
Limited 51
Carlquist et al.
JthrombThrombolysis 2006 Sex, Weight
(1173)
? 45
Miao et al.
EurJClinPharmacol 2007 Weight
(3673)
No 63
Kimura et al.
Thrombosis Res 2007 Sex, Weight
(1173,9041)
? 33
L’INR au jour 4 comme mesure du phénotype
Michaud et al. CPT 2008
Corrélation entre la dose prédite et observée
Age
BSA
CYP2C9*1*M
CYP2C9*M*M
VKORC1 9041 (GA)
VKORC1 9041 (AA)
VKORC1 3673 (G)
INR
Soins de Santé Personnalisés
• Gestion du risque :
– Quels sont les bénéfices associés à mettre en place ces nouvelles
mesures?
– Quels sont les risques associés si on ne met pas en place ces nouvelles
mesures?
– Quels sont les bénéfices associés à ne pas les mettre en place?
– Quels sont les risques associés à les mettre en place?
• Retour sur l’investissement :
– Quel est le coût ?
– Quelle est la valeur d’une vie sauvée?
– Est-ce que la fréquence est importante?
– Si oui, quelle est la fréquence cible?
– Besoin d’un ROI positif?
Soins de Santé Personnalisés
• Abacavir-induced hypersensitivity (HLA-B*5701) :1 in 20 patients
• Familial hypercholesterolemia (LDL receptor) : 1 in 250 patients
• ACE inhibitors-induced angioedema : 1 in 1 000 patients
• Cerivastatin-induced rhabdomyolisis : 1 in 20 000 patients
• Pioglitazone/rosiglitazone-induced hepatotoxicity :1 in 50 000 pts
• Cisapride-induced torsades de pointes : 1 in 120 000 patients
Soins de Santé Personnalisés
• Sont déjà présents; font partie du quotidien.
• Attentes sont grandes; moyens sont limités
• Valeur individuelle indubitable
• Valeur sur l’efficience du système est indubitable
• Économie de coûts de système globaux?
• Aspect éthique: qui ne veut pas la pillule à 2 500$ ?